Глава XVIII обмен железа

У человека находящийся в кровяном русле железосодержащий пигмент гемоглобин переносит кислород от легких к тканям, где происходят процессы метаболизма; в мышцах миоглобин усили­вает локальное потребление кислорода. Свойство переносить кислород зависит, наряду с другими факторами, от наличия в мо­лекуле гема двухвалентного железа. Недостаточность железа сопровождается угнетением синтеза гема; симптомы апемии обусловлены тканевой гипоксией. Цитохромы и некоторые фер­менты, катализирующие перенос электронов, также содержат же­лезо. При недостаточности железа, наблюдаемой р клинике (за исключением очень тяжелых случаев), возможность изменения свойств указанных макромолекул представляется сомнительной.

ОБМЕН ЖЕЛЕЗА В НОРМЕ

Распределение железа в организме

На рис. 45 схематически представлено распределение железа в организме. Общее содержание железа в организме примерно от 50 до 70 ммоль (3—4г).

Около 70% общего количества железа циркулирует в составе гемоглобина эритроцитов.

До 25% имеющегося в организме железа резервировано в ретикулоэндотелиальной системе, в печени, селезенке и тканях кост­ного мозга. Это резервное железо комплексируется с белком, образуя ферритин и гемосидерин. Железо ферритина более легко высвобождается из белка, чем железо гемосидерина. Гемосидерин (возможно, образующийся при агрегации ферритина) можно ви­деть с помощью светового микроскопа на неокрашенных срезах. Как ферритин, так и гемосидерин (в отличие от железа, не вклю­ченного в гем) окрашиваются ферроцианидом кальция (реакция образования берлинской лазури). Это окрашивание является ха­рактерным и может быть использовано для оценки величины за­пасов железа в организме.

Недостаточность железа становится очевидной только в тех случаях, когда на мазках костного мозга в клетках ретикулоэндотелиальной системы не удается обнаружить окрашиваемого же­леза, которое в норме используется при биосинтезе гемоглобина.

Перегрузка железом представляется вероятной в тех случаях, когда в пробах печени, полученных методом биопсии, удается обнаружить окрашиваемое железо. Такие отложения железа в паренхиму печени происходят, если способность ткани к образо­ванию резерва железа исчерпана.

Гистологические методы позволяют более уверенно обнару­живать недостаточность железа, чем перегрузку им.

Л ишь приблизитель­но от 50 до 70 мкмоль. (3—4 г, или примерна 0,1%) общего железа. организма циркулирует в плазме в связанной с белком форме. При оп­ределениях железа. плазмы крови измеряют именно содержание этой фракции.

Остальное железо организма входит в со­став миоглобина, циторомов и железосодер­жащих ферментов.

Транспорт через кле­точные мембраны путем активного переноса со­вершается только при участии ферро (Fe²⁺)формы; именно в этом восстановленном состоя­нии находится железо. как в оксигемоглобине, так и в восстановленном гемоглобине. В ферритине и гемосидерине, а также в условиях свя­зывания с трасферрином железо находится в ферри (Fe) форме.

Регуляция распреде­ления железа в организме изучена мало. Концентрации железа в плазме крови могут варьировать на 100% и более по чисто физиологическим причи­нам. На эти величины могут также влиять разнообразные патоген­ные факторы, не изменяющие количество железа в организме. Эти вариации в содержании железа плазмы крови, по-видимому, обусловлены его перераспределением между тканевыми резервами и плазмой.

Баланс железа

Как показано на рис. 45, железо, попавшее в организм, нахо­дится фактически в замкнутой системе.

Экскреция железа. Экскреция железа, по-видимому, не регули руется. Потери железа организмом, вероятно, зависят от содержания железа в клетках, подвергающихся десквамации (преиму­щественно клетки желудочнокишечного тракта и кожи). Таким путем организм теряет приблизительно 18 мкмоль (1 мг) железа за сутки.

Таблица 30. Сопоставление потерь железа

	Причина потери	Избыточные потери	Избыточные потери за сутки	Общие потери за сутки
Мужчины и не­менструиру­ющие жен щины	Десквамация	—	—	18 мкмоль (1 мг)
Менструиру­ющие женщины (средние величины)	Десквамация + менструа­ция	290 мкмоль (16 мг) за месяц	9 мкмоль (0,5 мг)	27 мкмоль (1,5 мг)
Беременность	Десквамация + поступление в плод и плаценту	7000 мкмоль (380 мг) за 9 мес	27 мкмоль (1,5 мг)	45 мкмоль (2,5 мг)
Мужчины-до­норы	Десквамация + 0,5 л крови	4500 мкмоль (250 мг) за 4 мес	36 мкмоль (2 мг)	54 мкмоль (3 мг)

В моче появляются незначительные количества железа, что соответствует представлениям о наличии в кровотоке только свя­занного с белком железа.

У женщин потери железа в связи с менструациями состав­ляют в среднем за месяц 290 мкмоль (16 мг), что соответствует ежесуточной потере 10—18 мкмоль (0,5—1 мг) при базальном уровне 18 мкмоль (1 мг). В случаях меноррагии потери организ­мом железа могут значительно возрастать, что может приводить к дефициту железа. При беременности средние избыточные по­тери организмом матери железа, обусловленные наличием плода и плаценты, составляют приблизительно 27 мкмоль (1,5 мг) за сутки.

