4 курс / Акушерство и гинекология / Кузнецов_В_П_Тактика_ведения_беременных_с_преэклампсией,_осложненной

31

HLAантител является причиной нарушений в плаценте [33]. Между трофобластом и децидуальной оболочкой образуется защитный барьер.

HLAгистосовместимости вырабатывают защитные антитела, которые попадают в кровоток плаценты через микроканалы и участвуют в формировании головного мозга плода. Плацента пропускает не только антигены матери к плоду, но и антигены плода к матери, в результате образуются циркулирующие иммунные комплексы [185,211,216].

Образующиеся иммунные комплексы изменяют мембрану эритроцитов,

в связи с чем на мембране накапливаются липиды низкой плотности, и

эритроциты становятся неспособными к деформации. Данные изменения не позволяют эритроцитам проникать в сосуды и обеспечивать адекватный кровоток. Эти изменения способны снижать функции эритроцитов и тканевой газообмен [133].

Тяжелые формы преэклампсии часто сопровождаются преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, возможно,

вследствие отторжения плода и плаценты иммунной системой матери

[123,201].

По данным некоторых авторов имеется снижение всех классов иммуноглобулинов, в частности Ig G, Ig M [61, 87]. Но более выраженные изменения наблюдаются в отношении Ig G, которые блокируют чужеродные антитела. К выраженному снижению антител Ig G, а также аутоантител приводит В- клеточное звено иммунной системы. При утрате функции аутоантител изменяется механизм распада неполноценных клеток в ходе апоптоза.

Вышеперечисленное указывает на то, что иммунные нарушения являются одним из ведущих факторов в формировании нарушений при гестозе.

Гумморальное звено иммунного статуса (Ig, ЦИК, комплемент) и нити фибрина в сосудах и тканях ворсинчатого хориона приводят к окклюзии

32

плацентарной площадки. Все эти изменения свидетельствуют об иммунной дезадаптации и могут являться причиной неадекватной имплантации и, таким образом, вызвать плацентарную ишемию [50, 205, 208]. В свою очередь,

плацентарная ишемия приводит к измененной продукции цитокинов и оксидативному стрессу при гестозе. Степень тяжести гестоза и выраженность воспалительного ответа может быть определена про- и

противовоспалительными цитокинами, системой мононуклеарных фагоцитов

[178, 190, 194, 205, 219].

При гестозе эндотелиальная дисфункция является причиной повышения резистентности сосудистого сопротивления, уменьшения сердечного выброса и, как результата, возникновению артериальной гипертензии. На ранних стадиях инвазии клетки трофобласта постепенно замещают эндотелиальную выстилку сосудов. Затем клетки трофобласта проникают в среднюю оболочку сосуда, разрушая эластические, мышечные и нервные волокна. Эти физиологические изменения вызывают формирование артериальной системы с низким сопротивлением, лишенной влияния к вазопресорным стимулам для обеспечения адекватного тока крови от матери к плоду. По данным многих авторов, должно пройти две волны инвазии (в децидуальный и миометральный слои), а также изменения в самой толще стенки сосуда,

приводя к деструкции средней оболочки и отложениию фибриноидного вещества по периферии. При гестозе процесс инвазии трофобласта остается незавершенным. Физиологическим изменениям в основном подвергаются децидуальные участки спиральных артерий. Нарушение пролиферации трофобласта ведет к повышению проницаемости клеток эндотелия. В

результате поверхностной инвазии трофобласта в спиральные артерии остаются участки сосудов, способных реагировать на вазоконстрикторные стимулы, и трофобласт развивается в условиях ишемии. Вначале данные изменеия носят компенсаторный характер. Разрушающиеся эндотелиальные клетки начинают продуцировать прокоагулянты и вазоконстрикторы. В

33

результате усиления тромбогенных свойств эндотелия наблюдается сначала местный, а затем генерализованный спазм сосудов, гиповолемия, агрегация тромбоцитов, веущая к тромбоцитопении и гемолизу, снижения микроциркуляции в тканях при преэклампсии тяжелой степени. В результате нарушается микроциркуляция в жизненноважных органах с развитием полиорганной недостаточности [15, 39, 180].

