6 курс / Гастроэнтерология / Марченко_Н_В_Клинико_морфологические_и_психоэмоциональные_взаимосвязи

151

СОЭ у данной группы пациентов обусловлено более тяжелым некровоспалительным процессом при сочетанной аутоиммунной патологии печени.

На частоту встречаемости различных вариантов цитопений несомненно влияют длительность заболевания, выявление его на стадии цирроза с имеющимися признаками печеночной недостаточности и спленомегалия.

При постановке диагноза АИГ, ПБЦ или ПБЦ/(АИГ) необходимо наличие характерных изменений в лабораторных показателях, которые входят в критерии диагностики. Так, для постановки диагноза АИГ обязательным считается выявление повышенного уровня γ-глобулинов (или IgG), при ПБЦ – повышение уровня ЩФ, а для ПБЦ/(АИГ) – повышение ЩФ, ГГТ, АЛТ и IgG [80, 144, 197].

Результаты нашего исследования выявили некоторые различия в частоте выявления лабораторных синдромов цитолиза и холестаза между группами. Для заболеваний, протекающих с гепатитом – АИГ и ПБЦ/(АИГ) – характерны достоверно более высокие показатели АЛТ и АСТ в сравнении с моновариантом ПБЦ. При этом стоит отметить, что для АИГ выявлены достоверно более высокие показатели уровня АСТ в сравнении с ПБЦ/(АИГ). При заболеваниях,

протекающих с холестазом [ПБЦ и ПБЦ/(АИГ)], выявление повышенного уровня ЩФ, так же как и среднее значение данного лабораторного показателя,

значительно превышали результаты при АИГ. Определение доминирующего показателя АЛТ или ЩФ позволяет провести дифференциальный диагноз между АИГ и ПБЦ, при этом в группе ПБЦ/(АИГ) случаи с преобладанием АЛТ или ЩФ разделились примерно поровну. Полученные данные о лабораторном биохимическом профиле можно объяснить различиями в поражении печени при изучаемых заболеваниях. Так, при АИГ первично поражаются гепатоциты, а при ПБЦ – холангиоциты. Повышение уровня общего билирубина встречалось во всех группах, что согласуется с уже описанными нами данными о сопоставимости встречаемости желтухи во всех группах.

Общепризнанно, что повышение γ-глобулинов является отличительным признаком АИГ [99, 213, 248]. В нашем исследовании средние значения данного

152

показателя были сопоставимы в группах АИГ и ПБЦ/(АИГ). Достоверное различие установлено только между группами АИГ и ПБЦ. При этом стоит отметить, что и в группе ПБЦ также выявлены случаи повышения γ-глобулинов.

Некоторыми авторами данный признак считается характерным для формирования цирроза и его осложнений [263]. Важным диагностическим параметром также считаются уровни IgG и M, при этом повышение IgG признается характерным маркером АИГ, а IgM – ПБЦ [113, 215, 267]. В нашем исследовании для группы ПБЦ было характерно повышение уровня иммуноглобулинов класса М, а для АИГ – повышение обоих классов иммуноглобулинов. У пациентов с ПБЦ/(АИГ)

также выявлено повышение средних значений обоих классов иммуноглобулинов,

подобные данные были получены и в недавнем исследовании P. Zhao и соавт.

(2012) [341].

Оценивая полученные при лабораторном исследовании результаты можно сказать, что для ПБЦ/(АИГ) характерно повышение уровня трансаминаз (АСТ и/или АЛТ), маркеров холестаза – ГГТ, ЩФ, повышение уровня иммуноглобулинов G и М. При сравнении с моновариантами отмечены более высокие уровни трансаминаз и γ-глобулинов и IgG в сравнении с ПБЦ и более высокие уровни ЩФ и IgM в сравнении с АИГ. Эти данные согласуются с результатами исследования, проведенного A. Heurgué и соавторми [145].

Проведенный нами статистический анализ позволил выявить некоторые ассоциативные взаимосвязи между лабораторными показателями,

гистологической стадией и активностью воспаления в ткани печени. Известно, то для АИГ характерно быстрое прогрессирование фиброза на фоне незатухающей тяжелой некровоспалительной активности. Единственным лабораторным показателем, связанным со стадией фиброза при АИГ явился уровень IgM (r=0,86,

р<0,05). Повышение данного показателя на поздних стадиях патологического процесса можно объяснить наличием эндотоксемии при развитии цирроза печени.

