Фармакология (Пособие для резидентуры)

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Основной гистогематический барьер между кровьюЦи внеклеточной жидкостью представляет собой стенку периферического капилляра с фенестрами (окна) величиной 2 нм и межклеточными щелями (рис. 2.9). Большинство лекарственных средств довольно легко проходит этот барьер. Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами. Липофильные соединения хорошо проникают через эндотелий капилляров и клеточные мембраны. Гидрофильные соединения проходят через фенестры стенки капилляров и попадают в интерстициальное пространство, через

ГематоГэнцефалический барьер (ГЭБ) практически не проходим для полярных гидрофильных лекарственных средств, что обусловлено особенностями его структурно-функционального строения.

мембраны клеток они практически не проникают.

Капилляры мозга по своему строению принципиально отличаются от капилляров других областей организма:

22

фенестры (через которые проникают гидрофильные соединения) отсутствуют;

соединения между эндотелиальными клетками представляют собой плотные контакты, межклеточных щелей нет;

астроциты (опорная структура нервной ткани) выстилают наружную поверхность капилляров мозга своими отростками. Сами отростки не препятствуют проникновению гидрофильных средств, однако выделяемые ими вещества повышают плотность контактов между эндотелиальными клетками капилляров мозга;

присутствующий здесь Р-гликопротеин регулирует транспорт веществ, выводя вещества из мозговой ткани в кровь и препятствуя проникновению ряда соединений из крови в ЦНС;

основным видом транспорта веществ является диффузия, а для некоторых соединений – активный транспорт (липофильные молекулы легко проникают в ткани мозга);

пиноцитоз в капиллярах мозга отсутствует.

ГнедиссоциированныеЭи неионизированные вещества проходят быстро, с трудом – ионизированные;

проникают только низкомолекулярные вещества (диаметр поры в плаценте не превышает 10 нм);

при длительном использовании многие вещества могут постепенно проникать в организм плода;

защита частичная – могут проникать наркотики, алкоголь, никотин, барбитураты, цианистый калий, газообразные анестетики, сульфаниламиды, хинин, ртуть, мышьяк, йодид калия, антибиотики, витамины и гормоны;

наличие Р-гликопротеинового транспортера;

повышение проницаемости плацентарного барьера для вредных веществ и микробов в результате повреждения ворсинок микробами и их токсинами.

Преодолев биологические барьеры, лекарство начинает распределяться по организму. Наиболее важными факторами, влияющими на характер распределения лекарственного средства, являются:

интенсивность регионарного кровотока;

растворимость в липидах;

степень связывания с белками плазмы крови.

23

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

При поступлении в кровяное русло лекарственные средства прежде всего достигают богато васкуляризованные органы – сердце, мозг, легкие, почки и другие, а затем уже происходит их перераспределение по тканям с относительно замедленным кровотоком – скелетной мускулатуре, подкожной клетчатке, костной ткани и т.д. В дальнейшем распределение лекарственных средств в организме зависит от их липофильности и сродствам к определенным тканям и/или органам /3, 6/.

Многие лекарственные средства могут депонироваться тканями организма. «Депо» препаратов в тканях или органах имеет существенное значение, так как депонированное лекарство может

Принципиально выделяют два вида депо препарата – клеточное и внеклеточное. Некоторые препараты в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов и фосфолипидов. Жировые депо представляют особый интерес, так как непосредственно в адипоцитах могут задерживаться липофильные соединения (в частности, некоторые средства для наркоза).

К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены альбумины плазмы. Многие вещества связываются с ними весьма интенсивно. Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет

обратимых связей. Значительная продолжительность действия сульфаниламидов частично связана с образованием стойких комплексов с белками плазмы. Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (четвертичные аммонийные соли), в щитовидной железе (йод содержащие препараты), в костной ткани (тетрациклины) и др.

ЕслиГлекарственное средствоЭраспределено по организму, то показатель будет высоким. Для веществ, циркулирующих в плазме крови, показатель соответственно имеет низкую величину.

Следует учитывать, что распределение веществ, как правило, не характеризует направленность их действия. Последнее зависит от чувствительности к ним тканей, т.е. от сродства лекарственных средств

к тем биологическим субстратам, которые определяют специфичность их действия.

Для оптимального дозирования лекарственных средств используют параметр кажущийся объем распределения – Vd5. Объем распределения препарата характеризует степень его захвата тканями из плазмы крови. Показатель проницаемости через мембраны относительный и зависит от различных

факторов:

физико-химических свойств лекарства (молекулярная масса, степень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах);

физиологических факторов (возраст, пол, общее количество жировой ткани в организме);

патологических состояний (особенно заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы).