Также в рамках теории иммунной дезаптации придается большое значение главному комплексу генов гистосовместимости МНС. И в первую очередь человеческим лейкоцитарным антигенам – HLA-D17, HLA-D7, HLBD4. Было исследовано, что межворсинчатый цитотрофобласт в спиральных артериях принадлежит к МНС 1 класса, а ведущий антиген HLA-G, который синтезируется только в клетках трофобласта, способен оберегать трофобласт от материнско-плодового иммунного конфликта и способствовать адекватной его инвазии в плацентарном ложе [7, 96, 161]. Предназначением антигена

HLA-G в отношении цитотрофобласта является защита его от атаки цитокинов. Экспрессия HLA-G происходит в течение всей беременности, тем самым обеспечивая толерантность материнской иммунной системы. Наряду с

HLA-G в инвазии трофоболаста принимают участие децидуальные клетки,

продуктами которых являются цитокины. Таким образом, для развития трофобласта необходима работа децидуальных клеток, согласно феномену,

именуемому иммунотропизмом. На современном этапе появились исследования, посвященные изучению роли генов плода в развитии патологического процесса [10].

Нарушение гормонального статуса, психогенный стресс, приобретенные функциональные дефекты моноцитарно-макрофагальной системы могут приводить к недостаточной выработке антител, способствовать нарушению нейтрализации поступающих в циркулирующую кровь матери плацентарных антигенов, накопление иммунных комплексов приводят к их осаждению в тканях в виде депозитов ИК, активации системы комплемента по

34

классическому пути. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), попадая в очаг воспаления, индуцируют секрецию цитокинов и вазоактивных медиаторов, которые тоже вносят вклад в патологический процесс [138, 150, 161, 194].

Иммунные комплексы осаждаются на капиллярном аппарате клубочков почек, приводя к снижению клубочковой фильтрации наряду с повышением уровня сывороточного креатитинина. Происходит повышение проницаемости для белка, задержка натрия и воды, микротромбообразование в сосудах почек.

Все эти изменения в почках обратимы и могут длиться от 9 дней до 2 лет.

Развитие почечной недостаточности наблюдается редко [150, 160, 161].

Гипоксия почек, спазм почечных сосудов приводят к выбросу ренина и повышению АД. А более выраженное выделение антидиуретического гормона и альдостерона приводит к развитию отеков [49, 97, 99].

Оксидативный стресс. На фоне ишемии органов одним из ведущих фокторов повреждения эндотелия является оксидативный стресс,

возникающий вследствие истощения антиоксидантной системы. Выраженное повреждение эндотелия происходит при ингибировании синтеза простациклинов из-за активности ПОЛ, что приводит к системной эндотелиальной дисфункции. Развивающийся оксидативный стресс при гестозе, характеризуется превалированием прооксидантов в результате дисбаланса прооксидантно-антиоксидантной системы, что приводит к нарушению клеточной структуры.

Одним из звеньев патогенеза осложненного течения беременности является снижение метаболизма к процессам перекисного окисления липидов

[6, 18, 65, 100]. По результатам многочисленных исследований седует, что причиной развития гестоза является несовершенство антиоксидантных систем организма матери [100, 220].

Известно, что при физиологически протекающей беременности уровень липидных пероксидов увеличивается по сравнению с женщинами вне

35

беременности, а при клинических признаках гестоза уровень липидных пероксидов индуцируется еще больше [65, 100, 220].

При гестозе отмечается нарушение в антиоксидантной системе, которая заключается в снижении активности следующих ферментов -

супероксиддисмутазы, глутатионредуктазы, каталазы и др.

На эндотелиальных клетках у пациенток с гестозом тяжелой степени выявлено четырехкратное увеличение продуктов ПОЛ: малонового диальдегида (МДА), уровень которого соответствует содержанию липидных пероксидов. Следовательно, при гестозе снижение активности ферментативного звена антиоксидантной системы может являтся причиной развития атеросклеротических повреждений сосудов. В обоих случаях происходит образование фибриноидного некроза сосудистой стенки и накопление пенистых клеток, наполненных липидами ЛПНП. В патогенезе образования отеков и протеинурии существенную роль играют липидные пероксиды, повышающие проницаемость сосудов для белков. Данный патологический процесс способствует повышенному тромбообразованию, а

активированные лейкоциты и плацента являются еще одним из источников свободных радикалов при патологическом процессе. В механизме образования свободных радикалов участвует арахидоновая кислота по двум путям: липо- и

циклооксигеназным. Увеличенный уровень свободных радикалов,

способствуя снижению продукции оксида азота, важного компонента эндотелиальных клеток, ингибируя макрофагальную NO – синтазу.

Существует мнение, что некоторые цитокины, в частности TNFα, могут оказывать влияние на оксидативный стресс при осложненном течении гестационного периода. Антиоксиданты ингибируют продукцию TNFα,

поскольку управляют работой глутатиопероксидазы, играющей роль в качестве эндогенного модулятора продукции TNFα. В митохондриях TNFα

снижает электрический потенциал, тем самым высвобождая радикалы кислорода с образованием липидных пероксидов.