Надо отметить, что мы встречали повышение данного показателя у пациентов с тяжелым течением АИГ. Кроме того, такие пациенты требуют пристального внимания с точки зрения возможного формирования ПБЦ/(АИГ). Выявленная для

153

группы ПБЦ положительная ассоциация стадии фиброза с уровнем общего билирубина, согласуется с данными литературы о том, что этот лабораторный показатель является важным предиктором прогрессирования процесса (развития цирротической стадии) в печени и играет ключевую роль в математических моделях прогноза выживания пациентов с ПБЦ [254]. По нашим данным уровень СОЭ не отражает имеющейся активности некровоспалительного процесса при ПБЦ. Выявлена отрицательная взаимосвязь некровоспалительной активности при ПБЦ/(АИГ) с лабораторным маркером холестаза — уровнем ЩФ. Стоит отметить, что уровень ЩФ при данной патологии считается одним из факторов назначения и предиктором ответа на терапию ГКС [30, 95]. Таким образом, стоит обратить внимание, что при ПБЦ/(АИГ) лабораторные признаки холестаза

(уровень ЩФ) не отражает активность некровоспалительного процесса в ткани печени.

Одним из важных диагностических критериев постановки диагноза АИЗП является выявление специфических аутоантител. Считается, что в 55–60 %

случаях при АИГ одновременно определяется сочетанная циркуляция ANA и ASMA [96]. Изолированное выявление анти-SLA/LP при отсутствии ANA, ASMA

в крови пациентов с АИГ описано в 20 % случаев [59, 214]. Результаты нашего исследования сопоставимы с имеющимися данными литературы [16, 96]. Так,

ANA выявлялись у 85,7 % пациентов, при этом изолированная циркуляция выявлена в 40,8 % случаях. ASMA выявлены у половины пациентов, а сочетание

ANA+ASMA в 42,9 %. При этом наличие ASMA, изолированное выявление ANA

и сочетание ANA+ASMA достоверно чаще определялись при моноварианте АИГ,

в сравнении с другими группами, что может играть важную роль в диагностике данного вида АИЗП, особенно при дифференциальной диагностике АИГ и ПБЦ/(АИГ). У 3 пациентов определялись в крови изолированно антитела ASMA и

у 4 пациентов – антитела к SLA/LP. Некоторыми авторами также описывается присутствие АМА в 1/3 случаев АИГ [16, 227]. В нашем исследовании только у одного пациента с АИГ были выявлены АМА в небольшом титре (менее 1:320).

154

Для ПБЦ характерными антителами являются АМА, которые встречаются до

90 % случаев. Мы выявили АМА у 77,1 % пациентов: в 64,6 % случаев ― в

сочетании с ANA, а в 10,4 % ― изолированно. Присутствие в крови ANA

описывают в 30–50 % случаев [113, 178]. В нашем исследовании ANA

определялись чаще (87,5 %), причем у 6 (12,5 %) пациентов отмечена изолированная циркуляция данного типа аутоантител. Определение типа свечения

ANA показало частое выявление свечения по типу «точек в ядре» (MND) у

пациентов группы ПБЦ (91,7 %), которое описывается в литературе как редкий и высокоспецифичный маркер данного заболевания [149, 153, 229]. Данный тип свечения ANA был найден и в группах АИГ и ПБЦ/(АИГ), однако достоверно чаще (р<0,05) в группе ПБЦ. Мы считаем, что выявление данного маркера у пациентов с моновариантом АИГ требует настороженности в отношении возможного формирования у пациента ПБЦ/(АИГ).

У АМА–пациентов (нРИФ) в крови рекомендуется определять антитела

PDC/AMA-M2, M2-3E методом иммуноблотинга [113, 141]. Нами в 58,3 % были обнаружены антитела к PDC/AMA-M2, а в 31,3 % – М2-3Е.

Наибольшие трудности в плане диагностики представляет ПБЦ/(АИГ), для которого не описано специфических антител. S. Kanzler и соавт. в своем исследовании показали, что циркуляция антител к SLA/LP коррелирует с наличием ПБЦ/(АИГ) [194]. L. Alric и соавт. описывали присутствие у AMA

негативных пациентов с ПБЦ/(АИГ) в крови ASMA [51]. Ни у одного пациента с ПБЦ/(АИГ) не было выявлено в крови ни ASMA, ни анти-SLA/LP. Такие же данные получили и китайские исследователи [341]. Наиболее часто встречающимися антителами при ПБЦ/(АИГ) в нашем исследовании явились

ANA (93,1 %), при этом в 31 % случаев они выявлялись изолированно. Стоит также отметить, что АМА выявлялись только в сочетании с ANA (62,1 %).

