esmeron_2011-1

Активность Эсмерона ограничивается постепенной диссоциацией от рецептора со сдвигом равновесия агонист/антагонист в сторону ацетилхолина. Устранить действие Эсмерона можно введением антихолинэстеразных препаратов при условии восстановления нервномышечной проводимости до 25% по отношению к контрольной.

II.2. Химическое строение

Эсмерон представляет собой 2-морфолино-3-дезацетил-16-N-ал- лил-пирролидиновое производное векурония. Отличие от последнего состоит в трех заменах в структуре стероидного ядра.

Рис. 1. Молекулярная структура векурония и Эсмерона.

11

Интересной особенностью молекулы Эсмерона является отсутствие ацетилхолинподобного фрагмента в стероидном ядре кольца А, который присутствует в молекуле векурония.

Ацетилхолинподобный фрагмент, прикрепленный к D-кольцу молекулы, как считается, особенно эффективно взаимодействует с рецепторами нервно-мышечного синапса и обычно присутствует в молекуле недеполяризующих миорелаксантов с высокой силой действия [56].

Этот ацетилхолинподобный фрагмент в молекуле Эсмерона присутствует. Однако замена метиловой группы, присоединенной к четвертичному атому азота, у векурония на аллильную и отсутствие ацетилхолинподобного фрагмента в кольце А могут быть ответственны за снижение силы действия Эсмерона.

Замена ацетатной группы кольца А на гидроксильную позволила получить стабильный раствор Эсмерона.

II.3. Сила действия

Первоначальные исследования на животных показали, что сила действия Эсмерона составляет приблизительно 10–20% от активности векурония [140]. Различие в силе действия между Эсмероном и векуронием обусловлено, главным образом, разным уровнем аффинитета к рецепторам, а не отличиями фармакокинетических параме-

тров [226].

Исследования, выполненные на людях, подтвердили, что сила действия Эсмерона примерно в шесть раз меньше, чем активность векурония. Показатель ED50 варьирует в пределах 0,11–0,17 мг/кг, ED90 – 0,26–0,36 мг/кг, что зависит от техники проведения анестезии и режима стимуляции [28, 68, 97].

Было выдвинуто предположение, что быстрое начало действия связано именно с низкой силой действия Эсмерона [92]. Благодаря низкой силе действия обеспечивается насыщение крови большим количеством молекул миорелаксанта, что обусловливает значительное перераспределение концентрации миорелаксанта в сторону рецепторов [30, 52].

12

III. Фармакокинетика

Фармакокинетика однократной болюсной дозы Эсмерона изучена у здоровых взрослых людей, у пациентов с печеночной, почечной недостаточностью, у больных пожилого и старческого возраста, у детей, пациентов с недостаточной и избыточной массой тела и с ожирением, а также у женщин во время проведения операции кесарева сечения. Фармакокинетика поддерживающей дозы Эсмерона исследована при повторном болюсном введении и в режиме непрерывной инфузии у здоровых взрослых людей, у пациентов во время хирургического вмешательства в условиях гипотермии и у больных

вотделениях интенсивной терапии.

Вбольшинстве европейских исследований для определения концентраций Эсмерона в плазме крови использовалась жидкостная хроматография высокого разрешения (ЖХВР). В последующем полученные данные переводились в двухили трехкомпартментные модели. В США плазменные концентрации Эсмерона определяли, как правило, при помощи газовой хроматографии, после чего в программе NONMEM рассчитывались популяционные фармакокинетические параметры. Различия в использованных методах оценки могут объяснить иногда встречающуюся разницу абсолютных величин, представленных в европейских и американских исследованиях. Тем не менее в большинстве случаев результаты сопоставимы и отражают общие тенденции при сравнении различных групп пациентов.

III.1. Фармакокинетика однократной болюсной дозы

Проведен метаанализ всех доступных европейских фармакокинетических данных, полученных из двух- и трехкомпартментных моделей, по использованию однократной болюсной дозы Эсмерона 0,6 и 0,9 мг/кг у здоровых взрослых людей [179]. Средняя величина периода полувыведения (t1/2-beta) составила 73 мин, объема распределения в равновесном состоянии (Vdss)– 0,20 л/кг, клиренса (CL) – 3,7 мл/кг/мин, среднее время удержания (mean residence time, MRT) – 59 мин. Фармакокинетические показатели от вводимой дозы не зависели [179].