36

Исходя из всего сказанного, можно предположить, что оксидативный стресс с гипоксией плаценты и иммунной дезадаптацией взаимосвязаны.

Токсичность перекиси водорода весьма невысока, это связано с отсутствием в молекуле перекиси неспаренных электронов. Сама по себе Н2О2

обладает небольшой способностью инициировать ПОЛ, а реакция LOOH

создает ее разветвление, далее поисходит образование диеновых конъюгатов и малонового диальдегида.

Гидропероксид полиненасыщенных жирных кислот под действием катионов железа или других металлов может вновь окисляться или восстанавливаться до радикала. Эти два вида радикалов способны вновь вовлекаться в реакции ПОЛ [65, 100, 220].

Классификация гестоза. Единой класификации, как и терминологии,

не существует. По международной классификации болезней X пересмотра

(МКБ – X) предусмотрены гипертония, протеинурия и отеки, возникающие в течении беременности, родов и послеродовом периоде. В Российской Федерации на Всероссийском Пленуме акушеров-гинекологов в 2005 г. был утвержден термин «гестоз» и принята клиническая классификация в модификации Г.М. Савельевой, выделяющая отеки беременных, гестоз легкой, средней и тяжелой степени, преэклампсию и эклампсию.

Гестоз легкой степени имеет непродолжительное течение, в среднем 1- 2 недели. Клинические симптомы имеют слабовыраженый и непостоянный характер. Часто проявляется в виде одного или двух симптомов: или артериальной гипертензии (АД до 130-140/90 мм рт. ст.) в сочетании с протеинурией (концентрация белка в моче не более 1 г/л в сутки) или отеками.

При исследовании глазного дна – без патологии. В коагулограмме выявляются признаки умеренной гиперкоагуляции и гемоконцентрации.

Тромбоцитопении нет. Обнаруживаются нарушения функции фетоплацентарной системы: умеренное снижение маточно-плацентарного и/или плодово-плацентарного кровотоков.

37

При гестозе средней степени тяжести манифестация наблюдается в сроки 30-34 недели, на протяжении 3-4 недель. Гипертензия имеет более упорное течение. Уровень повышения АД от 130-140/90 до 150/100 мм рт. ст.,

что свидетельствует об увеличении общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Уровень протеинурии - 1-3 г/л за сутки.

Прогрессирует тромбинемия и гиперкоагуляция, увеличивается вязкость крови (наблюдается повышение уровня гематокрита до 36-39 %), наблюдается гемоконцентрация, снижение концентрации фибриногена, обнаружение факторов гипокоагуляции (растворимые комплексы мономеров фибрина

(РКМФ), Д-димер). Часто выявляется повышение уровня антитромбина ΙΙΙ,

тромбинового времени, протромбинового индекса, протеина С [107]. При исследовании глазного дна диагностирована гипертоническая ангиопатия сетчатки [142]. Внешний вид глаза не измененен. Артерии сетчатки сужены,

вены расширены, извилисты. Отмечается симптом Гвиста – появление штопорообразно извилистых сосудов вокруг желтого пятна, острота зрения не страдает.

Гестоз тяжелой степени. Наиболее характерно раннее начало, чаще развивается во втором триместре. Длительность его составляет 4-5 дней,

симптомы гестоза при этом наиболее выражены. На фоне постоянной гипертензии 150/100 – 160/100 мм рт. ст. отмечаются гипертонические кризы с подъемами АД – 180/110 мм рт. ст. и выше, при этом среднее артериальное давление – 130 мм рт. ст. В общем анализе мочи – протеинурия от 3 г/л в сутки,

часто развивается олигурия. Гипопротеинемия – ниже 60 г/л.

Тромбоцитопения, снижение уровня плазминогена, фибриногена,

антитромбина ΙΙΙ сыворотки крови, повышение уровня тромбина,

растворимых комплексов мономеров фибрина, фактора Виллебранда,

фибронектина. При тяжелой степени гестоза отмечается дефицит объема циркулирующей плазмы (до 1500 мл). При исследовании глазного дна отмечается ангиопатия сетчатки, за счет склероза стенки артериол

38

утолщаются, просвет их суживается, ток крови замедляется и по ходу сосудов образуется полоска желтого цвета – симптом «Медной проволоки», -

появляется симптом Гука-Салюса (появление артерио-венозных анастомозов).

На сетчатке появляются различной формы и величины геморрагические очажки. В зависимости от локализации очажков зрение снижается.

Также для гестоза тяжелой степени характерна плацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода II-III степени, гипоксия плода и нарушение гемодинамики в системе «мать-плацента-плод», плодового кровотока. Состояние пациентки при этом тяжелое. Беременную беспокоят:

нехватка воздуха, нарушение сна, одышка, тахикардия, раздражительность,

которые могут быть обусловленны гипертензией и эндогенной интоксикацией.