Для сравнения следует отметить, что у доноровмужчин, сдающих примерно 0,5 л крови каждые 4 мес, избыточные поте­ри организмом железа составляют 36 мкмоль (приблизительно 2 мг) за сутки при фоновом уровне потерь 18 мкмоль (1 мг) (табл. 30).

Всасывание железа. На регулировании всасывания железа ос­нована регуляция его содержания в организме.

Всасывание железа представляет собой активный процесс, осуществляемый в проксимальпых отделах тонкого кишечника. Железо может проникать через клеточные мембраны (в частно­сти через мембраны клеток кишечника) только в ферроформе.

В клетках кишечника часть железа связывается с белком апсь ферритином, образуя ферритин, который (как и ферритин всех других клеток) является резервным соединением. При десквамации клеток кишечника происходят потери ферритина.

В норме примерно 18 мкмоль (1 мг) железа всасывается еже­суточно, что восполняет потери железа организмом. Обычно вса­сывается приблизительно 10% железа пищи, но эта величина зависит отчасти от характера диеты.

По-видимому, на всасывание железа влияют следующие фак­торы или их сочетания: 1) парциальное давление кислорода;

2) эритропоэтическая активность костного мозга; 3) величина тканевых резервов" железа.

С точки зрения клинициста, важно отметить, что всасывание железа повышено при многих анемиях, которые itp обусловлены недостаточностью железа.

У большинства здоровых женщин при адекватной диете, ви­димо, всасывается несколько больше железа, чем у мужчин, бла­годаря чему достигается восполнение их более значительных по­терь железа.

У детей и подростков потребности организма в железе сходны (или несколько превышают) с потребностью менструирующих женщин.

При адекватной диете за счет повышения всасывания железа эти потребности также могут быть удовлетворены.

В норме потери организмом железа настолько малы, а его тканевые резервы так велики, что при полностью лишенной же­леза диете потребовалось бы приблизительно 3 года для разви­тия недостаточности железа. Если же теряется кровь, то этот период значительно сокращается.

Транспорт железа в плазме

В плазме крови железо, находящееся в ферриформе и соеди­ненное со специфическим связывающим белком трансферрином, представлено в концентрации примерно 18 мкмоль/л (100 мкг/дл). Этот белок в норме способен связать около 54 мкмоль/л (300 мкг/дл) железа; таким образом, в плазме трансферрин на­сыщен железом примерно на '/з Связанное с трансферрином же­лезо транспортируется в тканевые резервы и костный мозг. В тка­невых резервах оно представлено в виде ферритина и гемосидерина, а в тканях костного мозга железо частично может поступать из трансферрина непосредственно в развивающиеся эритроциты, участвуя в образовании гемоглобина.

Свободное железо токсично и у здорового человека, по-видимому, отсутствует. В клетках кишечника и тканевых резервах железо, связанное с белком, представлено в виде ферритина и гемосидерина, в плазме крови оно связано с трансферрином и в эритроцитах включено в состав гемоглобина.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СОДЕРЖАНИЕ ЖЕЛЕЗА В ПЛАЗМЕ

Определить содержание железа в плазме крови просят часто, но результаты таких анализов, редко имеющие важное значение для клинициста, зачастую интерпретируют ошибочно. Как мы уже видели, железо плазмы крови (подобно калию плазмы крови) составляет очень небольшую часть от его общего количества в организме. Даже учитывая только эту причину, следует признать, что вероятность использования показателя железа плазмы для суждения об общем содержании железа в организме невелика. Содержание калия в плазме крови, которое в норме относительно постоянно, имеет важное значение для организма в целом. Но железо плазмы крови, представляющее собой белковосвязанную транспортную фракцию, значительно варьирует даже при физио­логических состояпнях организма.

Физиологические факторы, влияющие на содержание железа в плазме

Причины физиологических вариаций содержания железа в плазме крови еще мало изучены, но они совершаются очень бы­стро и предположительно основаны на сдвигах в содержании же­леза между плазмой крови и тканевыми резервами. Ниже мы анализируем факторы, воздействующие па содержание железа в плазме крови; первые три фактора могут у отдельных лиц обу­словить изменения концентрации железа на 100% и более.

Циклические вариации. Циркадный (суточный) ритм. В ут­ренние часы содержание железа в плазме крови выше, чем в ве­черние. Это различие может быть менее выраженным (или вооб­ще отсутствовать), если пациент проводит бессонную ночь. У лиц, работающих в ночные часы, утром содержание железа в плазме крови ниже, чем вечером.

Месячные вариации у женщин. Непосредственно перед или во время менструации содержание железа в плазме крови может быть понижено очень значительно, что, по-видимому, обусловлено не потерей крови, а воздействием гормональных факторов.

Случайные вариации. Результаты определений содержания же­леза в плазме крови одного пациента, но полученной в разные дни, могут различаться существенно (иногда в 3 раза); на этом фоне циклические изменения уровня железа делаются незамет­ными. Обычно причину случайных вариаций установить не уда­ется; иногда они связаны с физическим или психическим стрес­сом.