Характерных комбинаций аутоантител, которые отличали бы данное заболевание от моновариантов, выявлено не было. Таким образом, в некоторых случаях даже после определения циркулирующих в крови аутоантител могут возникать вопросы в дифференциальной диагностике между различными АИЗП. Также

155

стоит подчеркнуть, что проведенный корреляционный анализ не выявил каких-

либо ассоциативных связей между клинической картиной и спектром выявленных аутоантител.

Анализируя данные инструментальных методов исследования (УЗИ органов брюшной полости и ФГДС) хотелось бы отметить особенности изучаемых групп.

Чаще изменения при визуализирующих методах (гепатомегалия, спленомегалия,

расширение воротной вены) выявлялись у пациентов с ПБЦ/(АИГ), что характеризует данное заболевание как наиболее тяжелое, сопровождающееся активным некровоспалительным процессом в печени. В группе АИГ спленомегалия и расширение вен пищевода отмечались только в стадии цирроза,

в то время как при ПБЦ подобные изменения были найдены и на доцирротических стадиях. Выявленные различия объясняются разными механизмами формирования портальной гипертензии при данных заболеваниях.

Так, ПБЦ характеризуется наличием пресинусоидальной портальной гипертензии,

при которой клинические признаки могут возникнуть и на ранних стадиях патологии печени.

4.3Анализ и обсуждение данных гистологического исследования

Врамках исследовании была проведена морфологическая оценка первичной биопсии печени 119 пациентов с АИГ, ПБЦ и ПБЦ/(АИГ).

Сравнительный анализ активности некровоспалительного процесса и стадии заболевания во всех исследуемых группах проводился по универсальной оценочной шкале METAVIR [67]. Несмотря на то, что данная классификация изначально была разработана для полуколичественного определения гистологической активности и стадии вирусного гепатита С, в настоящее время широко используется различными авторами при оценке поражения печени другой этиологии, в том числе и аутоиммунной природы [46, 104, 124]. В недавней своей работе К.Л. Райхельсон показала возможность использования данной системы для полуколичественной оценки морфологических изменений и при аутоиммунных заболеваниях, протекающих с холестазом [22]. Кроме того, широко

156

использующиеся в современной диагностике неинвазивные методы исследования состояния ткани печени (фибротест, фиброскан) также предоставляют результат по шкале METAVIR. В связи с этим анализ гистологического материала по данной системе приобретает большое значение для оценки состояния печени в динамике, когда нет потребности в повторной биопсии или невозможно еѐ выполнение.

Результаты нашего исследования показали, что в биоптатах печени пациентов с ПБЦ отмечена меньшая некровоспалительная активность и более ранние стадии фиброза по METAVIR, в сравнении с группами АИГ и ПБЦ/(АИГ).

В нашем исследовании цирроз при АИГ был установлен в 31,8 % биоптатах,

сопоставимо с данными литературы [15, 34, 320]. Принимая во внимание данные анамнеза о более молодом возрасте дебюта заболевания и более коротких сроках постановки диагноза пациентов с АИГ и ПБЦ/(АИГ) в сравнении с ПБЦ, мы видим, что заболевания, протекающие с гепатитом, имеют более быстрое прогрессирование и тем самым менее благоприятный прогноз для пациентов.

Оценка морфологической картины является важной составляющей в постановке диагноза АИГ и входит в бальную систему оценки IAIHG [144]. При этом, на основании совокупности всех выявленных признаков гистологическая оценка сводится к «типичной» или «сходной» картине АИГ. Несмотря на то, что для данного заболевания не установлено патогномоничных признаков, наиболее типичным считается наличие «интерфейс-гепатита» – распространение портальной инфильтрация за пределы пограничной пластинки и формирование ступенчатых некрозов [242, 243]. В нашем исследовании у всех пациентов с АИГ выявлено наличие портальной, а у 84,1 % пациентов — перипортальной инфильтрации. По составу инфильтрат преимущественно состоял из лимфоцитов с небольшой примесью плазмоцитов, а также эозинофилов. При этом надо отметить, что при АИГ в сравнении с ПБЦ и ПБЦ/(АИГ), чаще отмечалась выраженная плазматическая инфильтрация, которую некоторые авторы относят к отличительным признакам АИГ [303]. В составе перипортального инфильтрата при АИГ отмечалось большее количество нейтрофильных лейкоцитов, чем при