2.4. МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Биологическое значение метаболических превращений – подготовка липофильных лекарственных средств к выведению из организма. Высокогидрофильные ионизированные соединения в основном выделяются в неизмененном виде. Липофильные подвергаются биотрансформации, превращаясь в более гидрофильные (исключение – средства для ингаляционного наркоза).

5 Apparent volume of distribution.

24

В результате метаболизма лекарства лишаются фармакологической активности. Однако, в ряде случаев, метаболизм лекарств проходит иначе:

в результате метаболизма пролекарство приобретает фармакологическую активность. Например, при введении в организм эналаприл (малеиновый эфир эналаприлата) расщепляется гидролазами печени до эналаприлата, который блокирует АПФ в 100 раз активнее, чем сам эналаприл; возможно продление фармакологического эффекта лекарства за счет трансформации в

изменение фармакологического эффекта – антидепрессант ипразид превращается в противотуберкулезный изониазид; превращение одного соединения в другое без изменения активности – кодеин частично превращается в морфин;

«суицидальный» метаболизм – образование токсического метаболита, к примеру метаболизм парацетамола до N-ацетилбензохинона, который необратимо повреждает белки и нуклеиновые кислоты гепатоцитов;

В процессах метаболизма участвуют ферментные системы:

микросомальные (печени);

немикросомальные (печени, плазмы, кишечника и др.).

На биотрансформацию лекарств в организме влияет путь применения препарата, одновременное использование с другими лекарствами, возраст, пол, генетические особенности, расовая принадлежность, состояние нервной системы, питание (у вегетарианцев скорость биотрансформации лекарств меньше, если в пище много белков – метаболизм усилен), вредные привычки и т.д. Важную роль играет функциональное состояние печени и особенности ее кровоснабжения. Например, у пациентов, страдающих циррозом печени, нарушения биотрансформации лекарств будут обусловлены не только снижением метаболической активности гепатоцитов, но и наличием портальных анастомозов, благодаря которым определенная часть лекарств будет попадать в системное кровообращение, минуя печень.

Метаболизм «первого прохождения» или пресистемный метаболизм – инактивация лекарства ферментами кишечника, крови воротной вены и гепатоцитов до попадания в системный кровоток. Некоторые лекарственные средства при этом полностью разрушаются и не эффективны при пероральном

25

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Взависимости от локализации эти превращения (несинтетические реакции) делят на 2 группы:

микросомальные – основная группа реакций, катализируемых ферментами эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, биотрансформирующих большинство лекарств;

немикросомальные – реакции, катализируемые ферментами другой локализации.

тяжесть заболевания;

пища.

Окисление происходит преимущественно за счет микросомальных оксидаз смешанного действия

при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р4506.

Восстановление ряда лекарственных средств (хлоралгидрат, хлорамфеникол, нитразепам и др.)

проходит под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и других ферментов.

При участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз и др. ферментов гидролизуются

Система цитохрома Р450:

осуществляет метаболизм лекарств и других ксенобиотиков7;

участвует в синтезе стероидных гормонов, холестерина, желчных кислот, простаноидов и др.;

основной реакцией является гидроксилирование (ферменты называют монооксигеназами, так как один атом кислорода включается в субстрат, а второй – в воду);

наибольшее количество находится в гепатоцитах, изоферменты имеются в кишечнике, почках,

Глегких, надпочечниках, головном мозге, коже, плаценте, миокарде /3/.

Цитохром Р450 имеет множество изоформ – изоферментов. Изоферменты подразделяются на 18

семейств, а последние – на 43 подсемейства. Отдельные изоферменты обозначают следующим образом: арабская цифра, обозначающая семейство, латинская буква, обозначающая подсемейство, и

арабская цифра, соответствующая изоферменту, например, CYP1А2.

Изоферменты цитохрома Р450 различаются субстратной специфичностью и регуляторами их активности – индукторами и ингибиторами.

На каждой молекуле цитохрома Р450 имеется участок для связывания субстрата. У человека

метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам (Р450-1, -2, -3) (табл. 2.2).

Индукторы ускоряют процессы метаболизма печени в 2–4 раза. При этом ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними или на их фоне лекарственных препаратов, но и самих индукторов

– аутоиндуцирование. Индукторами усиливается не только метаболизм лекарств в печени, но и их выведение с желчью. Индукция микросомальных ферментов печеночных клеток фенобарбиталом лежит в основе применения этого препарата для устранения гипербилирубинемии у новорожденных с гемолитической болезнью.