Преэклампсия характеризуется присоединением к признакам гестоза неврологических или зрительных нарушений (головная боль, нарушение сознания, нарушение зрения), а также боли в эпигастральной области и рвоты.

Эклампсия – появление судорог у беременных с гестозом. Возможна как судорожная, так и бессудорожная формы. Требуется немедленное родоразрешение и реанимационные мероприятия. Эклампсия предрасполагает к развитию у матери таких тяжелых осложнений, как судорожные припадки,

кровоизлияние в мозг, сердечная недостаточность, отек легких, обструкция дыхательных путей, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция с летальным исходом.

Для оценки тяжести гестоза (преэклампсии) в нашей стране используется шкала бальной оценки по Goeeke в модификации Г.М.Савельевой [16, 174, 194].

По данным литературы [178], классическая триада симптомов при гестозе (гипертензия, протеинурия, отеки) встречается у 28 % случаев, с

гипертензией и отеками – у 35,7 %, с гипертензией и протеинурией – у 13,3%;

39

с отеками и протеинурией – у 13,5 %, моносимптомный гестоз втсречается в

9,5 % случаев.

Критерии диагностики преэклампсии. Диагноз преэклампсия выставляется на основании клинических и лабораторных показателей [111].

Значимыми показателями протеинурии являются: более 300 мг белка в суточной порции мочи или 100 мг в разовой порции мочи, а также - олигурия

(объем мочи за сутки – менее 400 мл). Степень протеинурии основывается на анализах как разовой, так и суточной порциях мочи [111].

Артериальное давление (АД) при физиологически протекающей беременности практически не изменяется (за исключением небольшого подъема ДАД во втором триместре) [111, 119]. Для диагностики гестоза наболее важным является определить происхождение АГ (первичная или спровоцированная беременностью, так называемая, гестационная).

Критериями артериальной гипертензии при беременности являются:

САД>135-140 мм рт. ст. и ДАД>85-90 мм рт. ст., но, необходимо помнить, что около 20% беременных с эклампсией имеют АД<140/90 мм рт. ст. [15, 72, 111,

119].

Отеки – это чрезмерное нарастание массы тела беременносй после 20

недель гестации в среднем на 400-500 г в неделю и более, одновременно происходит снижение диуреза и повышение гидрофильности тканей. При нормальном течение беременности прибавка массы тела беременной составляет 350 г в неделю [119, 194]. При тяжелой степени гестоза наиболее неблагоприятны «скрытые» отеки – накопление жидкости в межклеточном пространстве, в «третьем» - трансцеллюлярном и интерстициальном водном секторе. Очень трудно отдифференцировать видимые физиологические отеки от отеков, вызванных преэклампсией. Кроме того, преэклампсия без отеков

(«сухая преэклампсия») обусловливает более высокую материнскую и перинатальную смертность по сравнению с преэклампсией,

сопровождающейся отеками. Однако при диагностике гестоза необходимо

40

учитывать тот факт, что отеки без артериальной гипертензии и протеинурии,

встречаются довольно часто и не всегда указывают на развитие гестоза [2, 72,

78].

При биохимическом исследовании функции печени показатели крови

(протеинемия, печеночные трансаминазы, билирубин и его фракции,

мочевина, креатинин) имеют нестабильный характер. Чаще имеет место диспротеинемия, а нарастание гипоальбуминемии и уменьшение общего белка сыворотки крови при гестозе являются чаще следствием альбумиурии.

Наиболее часто подвергаются изменениям параметры гемостаза - АЧТВ,

уровень фибриногена и продуктов его деградации, число и агрегация тромбоцитов, концентрация эндогенного гепарина, антитромбина III. Также подвергаются изменениям такие показатели крови, как гемоглобин,

гематокрит, количество эритроцитов и тромбоцитов. Наиболее характерна тромбоцитопения – менее 100 х 10 9 /л.

В качестве дополнительных (специальных) методов исследования используются следующие:

1.Неинвазивные инструментальные методы выявления функции внешнего дыхания и водных секторов организма, а также исследование типа центральной гемодинамики.

2.Выявление маркеров системного воспалительно ответа и маркеров эндотелиальной дисфункции.

1.2.Роль синдрома эндогенной интоксикации в патогенезе гестоза

Синдром эндогенной интоксикации (СИЭ) в поиске причин развития гестоза занимает одно из ведущих мест среди факторов его развития за последние десять-двадцать лет [28, 121, 122, 124]. Термин «токсикоз беременных» был предложен W.A. Freund в 1905 г. и широко применялся в акушерстве до конца прошлого столетия.