13

В таблице 1 представлены средние величины вышеупомянутых показателей в той последовательности, в которой они приводятся в метаанализе и в отдельных исследованиях [11]. Следует отметить, что в исследовании Cartagena по сравнению с другими работами получены более высокие значения CL и более низкие MRT. CL около 3,7 мл/кг/мин и MRT около 60 мин для общей популяции представляются более реалистичными величинами. В остальных исследованиях получены схожие величины фармакокинетических параметров [32, 226].

Та б л и ц а 1

Фармакокинетические показатели (средние значения) Эсмерона после его однократного болюсного введения

в дозе 0,6 и 0,9 мг/кг у взрослых

Vdss – объем распределения в равновесном состоянии, CL – клиренс плазмы, t1/2 – beta-период полувыведения, MRT – среднее время удержания, н/д – нет данных.

О влиянии техники анестезии на клиренс Эсмерона сообщалось в исследовании Larijani и соавт. [98]. Они обнаружили, что изофлюран, используемый для индукции сбалансированной анестезии, потенцирует эффект Эсмерона, поскольку было зарегистрировано повышение клиренса последнего. Остальные фармакокинетические характеристики Эсмерона не зависели от режима анестезии [98]. Другие исследования продемонстрировали отсутствие влияния техники анестезии на фармакокинетические характеристики Эсмерона [32, 155].

III.1.1. Влияние возраста

Возраст может оказывать влияние на фармакокинетику препарата, поскольку с течением времени у человека уменьшается общее содержание воды в организме (в частности, объем внеклеточной жидкости)

14

и снижается функциональная активность органов, принимающих участие в элиминации лекарственных препаратов [117, 228]. Исключение составляют также новорожденные и грудные дети, органы которых еще не достигли определенной степени зрелости: Vdss (на кг массы тела) у них повышен, а клиренс снижен или такой же, как у взрослых. Это приводит к повышению периода полувыведения и MRT. У детей старшего возраста Vdss такой же, как и у взрослых, а клиренс повышен, что является причиной укорочения периода полувыведения и MRT.

У пожилых пациентов значения Vdss и клиренса снижаются, что практически не меняет или несколько удлиняет период полувыведения по сравнению с молодыми взрослыми.

III.1.1.1. Дети

В исследовании O’Kelly и соавт. было установлено, что использование в качестве случайных переменных массы тела и возраста позволило улучшить оценку фармакокинетических параметров Эсмерона у детей [152]. С возрастом t1/2, Vdss и MRT снижались [153]. В отношении клиренса подобной тенденции между разными возрастными группами у детей не наблюдалось [153]. Однако по данным Wierda и соавт. клиренс у детей в возрасте 2–8 лет по сравнению с детьми грудного возраста значительно выше [227], а значения Vdss и MRT – ниже, что соответствует данным других исследований (табл. 2).

Таблица 2

Фармакокинетические показатели (средние значения) Эсмерона – сравнение между грудными детьми, детьми старшего возраста, взрослыми и пожилыми людьми

Vdss – объем распределения в равновесном состоянии, CL – клиренс плазмы, t1/2 – beta-период полувыведения, MRT – среднее время удержания, н/д – нет данных.

15

У детей 2–8 лет наряду с самыми короткими t1/2-beta и MRT наблюдался самый высокий клиренс плазмы крови. Это согласуется с более короткой клинической продолжительностью действия препарата у детей.

III.1.1.2. Пожилые пациенты

Matteo и соавт. сравнили фармакокинетику Эсмерона среди взрослых пациентов в возрасте 27–58 лет и пожилых пациентов в возрасте 70–78 лет. Они показали, что у пожилых пациентов величины Vdss и клиренса по сравнению с молодыми взрослыми меньше, а период полувыведения продолжительнее (табл. 2) [116, 157]. Эти изменения, как показано на рисунке 2, являются причиной более высоких концентраций препарата в плазме крови у пожилых и могут служить объяснением более длительного клинического эффекта в этом возрасте.