Влияние беременности и пероральных контрацептивов. У жен­щин, принимающих некоторые пероральньге контрацептивы, со­держание железа в плазме крови нарастает до величин, свойст­венных мужчинам. Аналогичное нарастание уровня железа про­исходит в течение первых нескольких недель беременности.

Различия, связанные с полом и возрастом. Концентрация железа в плазме крови, подобно содержанию гемоглобина и числу эритроцитов, у мужчин выше, чем у женщин. Это различие, воз­можно, определяемое воздействием гормонов, становится замет­ным при половом созревании (до того, как происходит выражен­ная потеря организмом железа в связи с менструациями), исче­зая при менопаузе. Андрогены обнаруживают тенденцию к повы­шению концентрации железа в плазме крови, тогда как эстрогены оказывают обратное действие.

Патологические факторы, влияющие на содержание железа в плазме

Низкая и высокая концентрации железа в плазме крови обычно обусловлены недостаточностью и перегрузкой железом.

Недостаточность железа сопровождается гппохромной микроцитарной анемией и уменьшением количества окрашиваемого же­леза костного мозга. Перегрузка железом сопровождается увели­чением количества окрашиваемого железа в ткани печени, полу­чаемой методом биопсии.

Любое заболевание, как острое, так и хроническое, вызывает гипоферремию; даже грипп может вызвать понижение концентра­ции железа в плазме крови. Такие хронические патологические состояния, как злокачественные новообразования, почечная недо­статочность, ревматоидный артрит и хронические инфекционные болезни, часто сопровождаются нормоцитарной пормохромной анемией. Тканевые резервы железа при этом в пределах нормы или даже увеличены; анемия не поддается лечению препаратами гкелеза.

При ревматоидном артрите особенно велика вероятность раз­вития недостаточности железа на фоне анемии, сопровождающей хроническое заболевание. Используемые при лечении первичного патологического состояния салицилаты и другие противовоспа­лительные лекарственные средства могут вызывать небольшие кровотечения из мелких язв желудка. Наиболее чувствительным показателем развития этого осложнения является обнаружение не столько сниженного уровня железа в плазме крови, сколько гипохромных эритроцитов.

При патологических состояниях, протекающих с нарушением утилизации железа костным мозгом, либо в связи с его гипоплазиеи, либо из-за отсутствия некоторых других необходимых для эритропоэза факторов (таких как витамин Bi2 или фолиевая кис­лота), содержание железа в плазме крови часто бывает высоким. Результаты исследования мазков крови и костного мозга могут дать типичную картину. В случаях пиридоксинчувствительной анемии и талассемии, например, при исследовании мазков крови могут быть получены результаты, напоминающие характерные для недостаточности железа. При двух указанных патологических состояниях увеличены тканевые резервы железа, что можно по­казать путем исследования мазков костного мозга.

При гемолитической анемии железо гемоглобина из разру­шенных эритроцитов высвобождается в плазму крови и поступает s ретикулоэндотелиальную систему. В плазме крови концентра­ция железа может быть высокой во время гемолитического при­ступа, но в период между приступами она обычно бывает в пре­делах нормы. При хронических патологических состояниях, со­провождающихся гемолизом, резервы железа в тканях мозга обычно увеличены.

При острых заболеваниях печени повреждение клеток может высвобождать железо ферритина в кровоток, что вызывает транзиторное повышение концентрации железа в плазме крови. При диррозе уровни железа в плазме иногда могут быть высокими. Причины этого явления неясны. Иногда оно может быть обуслов­лено повышенным всасыванием железа в связи с увеличением •его поступления в организм.

ТРАНСФЕРРИН И ОБЩИЙ РЕЗЕРВ СВЯЗЫВАНИЯ ЖЕЛЕЗА (ОРСЖ)

Данные о концентрации железа в плазме крови сами по себе не дают полезных сведений о состоянии тканевых резервов же­леза. В тех редких случаях, когда и после гематологических ис­следований все еще остаются сомнения, можно повысить точ­ность диагностики путем определения одновременно с измерением содержания железа в плазме крови концентрации трансферрина или способности плазмы связывать железо. Определять только содержание железа в плазме крови — это пустая трата времени и денег.

Содержание трансферрина часто оценивают на основании ре­зультатов измерений способности плазмы крови связывать желе­зо. Избыток неорганического железа смешивают с плазмой кро­ви, после чего удаляют (обычно при помощи ионообменной смо­лы) все железо, которое не связалось с трансферрином. В пробе, содержащей плазму крови, измеряют содержание оставшегося железа; на основании полученных результатов оценивают общий резерв связывания железа (ОРСЖ). В настоящее время приобре­тают более широкое распространение методы прямого определе­ния содержания трансферрина.

Физиологические изменения уровней трансферрина. Уровень трансферрина менее лабилен, чем железа в плазме крови. Кон­центрация трансферрина в крови, однако, быстро нарастает пос­ле приема некоторых контрацептивных препаратов, о чем следует помнить при оценке результатов обследований женщин. Даже у женщин, имеющих соответствующие норме тканевые резервы же­леза, содержание трансферрина в плазме крови увеличивается при беременности (приблизительно после 28й недели).