Ингибиторы подавляют и даже разрушают цитохром Р450, в результате пролонгируют как основные, так и токсические эффекты препаратов, введенных вместе с ними. Многие из ингибиторов вызывают явление аутоингибирования метаболизма (верапамил, пропранолол).

6«Cyto» – цитоплазма, «chrom» – цвет, Р — пигмент и длина поглощаемой волны 450 нм.

7От греч. «xenox» – чужoй и «bios» – жизнь, чужеродные для организма вещества, способные включаться в метаболизм биологических процессов.

26

ФАРМАКОКИНЕТИКА 2

Таблица 2.2. Р450-1, -2, -3, распологающимся по их содержанию в печени человека и участии в окислении лекарственных средств *Lewis et al., 2014].

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

28

ней. УГноворожденных системаЭмикросомальных ферментов печени не развита, метаболизм многих лекарственных средств у них также затруднен. У плода в процессах биотрансформаций участвуют надпочечники.

У разных людей набор цитохромов Р450 в эндоплазматическом ретикулуме различается в силу генетических особенностей /8/.

Лекарственные средства могут подвергаться последовательному воздействию микросомальных и немикросомальных ферментов. Например, этанол подвергается последовательному окислению CYP2Е1 и алкогольдегидрогеназой.

Конъюгация – это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических групп или молекул эндогенных соединений.

Конъюгация делает большинство препаратов более растворимыми, что облегчает их выведение почками. Глюкурониды секретируются в желчь, а также выводятся с мочой.

Интенсивность глюкуронирования не меняется с возрастом. Однако у новорожденных процесс образования глюкуронида происходит медленнее, что может служить причиной развития серьезных нежелательных эффектов (например, в случае хлорамфеникола развитие «серого синдрома» новорожденных).

29

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Процессы конъюгации разнообразны.

Глюкуронирование в организме происходит в основном в печени с участием глюкуронилтрансферазы в системе микросомальных ферментов печени, хотя глюкуронилтрансферазы обнаружены в кишечнике, легких, головном мозге, почках. После этого полярные лекарства, в основном неактивные метаболиты, легко экскретируются. Возможно образование активных метаболитов (морфин превращается в морфин-6-глюкуронид, обладающий выраженным анальгетическим, но слабым рвотным действием).

(врожденная недостаточность фермента служит причиной гипербилирубинемии с повышением уровня неконъюгированного билирубина – синдром Жильбера).

Глюкуронированию подвергаются:

В организме новорожденных активность низкая, но к 1-3 месяцу жизни такая же, как у взрослых Ц

билирубин (препятствует накоплению его свободной формы), тироксин, трийодтиронин, стероидные гормоны, желчные кислоты, ретиноиды;

фенолы (пропофол, ацетаминофен, налоксон);

спирты (хлорамфеникол, кодеин, оксазепам);

алифатические амины (ламотриджин, амитриптилин);

карбоновые кислоты (Эфенилбутазон);

карбоксильные кислоты (напроксен, кетопрофен).

Метилирование. В организме метилированию могут подвергаться амины, фенолы и тиолы, в результате чего образуются соответствующие N-, О- и S-метильные конъюгаты:

при N-метилировании метильная группа S-аденозилметионина под влиянием N-метилтранс- феразы присоединяется к атомам азота метаболитов или чужеродных соединений. Например, продуктом N-метилирования норэпинефрина в мозговом слое надпочечников является эпинефрин;

Гпри О-метилировании метильная группа кофермента S-аденозилметионина под влиянием О- метилтрансфераз присоединяется к атомам кислорода, соединений, содержащих фенольные группы. Для реакции метилирования фенолов кроме кофермента требуется присутствие ионов магния или ионов других двухвалентных металлов;

при S-метилировании метильная группа кофермента S-аденозилметионина в присутствии ферментов (метилтрансфераз) переносится к атомам серы метаболитов или чужеродных соединений, содержащих тиоловые группы (SН).

В метилировании играют роль цинк, магний, витамины В2, В6, В12, фолиевая кислота, ниацин и другие. Нарушение процесса метилирования возникает при алиментарной недостаточности или генетическом полиморфизме, уменьшающим их поглощение и использование.

Ацетилирование. Под влиянием фермента ацетилтрансферазы происходит перенос ацетильной группы от ацетил-КоА к соответствующим аминам, сульфамидам и аминокислотам, подвергающимся конъюгации, и освобождается КоА.