Рис. 2. Кривые зависимости концентрации Эсмерона в плазме крови от времени для пожилых пациентов и здоровых взрослых в составе контрольной группы после внутривенного введения однократной дозы Эсмерона (0,6 мг/кг). Представлены средние значения. По Matteo и соавт. [116].

III.1.2. Влияние массы тела

Ожирение может влиять на фармакокинетику лекарственного препарата, поскольку сопровождается изменением пропорции тканей те-

16

ла, сердечной деятельности и, возможно, изменением связывающей способности с белками плазмы и активности цитохрома Р450 [38].

Что касается влияния ожирения на фармакокинетику Эсмерона, повидимому, имеет значение продолжительность введения препарата. Puhringer и соавт. показали, что при использовании однократной интубационной дозы 0,6 мг/кг (исходя из фактической массы тела) у пациентов с ожирением изменений фармакокинетики препарата не наблюдается [165]. Mann и соавт., с другой стороны, установили, что таким пациентам после достижения равновесного состояния (более 60 мин инфузии) требуется меньшая доза Эсмерона, и в этот момент времени плазменный клиренс препарата ниже обычных значений [111].

III.1.3. Влияние недостаточности внутренних органов

Элиминация Эсмерона из организма происходит через желчь и мочу примерно в равной пропорции [181]. Ввиду этого недостаточность печени или почек сказывается на скорости элиминации.

III.1.3.1. Почечная недостаточность

В двух европейских исследованиях установлено, что при почечной недостаточности клиренс Эсмерона был значительно снижен, а MRT повышено [43, 117]. Vdss повышался незначительно, без суще-

Таблица 3

Сравнение фармакокинетических показателей (средние значения) Эсмерона у пациентов с почечной недостаточностью

и у здоровых взрослых людей

Vdss – объем распределения в равновесном состоянии, CL – клиренс плазмы, t1/2-beta – период полувыведения, MRT – среднее время удержания, н/д – нет данных.

17

ственного изменения периода полувыведения. В американском исследовании различий клиренса между пациентами с почечной недостаточностью и здоровыми взрослыми пациентами не наблюдалось, хотя показатели t1/2-beta и Vdss у первых были выше (табл. 3) [208]. Эти фармакокинетические изменения объясняют более продолжительный клинический эффект препарата у пациентов с почечной недостаточностью.

III.1.3.2. Цирроз печени

Гепатоцеллюлярные и обструктивные заболевания печени могут изменять фармакокинетику Эсмерона в зависимости от степени нарушения функции печени. В двух из трех исследований с участием пациентов с циррозом печени гепатоцеллюлярные заболевания вызывали удлинение периода полувыведения Эсмерона вслед за снижением клиренса и повышением Vdss [110, 131]. Степень этих изменений была различна, и статистически значимыми оказались изменения лишь в том исследовании, в котором участвовало вдвое больше пациентов, чем в двух других [131]. Кроме этого, в двух исследованиях у пациентов с гепатоцеллюлярным заболеванием было выявлено удлинение MRT [86, 110]. Эти фармакокинетические изменения согласуются с данными о более продолжительном клиническом эффекте препарата у пациентов с циррозом печени.

Данные, представленные в таблице 4, иллюстрируют возможные изменения фармакокинетики Эсмерона у пациентов с циррозом печени.

Таблица 4

Сравнение фармакокинетических показателей (средние значения) Эсмерона у пациентов с циррозом печени

и у здоровых взрослых людей

Vdss – объем распределения в равновесном состоянии, CL – клиренс плазмы, t1/2-beta – период полувыведения, н/д – нет данных.

18

В дальнейшем Fisher и соавт. продемонстрировали, что у пациентов, перенесших трансплантацию печени, печеночная элиминация Эсмерона не изменяется [63].