Патологические изменения уровнен трансферрина. Уровень трансферрина и ОРСЖ повышается при недостаточности железа, ио понижается при перегрузке им.

Уровень трансферрина и ОРСЖ понижается при хронических заболеваниях, связанных с низкой концентрацией железа в плаз­ме крови. При нефротическом синдроме возможно понижение обоих показателей в связи с тем, что трансферрин теряется из организма с мочой.

При острых инфекционных заболеваниях содержание трансферрина и ОРСЖ не изменяется.

Таким образом, при неосложненной недостаточности железа снижение концентрации железа в плазме крови сопровождается увеличением уровня трансферрина и ОРСЖ. Анемия, не обуслов­ленная недостаточностью железа, связала с низким уровнем ОРСЖ.

При сочетании недостаточности железа с анемией, сопровож­дающей хронические инфекционные заболевания, противополож­ные эффекты этих двух патологических состояний на концентра­цию трансферрина затрудняют интерпретацию результатов опре­делений этого параметра, а также измерений содержания же­леза.

ПРОЦЕНТ НАСЫЩЕНИЯ ОРСЖ

Предположение, что в норме ОРСЖ насыщен железом на '/з, довольно приблизительное. Физиологические варианты содержа­ния железа в плазме крови редко сопровождаются существен­ными изменениями ОРСЖ, и степень насыщения белка железом колеблется в широких пределах. В процентах степень насыщения равна:

Полагают, что выраженная в процентах степень насыщения является более адекватным показателем, характеризующим ре­зервы железа, чем концентрация железа в плазме крови сама по себе. Если степень насыщения составляет величину, меньшую 16%, то можно считать вероятным наличие недостаточности же­леза. Первое из этих положений, очевидно, справедливо, так как при недостаточности железа понижение уровня железа в плазме сопровождается повышением ОРСЖ. Таким образом, при недо­статочности железа величина процента насыщения будет отно­сительно ниже, чем в норме при одинаковой концентрации же­леза в плазме. Насыщение на величину порядка 16%, однако, можно обнаружить, например, в периоды, предшествующие мен­струации, и при острых инфекционных заболеваниях на фоне от­сутствия изменения ОРСЖ или запасов железа. По-видимому, более целесообразно учитывать результаты как определений со­держания железа в плазме, так и ОРСЖ, чем вычислять процент насыщения.

В табл. 31 представлены результаты лабораторных исследо­ваний при заболеваниях, которые могут оказать влияние на сотдержание в плазме железа и трансферрина и ОРСЖ.

Таблица 31. Изменения в плазме содержания железа (Fe) и трансферрина или общего резерва связывания железа (ОРСЖ)

	Fe	Трансферрин или ОРСЖ	% насыщения	Резервы костного мозга
Низкое содержание же леза
Недостаточность железа				 или от­сутствует
Хронические заболева­ния (напр., инфекции или опухоли)			Варьирует	Норма или 
Острые заболевания (напр., инфекции)		Норма		Норма
Предменструальный период		Норма		Норма
Высокое содержание железа				
Перегрузка железом
Пероральные контрацептивы, беременность (поздние сроки)	 (до уров­ня мужчи ны)		Норма	Норма
Беременность (ранние сроки)	 (до уров­ня мужчи ны)	Норма		Норма
Цирроз печени	Варьирует. Может быть 	Норма	 или 	Может быть 
Недостаточность утили­зации костного мозга и гемолиз		Норма или 		

СОДЕРЖАНИЕ ФЕРРИТИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ

В норме плазма крови содержит приблизительно 100 мкг/л ферритина. Ферритин циркулирующей крови находится в состоя­нии равновесия с ферритином тканевых резервов. По-видимому, если концентрация ферритина в крови меньше 10 мкг/л, то это свидетельствует о недостаточности железа. Эти результаты, од­нако, редко помогают в постановке диагноза. Более важное зна­чение имеют данные о повышении концентрации ферритина, по­лученные в случаях перегрузки железом или заболеваний печени.

ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛЕЗОМ

Парентеральная терапия препаратами железа может легко приводить к перегрузке организма железом, поскольку экскре­ция железа не поддается активной регуляции и его содержание в организме контролируется процессами его всасывания. Пере­грузки организма железом следует опасаться и при повторных переливаниях крови. В 0,5 л донорской крови содержится приблизительно 4,5 ммоль (250 мг) железа. При анемиях, не связанных с истинной недостаточностью железа, его тканевые резервы и пределах нормы или даже повышены. Назначать препараты же леза, даже при доказанной его недостаточности, рекомендуется внутрь, но пе парентерально. Повторные переливания крови мо­гут требоваться при лечении тяжелых анемий, например, в слу­чаях хронических заболеваний почек и гипопластпческой анемии. Но назначать таким больным переливания крови следует с осто­рожностью, помня об опасности перегрузки железом.