157

ПБЦ и ПБЦ/(АИГ). Распространение инфильтрата за пределы портального тракта,

сопровождающееся повреждением пограничной пластинки, также чаще отмечалось в образцах с АИГ, однако разница с другими группами не достигала достоверных значений. Другим отличительным признаком АИГ [как моноварианта, так и ПБЦ/(АИГ)] в сравнении с ПБЦ, явилось наличие обширных ступенчатых некрозов. Полученные нами данные согласуются с мнением

A.W. Lohse и соавт., считающих ступенчатые некрозы важнейшим признаком ПБЦ/(АИГ) [201].

Наличие некровоспалительных изменений в III (центролобулярной) зоне при АИГ рассматривается как проявление ранней стадии заболевания [242, 243, 304].

В нашем исследовании данное поражение было выявлено в 6 биоптатах АИГ и 2

с ПБЦ/(АИГ), в тех случаях, когда у пациентов имелась картина острого дебюта заболевания.

Многими авторами типичным для АИГ описывается такой признак как

«розеткообразование» – выявление рядов гепатоцитов образующих розетко-

подобные структуры вокруг желчных канальцев [303, 322]. В нашем исследовании мы не получили достоверных различий по наличию данного признака в ткани печени межу изучаемыми группами.

Считается, что некровоспалительный процесс при АИГ не затрагивает сосудистую систему печеночных долек [16]. Отмечается возможное поражение кровеносных и лимфатических сосудов, а также желчных протоков при АИГ только на стадии цирроза [322]. Однако в нашем исследовании в биоптатах печени данной группы отмечались как инфильтративно-пролиферативные изменения артерий, так и инфильтрация стенок центральных вен даже на доцирротических стадиях. Нами впервые был описан такой морфологический критерий некровоспаления как фиброз центральной вены. При этом почти в половине биоптатов (43,2 %) с АИГ выявлялся данный признак. Мы предполагаем, что эти проявления, вероятно, являются следствием ранее имевшегося центролобулярного воспаления. Считается, что повреждение в данной зоне характерны для острых форм и/или ранних стадий АИГ [243].

158

Инфильтрация стенок центральных вен отмечалась чаще в биоптатах печени АИГ, чем при ПБЦ и ПБЦ/(АИГ).

Поражение желчных протоков при АИГ, по результатам исследований различных авторов, встречается почти в 1/3 биоптатах [16, 58, 80]. При этом специалисты международной группы по изучению аутоиммунного гепатита

(IAIHG) считают, что данный признак исключает диагноз АИГ [52]. В нашем исследовании почти в половине биоптатов печени с АИГ встречались признаки слабо выраженного поражения как мелких, так и более крупных желчных протоков. Преимущественно было выявлено нарушение базальной мембраны протоков и наличие внутриэпителиальных лимфоцитов. При этом только в 22,7 %

биоптатов имелись признаки дуктопении. Можно предположить, что имеющаяся при АИГ выраженная инфильтрация печеночных долек затрудняла дифференцировку желчных протоков, что привело к имитации дуктопении. По данным других авторов процент выявления дуктопении при АИГ широко варьирует. Так, в исследовании показан самый низкий процент – 4,8 % [93], в то время как в работе К.Л. Райхельсон этот показатель намного выше – 31 % [22].

Наши данные сопоставимы с результатами N. Bach и соавт., где дуктопения при гистологической оценке биоптатов с АИГ выявлялась в 20 % случаях [58].

Из характеристик самих гепатоцитов стоит отметить, что в биоптатах с АИГ преимущественно выявлялась гидропическая дистрофия, что совпадает с данными литературы [17]. Однако данный показатель не являлся отличительным в сравнении другими группами. В то время как более выраженная форма белковой дистрофии – баллонная – в нашем исследовании явилась отличительной характеристикой гепатоцитов при АИГ. Частота встречаемости жировой дистрофии гепатоцитов была сопоставима с данными в популяции.