III.1.4. Кесарево сечение

Беременность влечет за собой ряд физиологических изменений, которые могут оказать влияние на фармакокинетику миорелаксантов [73]. Фармакокинетические параметры Эсмерона оценивались у женщин, которым проводилось кесарево сечение и которые получали три различные дозы Эсмерона: 0,3; 0,45 и 0,6 мг/кг [180]. В результате было показано, что значения клиренса, Vdss, MRT и t1/2-beta не отличались от таковых у других взрослых пациентов и не зависели от вводимой дозы. Прохождение Эсмерона через плацентарный барьер, по-видимому, ограничено [5, 180]. Среднее соотношение концентрации препарата в пупочной и материнской венозной крови составило приблизительно 0,18. Для векурония это соотношение составляет примерно 0,11 [49].

III.2. Фармакокинетика поддерживающей дозы

Во время поддерживающей инфузии Эсмерона продолжительностью до 140 мин накопления препарата или изменения его фармакокинетического профиля не выявлено. При комбинации однократной болюсной дозы с последующей непрерывной инфузией Эсмерона значения клиренса, Vdss и t1/2-beta были такими же, как и при однократном болюсном введении препарата [126, 155, 202]. В одном из этих исследований Vdss увеличивался до 0,31 мл/кг (среднее значение для взрослых 0,20 мл/кг) [179, 202]. Это обстоятельство, тем не менее, было связано с более высоким уровнем клиренса (4,5 мл/кг/мин), а период полувыведения был таким же, как и в других исследованиях.

III.2.1. Влияние гипотермии

Beaufort и соавт. показали, что у пациентов, которым проводилось хирургическое вмешательство в условиях искусственной гипотермии, клиренс Эсмерона был примерно на 50% ниже, а MRT – на 90% длиннее [23]. Для изучения влияния гипотермии на фармакокинетику Эсмерона авторы разделили 19 нейрохирургических пациентов на две группы: группу гипотермии (назофарингеальная температура 30 °С) и группу нормотермии. Авторы обнаружили, что при

19

гипотермии период полувыведения (t1/2-beta) увеличивался, хотя это увеличение было статистически незначимым. Различий по Vdss между группами сравнения не было. Подобные результаты были зарегистрированы во время операций с использованием искусственного кровообращения в условиях гипотермии (назофарингеальная температура 28° С) [195].

III.3. Фармакокинетика при продолжительном введении в палатах интенсивной терапии

Миорелаксанты иногда применяют в отделениях интенсивной терапии (ОИТ, ICU) для облегчения искусственной вентиляции легких. При использовании миорелаксантов в этом случае необходимо учитывать различные клинические состояния, которые могут повлиять на фармакокинетику препарата у тяжелобольного пациента, такие как нарушение обмена веществ, электролитный и кислотно-щелоч- ной дисбаланс, гипоксия, температура тела, а также сопутствующее назначение других лекарств, например стероидов и антибиотиков. Известно, что фармакокинетика векурония и Эсмерона в таких случаях изменяется [191].

Sparr и соавт. изучали продолжительное введение Эсмерона у пациентов без признаков полиорганной недостаточности, находящихся в отделениях интенсивной терапии. Больные получали либо повторные болюсные дозы (n=8), либо непрерывную инфузию (n=4) Эсмерона минимум в течение суток [204]. Авторы установили, что клиренс препарата (3,2 мл/кг/мин) остался неизменным и таким же, как и у хирургических больных. Тем не менее Vdss, t1/2-beta и MRT увеличивались значительно: 0,77 л/кг, 337 мин и 262 мин соответственно.

III.3.1. Влияние полиорганной недостаточности

В другое исследование были включены 56 пациентов с наличием полиорганной недостаточности (ПОН) и без нее, но, в силу сложившихся обстоятельств, результаты анализа фармакокинетики были получены только у 12 больных с ПОН [178]. Из них три пациента имели почечную недостаточность, двое – печеночную и еще двое – смешанную печеночно-почечную недостаточность.

У 11 из этих пациентов измерения концентраций в плазме крови выполнялись на протяжении 48 ч после инфузии в строго определенные отметки времени. У 5 пациентов получены данные, приемлемые для расчета экскреции Эсмерона с мочой.

20