Даже в тех случаях, когда тканевые резервы железа повы­шены, анемия повышает скорость всасывания железа. Лечение. например, хронической гомолитической анемии препаратами же­леза, назначаемыми внутрь, может в некоторых случаях при не­сти к перегрузке организма железом. Применение этих препара­тов пе облегчает точение анемии, которая связана с повышенной скоростью распада эритроцитов по сравнению со скоростью их образования, но пе с недостаточностью железа. Высвобождаемое железо остается в организме. Аналогичная опасность существует и при других апемпях, не связанных с недостаточностью железа.

Хотя всасывание железа в определенной степени регулирует­ся, зта система регуляции неэффективна; в редких случаях она может быть нарушена большими нагрузками железа, даже к от­сутствие анемии. Имеется сообщение о перегрузке железом орга­низма женщины, пе страдавшей анемией, но принимавшей внутрь годами препараты железа вопреки рекомендациям врачей.

Лечение железом потенциально опасно; его следует назначать с осторожностью и лишь в тех случаях, когда его недостаточность доказана.

ПЕРЕГРУЗКА ЖЕЛЕЗОМ

Как уже указывалось выше, железо из организма фактически не экскретируется. Железо, всасываемое из желудочнокишечного тракта или вводимое парентерально в количествах, превос­ходящих суточные потери, накапливается в тканевых резервах. Если такой положительный баланс существует длительно, то резервы железа могут превысить 350 ммоль (20 г), что прибли­зительно в 5 раз выше пормы.

Причины перегрузки железом. Повышенное всасывание железа в кишечнике может происходить в следующих случаях: 1) идиопатический гемохроматоз; 2) анемия с повышенным, но неэффек­тивным эритропоэзом; 3) заболевание печени (редко); 4) избы­ток железа в диете; 5) неадекватная терапия препаратами же­леза, назначаемыми внутрь.

Парентеральное введение железа может быть при повторных переливаниях крови или при неадекватной терапии препаратами железа, назначаемыми парентерально.

В очень редких случаях причиной перегрузки железом явля­ется врожденная недостаточность трансферрина.

Последствия перегрузки железом. Воздействия накапливающе­гося железа зависят от его распределения в организме. В свою очередь распределение в организме отчасти зависит от путей по­ступления железа. Результаты исследований секционного мате­риала пли тканей, полученных методом биопсии, указывают на существование двух основных типов патологических изменений:

перегрузки железом паренхиматозных тканей и ретикулоэндотелиальной системы.

Перегрузка железом паренхиматозных тканей встречается при идиопатпческом гемохроматозе и у больных с неэффектив­ным эритропоэзом. Железо накапливается в паренхиматозных клетках печени, поджелудочной железы, сердца и других органов. Обычно эти явления сопровождаются функциональными расстрой­ствами n/iii повреждониямп тканей.

Перегрузку железом ретпкулоэндотелиальпой системы отме­чают после парентерального введения препаратов железа в чрез­мерных количествах или после многократных переливаний кровп. Первоначально железо накапливается в клетках ретпкулоэндотелиальной системы печени, селезенки и костного мозга. Патоген­ные эффекты при этом малочисленны, но существуют обстоя­тельства, при которых распределение железа может изменяться таким образом, что развиваются поражения паренхиматозных органов.

При перегрузке, связанной с избытком железа в диете, воз­можно развитие перегрузки железом как ретикулоэндотелиальной системы, так и паренхиматозных органов, что сопровождается явлениями цинги и остеопороза. Вне зависимости от причины значительной перегрузки железом, при этом может происходить накопление железа в паренхиматозных органах и поражение тканей.

Следует дать определения широко используемых терминов: гемосидероз и гемохроматоз.

Гемосидероз представляет собой гистологический термин, обозначающий повышение содержания гемосидерина в тканевых резервах железа. Наличие гемосидероза пе обязательно свиде­тельствует об увеличении общего содержания железа в организ­ме. Так, например, при анемиях многих типов содержание железа гемоглобина понижено (меньше гемоглобина), но железо ткане­вых резервов нарастает.

Гемохроматоз — термин, обозначающий клинический симптом, обусловленный поражением паренхиматозных органов в связи с накоплением железа.

Синдромы перегрузки железом

Идиопатический гемохроматоз. Идиопатический гемохроматоз представляет собой генетически детерминированное заболевание, при котором повышенное всасывание железа в кишечнике при­водит в течение многих лет к накоплению больших количеств же

леза в паренхиматозных органах. К числу клинических проявле­ний, наблюдаемых впервые обычно у больных среднего возраста, относятся цирроз в сочетании с сахарным диабетом, гипогонадизм и усиленная пигментация кожи. Из-за потемнения кожи (обус­ловленного повышением содержания меланина, но не отложением железа) это патологическое состояние назвали бронзовым диабе­том, хотя пигментация выглядит в большей мере серой, чем брон­зовой. Нарушения сердечной деятельности могут занимать важ­ное место среди проявлений заболевания, особенно у относитель­но молодых больных, многие из которых погибают от сердечной недостаточности. Развитие гепатоцеллюлярной карциномы было отмечено примерно в 10—20% случаев.