Для подтверждения диагноза ПБЦ гистологическая оценка биоптатов печени не является обязательной при наличии типичных лабораторных признаков:

синдрома холестаза и выявлении АМА в сыворотке крови. Однако еѐ значение возрастает при необходимости проведения дифференциальной диагностики с поражениями печени другой этиологии или для исключения ПБЦ/(АИГ). По

159

результатам проведенного нами исследования во всех образцах с ПБЦ имелись признаки поражения мелких желчных протоков, в 2/3 – признаки поражения более крупных желчных протоков. При этом ведущими изменениями являлись нарушение базальной мембраны протоков и наличие внутриэпителиальных лимфоцитов. Закономерно, явление дуктопении чаще отмечено в образцах ткани печени при ПБЦ, в сравнении с АИГ (p<0,05) и ПБЦ/(АИГ). Наличие морфологических признаков холестаза также достоверно чаще определялось в биоптатах пациентов данной группы, в сравнении с АИГ и ПБЦ/(АИГ).

Как уже было отмечено ранее, активность некровоспалительного процесса и стадия заболевания в данной группе были ниже в сравнении с АИГ и ПБЦ/(АИГ).

Наличие инфильтрации портальных трактов является неспецифичным признаком ПБЦ и воспаление ограничивается этой зоной преимущественно на ранних стадиях заболевания [16]. В нашем исследовании портальная инфильтрация была выявлена во всех биоптатах группы ПБЦ. В большинстве (82,6 %) случаев некровоспалительне поражение ограничивалось поражением I зоны печеночной дольки, а поражение III зоны не было выявлено ни в одном образце. Это подтверждает тот факт, что воспалительный процесс в печени при ПБЦ протекает менее активно. Воспалительный инфильтрат портального тракта в образцах данной группы был тесно связан с желчными протоками и представлен в основном лимфоцитами, эозинофилами, с незначительной примесью плазматических клеток. Известно, что по мере прогрессирования процесса деструкция желчных протоков сопровождается распространением некровоспаления с расширением портальных трактов и в некоторых случаях воспалительный инфильтрат «выливается» в паренхиму, формируя картину

«интерфейс»-гепатита, что имитирует картину АИГ [197]. По результатам нашего исследования при ПБЦ чаще отмечались единичные ступенчатые некрозы, в то время как в образцах АИГ и ПБЦ/(АИГ) превалировали обширные некрозы.

Перипортальная инфильтрация выявлена в 2/3 образцах данной группы, по своему составу полиморфноклеточная, с преобладанием лимфогистиоцитарной и

160

эозинофильной. Отличительных особенностей в клеточном составе инфильтрата не было получено ни для одной группы.

Формирование гранулем в портальных или перипортальных зонах и пролиферация клеток Купфера также считаются характерными признаками для ПБЦ. При этом некоторые авторы рассматривают наличие гранулем как предиктор более благоприятного прогноза [312]. В нашем исследовании гранулемы в портальных трактах явились отличительным признаком групп ПБЦ и ПБЦ/(АИГ) в сравнении с моновариантом АИГ. При этом пролиферация клеток Купфера и еѐ выраженность была сопоставима во всех группах. Поражение портальных артерий и вен также не имело достоверных различий с другими группами исследования. Также как и при других вариантах АИЗП поражение гепатоцитов наиболее часто было представлено белковой дистрофией.

Наибольшие трудности в плане диагностики представляют пациенты с ПБЦ/(АИГ). Согласно мнению международной группы по изучению аутоиммунного гепатита, заболевание должно рассматривается как ПБЦ с признаками АИГ [74]. В литературе представлены результаты единичных исследований, в которых проводилось морфологическое исследование при ПБЦ/(АИГ). Все они показывают, что для данного состояния характерны гистологические признаки как ПБЦ, так и АИГ [80, 201, 312]. По нашим данным некровоспалительная активность и стадия фиброза в образцах печени этой группы значительно превышали показатели при ПБЦ и были сопоставимы с результатами при моноварианте АИГ. При этом при ПБЦ/(АИГ) чаще, чем при других АИЗП отмечались более продвинутые стадии фиброза (F3-F4) и выраженная (А3)

активность патологического процесса. Во всех образцах данной группы отмечался портальный и перипортальный фиброз. Причем разница по выявлению перипортального фиброза имела достоверные значения с показателями групп АИГ и ПБЦ. Наличие порто-портальных септ выявлено почти в 3/4 биоптатах.

Полученные нами результаты сопоставимы с данными других исследований, в

которых было показано, что ПБЦ/(АИГ) имеет более быстрое прогрессирование