Выделено два изофермента N-ацетилтрансферазы – N-ацетилтрансфераза 1 (NAT1) и N-ацетил- трансфераза 2 (NAT2):

NAT1 ацетилирует небольшое количество ароматических аминов и не обладает генетическим полиморфизмом.

NAT2 – основной фермент ацетилирования многих лекарств (прокаинамид, гидралазин, сульфасалазин, сульфаметоксазол, сульфадиазин натрия, сульфацетамид, аминоглутетимид, изониазид, нитразепам, кофеин и др), которому характерен генетический полиморфизм.

Интенсивность ацетилирования в организме контролируется пантотеновой кислотой,

30

пиридоксином, тиамином, липоевой кислотой, а также зависит от функционального состояния печени и других органов, содержащих N-ацетилтрансферазу.

Скорость ацетилирования запрограммирована генетически. В гене NAT2 имеются полиморфные аллели, влияющие на активность соответствующего фермента. В зависимости от присутствия этих аллелей люди делятся на «быстрых» и «медленных» ацетиляторов.

«Медленные» ацетиляторы в большей степени склонны к интоксикации, обусловленной накоплением в организме вредных веществ. Например, при регулярном приеме в организме «медленных» ацетиляторов противотуберкулезный препарат изониазид не успевает метаболизироваться до конца. В результате происходит его накопление до токсических концентраций, вызывающих дефицит нейротропных витаминов группы В. Если больные относятся к группе

17β-эстрадиол. Синтез стероидных сульфатов не всегдаЦспособствует их быстрому выведению из организма. Например, кортизон-21-сульфат не выводится с мочой, но в желчи обнаружен его метаболит, выполняющий регуляторную (возможно депонирующую) роль в обмене гормонов. К экзогенным относятся миноксидил, ацетаминофен, морфин, салициламид, изопреналин и др. /8/.

«медленных» ацетиляторов, дозы изониазида должны быть снижены (см. главу 4).

Сульфатирование. Реакция образования конъюгатов фенолов и спиртов катализируется ферментом сульфотрансферазой, а источником сульфатов является 3ʹ-фосфоаденозин-5ʹ-фосфо- сульфат. В организме фенолы и спирты, конъюгируясь с сульфатами, образуют сульфатированные полярные эфиры, которые легко экскретируется с мочой. Интенсивность этих процессов также не

зависит от возраста.

В организме человека обнаружено три семейства, кодируемых 10 генами сульфотрансфераз (SULT1, SULT2, SULT3) и околоЭ40 изоферментов. К эндогенным субстратам SULT1A1 относится

SULT1A3 катализирует реакции сульфатирования фенолов моноаминов: дофамина, серотонина, норэпинефрина. Маркерным субстратом фермента является дофамин.

Конъюгация с глутатионом. Глутатион является мультифункциональным трипептидом (γ-глу- тамилцистеинилглицинГ), который в составе глутатионтрансфераз функционируют в цитозоле, ядре и митохондриях всех тканей, связывает гидрофобные вещества с полярной группой:

физиологические метаболиты: эстрогены, меланин, простагландины, лейкотриены;

ксенобиотики: ацетаминофен, бромбензол и др., формируя меркаптураты, способствует их элиминации.

Система обезвреживания с участием глутатионтрансфераз и глутатиона является наиболее важным защитным механизмом клетки. Образующиеся конъюгаты менее реакционноспособны и более гидрофильны, менее токсичны и легче выводятся из организма. Глутатионтрансферазы называют внутриклеточными альбуминами. Своими гидрофобными центрами они нековалентно связывают огромное количество липофильных соединений (физическое обезвреживание), предотвращая их внедрение в липидный слой мембран и нарушение функций клетки, а также могут ковалентно связывать ксенобиотики – электролиты. Присоединение таких веществ – «суицид» для глутатионтрансфераз, но дополнительный защитный механизм для клетки.

Одним из ярких примеров является связывание глутатионом печени гепато- и нефротоксического метаболита ацетаминофена – N-ацетил-п-бензохинонимина с образованием нетоксичного соединения.

Конъюгация с аминокислотами. Конъюгаты образуются при соединении ароматических карбоновых кислот, замещенных бензойной кислотой, и гетероциклических карбоновых кислот с глицином и другими аминокислотами. Этот тип метаболизма характерен для бензойной, салициловой, никотиновой и других кислот, а их глициновые конъюгаты называются гиппуровыми кислотами.

31