Идиопатический гемохроматоз наследуется по аутосомнорецессивному типу. При обследованиях родственников больных важно учитывать факт тесной взаимосвязи гена, участвующего в развитии данного заболевания, с генным локусом HLA. У членов семьи, имеющих гаплотип HLA, идентичный таковому больного, может развиться идиопатический гемохроматоз.

Такие факторы, как злоупотребление алкоголем, могут уско­рить накопление железа и способствовать развитию поражений печени.

Идиопатический гемохроматоз бывает трудно дифференциро­вать от алкогольного цирроза. При обоих патологических состояниях возможны сахарный диабет и гипогонадизм. Хотя частота таких осложнений выше при идиопатическом гемохроматозе, это не помогает в постановке диагноза каждого отдельного случая. Результаты исследований ткани печени, полученной методом би­опсии, могут еще больше дезориентировать. Нередко при алко­гольном циррозе в печени повышено содержание окрашиваемого железа. Некоторые алкогольные напитки, в частности вина, со­держат значительные количества железа. Доказано, что при цир­розе всасывание железа может быть усилено, по-видимому, в связи с воздействием алкоголя. Однако у большинства больных с циррозом, по данным химического тестирования, тканевые резер­вы железа не повышены; результаты исследований тканей пече­ни, полученных методом биопсии, указывают на преимуществен­ную локализацию железа в портальном тракте. При циррозе па­тологические изменения, выявляемые клиническими, гистологи­ческими и биохимическими методами, обычно выражены в боль­шей степени, чем сдвиги в содержании железа, тогда как для гемохроматоза характерна обратная картина на фоне, казалось бы, одинакового накопления железа.

В редких случаях у больных с циррозом печени или портокавальным шунтом может быть истинная перегрузка железом, по­этому дифференциальная диагностика с идиопатическим гемохроматозом может быть крайне затруднена. Данные семейного анам­неза или результаты обследований близких родственников боль­ного могут помочь в диагностике. В любом случае методы лече­ния перегрузки железом идентичны.

Если идиопатический гемохроматоз диагностирован, обследо­вания других членов семьи пациента обязательны; лицам с повы­шенным содержанием железа назначают соответствующее ле­чение.

Лечение перегрузки железом. Больным с идиопатическим гемохроматозом обычно 1 раз в неделю делают кровопускание (после венесекции) для удаления избытка железа до тех пор, пока не понизится уровень гемоглобина. С каждой порцией 0,5 л крови выводится 4,5 ммоль (250 мг) железа.

Анемия и перегрузка железом. Перегрузка жолезол! может со­провождаться развитием анемии нескольких типов. В некоторых случаях, как, например, при апластической анемии и анемии, со­провождающей хроническую почечную недостаточность, пере­грузка железом обусловлена повторными многократными пере­ливаниями крови, llpii этом железо сначала накапливается в рстикулоэндотелиальной системе. При значительной перегрузке (свыше 100 порций крови, приблизительно 0,5 л каждая) может развиться перегрузка железом паренхиматозных органов и гемо­хроматоз.

При таких анемиях, как талассемический синдром и спдеробластическая анемия (характеризующихся эритроидной гиперпла­зией костного мозга на фоне недостаточности эритропоэза), по­вышается также всасывание железа. В условиях переливания крови гемохроматоз развивается при меньшей нагрузке железом, чем в случае апластической анемии.

Перегрузку железом, связанную с анемией, безусловно, нель­зя лечить кровопусканиями, которые привели бы к ухудшению состояния больных с анемией вследствие удаления из кровяного русла дополнительных количеств гемоглобина. Усугубление пере­грузки железом в результате переливания крови можно снизить, назначая каждый раз дефероксамин, образующий с любым вве­денным железом, не входящим в состав гемоглобина, внутрикомплексные соединения, экскретирующиеся с мочой.

Алиментарная перегрузка железом. Повышенное всасывание железа, обусловленное его чрезмерным содержанием в диете, встречается редко. Источником железа может быть пиво в метал­лических сосудах. Обычно избыток железа обнаруживают толь­ко в ретикулоэндотелиальной системе и печени (как в портальном тракте, так и паренхиматозных клетках); при этом повреждения тканей отсутствуют. В редких случаях, когда происходит отло­жение железа в паренхиматозных клетках других органов, клини­ческая картина сходна с таковой идиопатического гемохромато­за. Алиментарную перегрузку железом можно отличить по его высоким концентрациям в ретикулоэндотелиальной системе, что устанавливают в ходе исследований костного мозга и селезенки (при аутопсии).

При этой форме перегрузки железом возможны цинга и остеопороз. Недостаточность аскорбиновой кислоты может быть обус­ловлена ее необратимым окислением в присутствии чрезмерного количества железа; остеопороз иногда сопровождает цингу. Не­достаточность аскорбиновой кислоты препятствует также нор­мальной мобилизации железа из ретикулоэндотелиальных кле­ток; содержание железа в плазме крови при этом может быть низким, а ответная реакция на воздействие комплексообразующих агентов слабой, несмотря на перегрузку железом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Экскреции значительного количества железа из организма не происходит. Тканевые резервы железа регулируются его вса­сыванием. Поэтому парентеральную терапию препаратами желе­за следует проводить осторожно.

