4. Фенилкетонурия, алкаптонурия. Причины их возникновения.

Наследственное нарушение распада фенилаланина и тирозина: 1) ФКУ – фенилаланинкетонурия – 2 формы. А) классическая ФКУ. Б) ФКУ в результате дефицита кофактора ВН₄ (встречается в 2%).

Причина классической ФКУ – врожденная недостаточность фермента фенилаланингидроксилазы в печени, нарушается основной путь распада фенилаланина через тирозин (реакция).

У большинства наблюдается повышенное содержание в крови и моче фенилаланина и его метаболитов. Фенил ПВК – оказывает токсическое действие, тормозит транспорт через мембрану внутрь клеток, это нарушает синтез белков и нейромедиаторов нервной ткани, у детей наблюдается умственная отсталость.

Характерный признак ФКУ – специфический запах плесени (мышиный) от мочи и пота ребенка.

Диагностика ФКУ: 1) экспресс метод определяет фенил ПВК в моче с FeCl₃, наблюдается образование продукта зеленого цвета (тест проводят на пеленке). 2) определение концентрации фенилаланина и его метаболитов в крови и моче. При заболевании фенилаланина в крови в 15 раз больше нормы. 3) тест на дефицит кофактора ВН₄.

Лечение ФКУ: 1)диетотерапия – используют смеси со сниженным содержанием фенилаланина.

1. Алкаптонурия причина – врожденная недостаточность фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты, накопление этой кислоты в организме, она выводится с мочой, которая на воздухе темнеет, т.к. образуется полимер черного цвета – алкаптон. С возрастом гомогентизиновая кислота накапливается в соединительной ткани, наблюдается охроноз – потемнение ушных раковин, носа, щек и других мест. У 50% больных наблюдается артрит, т.к. гомогентизиновая кислота тормозит синтез коллагена.

БИЛЕТ № 32

1. Биосинтез пуриновых нуклеотидов. Роль фолиевой кислоты. Синтез дезоксирибонуклеотидов, роль системы тиоредоксина. Синтез нуклеозидтрифосфатов.

Роисхождение атомов пуринового кольца:

Из схемы видно, что 4-й и 5-й атомы углерода и 7-й атом азота в ядре имеют своим источником глицин. Два атома азота (N-3 и N-9) происходят из амидной группы глутамина, один атом азота (N-1) – из азота аспара-гиновой кислоты; углеродный атом (С-2) происходит из углерода N10-фор-мил-ТГФК, атом углерода в 8-м положении – из N5,N10-метенил-ТГФК и, наконец, углерод С-6 имеет своим источником СО2.

АМФ и ГМФ образуются из ИМФ, причем в синтезе обоих моно-нуклеотидов участвуют по два фермента, различных по своему механизму действия. Образование ГМФ из ИМФ катализируют ИМФ-дегидрогеназа и ГМФ-синтетаза, а образование АМФ из того же предшественника катализируется последовательным действием аденилосукцинатсинтетазы и аденилосукцинат-лиазы. Механизм двухэтапного синтеза АМФ и ГМФ можно представить в виде химических реакций.

В ферментативном синтезе АМФ из ИМФ специфическое участие принимает аспарагиновая кислота, являющаяся донором NH2-группы, и ГТФ в качестве источника энергии; промежуточным продуктом реакции является аденилоянтарная кислота. Биосинтез ГМФ, напротив, начинается с де-гидрогеназной реакции ИМФ с образованием ксантозиловой кислоты; в аминировании последней используется только амидный азот глутамина.

Превращение АМФ и ГМФ в соответствующие нуклеозидди- и нуклео-зидтрифосфаты также протекает в 2 стадии при участии специфических нуклеозидмонофосфат- и нуклеозиддифосфаткиназ :

ГМФ + АТФ <=> ГДФ + АДФ; ГДФ + АТФ <=> ГТФ + АДФ.

Фолиевая кислота. Вит.Вс

Ее активная форма – ТГФК нужна на этапе синтеза ИМФ.

Синтез дезоксирибонуклеотидов из нуклеотидтрифосфатов

В самом начале процесса происходит потеря рибонуклеозидтрифосфатами одной фосфатной группы и образуются АДФ, ГДФ, ЦДФ, УДФ.

Во второй реакции фермент рибонуклеозид-редуктаза восстанавливает АДФ, ГДФ, ЦДФ, УДФ до дезоксирибонуклеозиддифосфатов dАДФ, dГДФ, dЦДФ, dУДФ. Донором водорода для восстановления рибозы является белок тиоредоксин, его SH-группы окисляются кислородом рибозы и образуется вода. Последующее восстановление тиоредоксина в рабочее состояние обеспечивается за счет НАДФН.

После образования dАДФ, dГДФ, dЦДФ фосфорилируются, а dУДФ используется для синтеза тимидилового нуклеотида.