2. Даже в отсутствие дефицита железа, при анемии его всасыаапнс усилниастсд. Поэтому при анемии по следует назначать препараты железа внутрь с лечебными целями, за исключением тех случаев, когда анемия обусловлена недостаточностью железа.

3. При физиологических состояниях содержание железа в плазме крови варьирует в значительной степени.

4. Во многих случаях при анемии, но обусловленной недо­статочностью железа, содержание железа в плазме крови пони­жается.

5. По этим двум причинам (3 и 4) содержание железа в плаз­ме крови само по себе является очень ненадежным показателем состояния тканевых резервов железа в организме.

6. В плазме циркулирующей крови железо связано с белком трансферрином. О содержании трапсферрица часто судят косвен­но по результатам измерения общего резерва связывания железа (ОРСЖ) плазмы крови.

7. При недостаточности железа ОРСЖ увеличивается, а при перегрузке железом — уменьшается.

8. Во многих случаях при анемии, связанной с низким содер­жанием железа в плазме крови, но не обусловленной его недо­статочностью, ОРСЖ уменьшается.

9. Данные о низкой концентрации железа в плазме крови при высоком ОРСЖ более информативны как показатель недостаточ­ности железа, чем только сведения о понижении его уровня в плазме крови.

10. Простые гематологические тесты—самые быстрые, деше­вые и информативные показатели недостаточности железа. Преж­де чем давать направление на определение содержания железа в плазме крови, следует проделать простые гематологические тесты.

11. Факторы, определяющие распределение избытка железа, полностью не изучены. Для всех форм перегрузки паренхиматоз­ных органов общей особенностью является высокая степень (в процентах) насыщения железом трансферрина.

12. Перегрузка железом может быть следствием чрезмерного всасывания из кишечника или парентерального введения железа (обычно при переливании крови). При разных формах перегруз­ки железом его распределение в организме различно.

13. О перегрузке железом можно судить по реакции организ­ма на повторные кровопускания или комплексообразующие аген­ты. Только при наличии значительной перегрузки железом мож­но диагностировать идиопатический гемохроматоз.

14. Фактически во всех случаях перегрузки железом парен­химатозных органов обнаруживают высокую концентрацию же­леза в плазме крови и высокую степень насыщения (в процентах) железом трансферрина.

15. Хотя концентрации ферритина в плазме крови при пере­грузке железом часто повышены, результаты определений фер­ритина могут быть дезориентирующими.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Finch С. A., Haebers H. Perspectives of iron metabolism. — New Engl. J. Med.,

1982, 306, 1520—1528. Halliday ]. W; Powell L. W. Iron overload. — Semin. Hemat., 1982, 19, 42-53.

ИССЛЕДОВАНИЯ НАРУШЕНИИ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА

Исследования анемий

Анемии могут быть обусловлены недостаточностью железа плп множе­ством других факторов. В учебниках гематологии вопросы диагностики ане­мии изложены более подробно. Целесообразно, однако, рассмотреть реко­мендуемую последовательность выполнения исследований прп анемии с тем, чтобы оценить возможное значение результатов определений содержа­ния железа в плазме крови.

1. Предположение клинициста о наличии анемии следует подтвердить определением содержания гемоглобина. Возможна, одпако, недостаточность железа при содержании гемоглобина в пределах нормы.

2. Следует обратить внимание на средний эрнтроцитарпый гемоглобин (СЭГ) и средний эритроцитарньш объем (СЭО); если необходимо, исследуй­те мазок крови. При недостаточности железа анемпя относится к гппохромному и микроцитарному типу; гипохромия может быть обнаружена до того, как уровень гемоглобина упадет ниже нормы. Нормоцитарпая, нормохромная анемия не является специфичной для какоголибо определенного заболева­ния. Она не обусловлена недостаточностью железа, если не было недавней кровопотери. Характерные особенности анемий других' типов можно обна­ружить при исследовании мазка крови.

В большинстве случаев анемии данные перечисленных исследований в сочетании с клиническими наблюдениями позволяют установить причину анемий. Наиболее вероятны затруднения при диагностике таких редких анемий, как талассемия и пиридоксинчувствительная анемия. Они также яв­ляются гипохромными, но нс обусловлены недостаточностью железа.

3. Исследование мазка костного мозга может потребоваться для под­тверждения диагноза (например, мегалобластической анемии). Еслп такой мазок сделан, наилучшим способом характеристики резервов железа явля­ется окрашивание ферроцианидом калия.

Если пункция костного мозга не представляется обоснованной п в тех редких случаях, когда диагноз остается неясным, результаты биохимиче­ских исследований иногда могут оказаться полезными. Если такие иссле­дования необходимы, следует определить содержание железа в плазме кро­ви и ОРСЖ или трансферрин. Результаты определений только содержания железа неинформативны.

Тест на всасывание железа. Если при обследовании больного с доказан­ным дефицитом железа в течение нескольких недель после назначения внутрь препаратов железа не нидны признаки улучшения состояния, то он, по-видимому, не принимает назначенные таблетки. Это предположение под­тверждается нормальной (но не темной) окраской фекалий (что при необ­ходимости можно установить путем ректального обследования).

Если препараты железа действительно им принимались, то иногда при­чиной наблюдаемых явлений может быть нарушение всасывания (обычно как часть общего дефекта всасывания). В тех случаях, когда доказательства нарушения всасывания (гл. XII) отсутствуют, адекватность всасывания же­леза можно оценить путем измерения увеличения содержания железа в плазме крови после приема внутрь стандартной дозы (300 мг) эликсира же­леза. Это увеличение будет существенным (до 40 мкмоль/л), если всасыва­ние у больного с доказанной анемией, обусловленной недостаточностью же­леза, не нарушено. Если указанное увеличение очень мало, то это может быть обусловлено следующими обстоятельствами: 1) недостаточностью вса­сывания; 2) отсутствием анемии у обследуемого (у которого в норме не аропсходпт Есасывавия большого количества железа); 3) наличием у боль­ного анемии, не обусловленной недостаточностью железа (всасываемое же­лезо быстро поступает в тканевые резервы).

Чтобы избежать ошибок при интерпретации, следует поставить диагноз недостаточности железа до проведения теста.

Исследования при подозрении на перегрузку железом

Первоначальное тестирование. Определите содержание железа в плазме крови, насыщение (в %) железом трансферрина и содержание ферритина в плазме крови. При идиопатическом гемохроматозе концентрация железа в плазме почти всегда высока; часто она превышает 36 мкмоль/л (200 мкг/дл). Это явление сочетается с уменьшением содержания трансферрина (судя по уменьшению ОРСЖ); при этом насыщение (в %) железом трансферрина обычно превышает 80%, часто достигая 100%. При злокачественных опухо­лях или инфекционных болезнях содержание железа в плазме крови и сте­пень насыщения (в %) железом трансферрина может быть ниже ожидаемо­го; ОРСЖ остается пониженным. Мы уже упоминали о том, что при недоста­точности аскорбиновой кислоты уровень железа в плазме крови снижен.

При перегрузке железом (с его накоплением в ретикулоэндотелиальной системе или в паренхиматозных органах) у большинства больных уровень ферритина в плазме крови высокий. Описано лишь несколько семей с идиопатическим гемохроматоэом, несмотря на нормальные уровни ферритина в плазме крови.

Вероятность перегрузки железом невелика, если все три определяемые величины находятся в пределах нормы.

Доказательство повышения резервов железа. Диагноз перегрузки желе­зом может быть поставлен только после того, как будет доказано увеличение резервов железа в организме.

Реакция организма на венесекцию. Если состояние больного не улучша­ется в ответ на проводимые с лечебными целями повторные венесекции, то это служит наиболее убедительным (хотя и ретроспективным) доказательством увеличенных резервов железа. Если резервы железа в норме, повтор­ные еженедельные венесекции (приблизительно по 0,5 л крови, что соответ­ствует 4,5 ммоль, или 250 мг железа) быстро приводят к уменьшению же­леза в плазме крови, а вскоре и к развитию анемии вследствие недостаточ­ности железа. Однако у больных с идиопатическим гемохроматозом можно удалить таким путем из организма 350 ммоль (20 г) и более железа, но сим птомы его недостаточности не развиваются.

Применение комплексообразующих реагентов. Альтернативный подход заключается в использовании комплексообразующего действия таких ве­ществ, как дефероксамин, которые связывают железо и затем выводятся с мочой. После введения дефероксамина больные с повышенными запасами железа экскретируют с мочой железа больше, чем здоровые.

Уровни ферритина в плазме высокие в большинстве случаев перегрузка железом ретикулоэндотелиальной системы, но при идпопатическом гемохро­матозе они, как правило, в норме. При многих заболеваниях печени (в том числе циррозе) содержание ферритина в плазме крови может быть повы­шено.

Полученная путем биопсии ткань печени содержит большие количества окрашиваемого железа, которое может быть либо в паренхиматозных, либо ретикулоэндотелиальных клетках. Результаты химического определения со­держания железа более надежны, чем таковые гистохпмических исследова­ний.

В тканях костного мозга содержание железа обычно в пределах нормы при гемохроматозе, когда перегрузка железом бывает преимущественно riaренхиматозного типа, но при перегрузке ретикулоэндотелиальных клеток со­держание железа в костном мозге может быть резко повышено. Аналогич­ную перегрузку ретикулоэндотелиальных клеток обнаруживают в случаях нарушения утилизации железа костного мозга для синтеза гемоглобина, как это происходит при многих гематологических заболеваниях, злокачествен­ных опухолях и хронических воспалительных процессах.

Обследования членов семьи больного. Целесообразно обследовать род­ственников больного, у которого диагностирован идиопатический гемохроматоз. Наиболее чувствительными тестами являются определения содержа­ния железа в плазме крови и насыщения (в%) железом трансферрина. Если резервы железа существенно не повышены, содержание ферритина в плаз­ме крови может быть в пределах нормы. Для идентификации лиц с наибо­лее высокой вероятностью наследования гемохроматоза рекомендуется, по возможности, проводить HLAтипирование.