6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (34)

нием врача, поэтому их легче включать в подобного рода исследования. Результаты, полученные в ходе их проведения, дадут представление только о вероятном снижении риска развития аденом, так как предположительное число случаев обнаруженного инвазивного рака будет слишком мало для статистического анализа. Однако, учитывая этапы канцерогенеза в эпителии толстой кишки (дисплазия–аденома–рак), этот вариант дизайна исследования является сегодня практически единственно допустимым.

Потенциальную группу для выполнения поставленной задачи помимо названных групп составляют больные, перенесшие операцию по поводу колоректального рака. У этих пациентов также повышен риск повторного синхронного или метахронного рака и синхронных или метахронных аденом. В исследовании можно было бы оценить снижение частоты образования аденом, развития повторного рака, уменьшение частоты или увеличение сроков метастазирования и снижение частоты рецидивов в месте шва после резекции. Принимая во внимание контингент больных, достаточно велика вероятность их настроенности на соблюдение профилактических мероприятий, а следовательно, на соблюдение схемы приема препарата.

Особая группа представлена случаями колоректального рака на фоне неспецифического язвенного колита (НЯК). При неспецифическом язвенном колите злокачественные изменения происходят в участках плоской дисплазии, т. е. без последовательности дисплазия–аденома–рак. Единственным методом профилактики и ранней диагностики при этом является регулярное эндоскопическое исследование со взятием множественных биоптатов. Эти пациенты, как правило, находятся под постоянным врачебным наблюдением, однако результаты, полученные в подобном исследовании, нельзя было бы без оговорок учесть при разработке профилактических программ в отношении колоректального рака в общей популяции.

Для хемопрофилактики колоректального рака предлагаются нестероидные противовоспалительные средства, витамины A, C, D, E, кальций, фолиевая кислота, Н2-антагонисты. У больных язвенным колитом хемопротективным действием обладает сульфасалазин [22]. Среди потенциальных препаратов в литературе все чаще упоминается УДХК.

В эпидемиологических исследованиях показано, что на развитие колоректального рака большое влияние оказывают факторы окружающей среды и особенности питания. Так, возникновению рака толстой кишки способствует диета с большим содержанием жиров [30]. Вполне возможно, это связано с тем, что такого рода диета приводит к повышению концентрации вторичных

желчных кислот, которые, в свою очередь, потенциируют опухолевую прогрессию [2, 24].

Желчные кислоты являются конечным продуктом метаболизма холестерина. Первичные желчные кислоты, к которым относятся холевая кислота (ХК) и хенодезоксихолевая кислота (ХДХК), синтезируются в печени и секретируются в желчь. Более 95% из них реабсорбируются

вподвздошной кишке и лишь небольшая часть проходит в толстую кишку. В ней анаэробные бактерии метаболизируют первичные желчные кислоты с образованием вторичных желчных кислот. Вторичные желчные кислоты, включая дезоксихолевую кислоту (ДХК) и литохолевую кислоту (ЛХК), обнаруживаются как в жидкой, так и в твердой составляющей каловых масс.

Во время экспериментов на животных и клинических исследований накоплен большой объем данных, свидетельствующих о важной роли фекальных желчных кислот в канцерогенезе [3, 11, 16]. Впервые предположение о карциногенном влиянии желчных кислот (ДХК) было высказано

в1939 г. [19]. В последующие годы это предпо-

ложение получало все новые подтверждения. На моделях животных было доказано, что ХК принимает участие в канцерогенезе на фазе промоции [6]. Кроме того, желчные кислоты ускоряют пролиферацию клеток эпителия толстой кишки [18].

Механизмы участия желчных кислот в канцерогенезе поняты пока не до конца. Установлено, что вторичные желчные кислоты, такие как ДХК, обладают цитотоксическим действием на клетки эпителия толстой кишки [5, 15, 28], оказывают умеренный мутагенный эффект, что приводит к диспластическим изменениям [29], стимулируют синтез простагландина Е2 и подавляют апоптоз [16]. Согласно эпидемиологическим исследованиям, увеличение концентрации желчных кислот в кале, повышение содержания вторичных желчных кислот, конкретно ДХК, сопровождается увеличением риска развития колоректального рака [16]. Снижение концентрации токсичных для мембран клеток желчных кислот, таких как ДХК, уменьшает степень повреждения эпителиальных клеток и замедляет процессы пролиферации. Было показано, что токсичность фекальных вод повышается при увеличении концентрации растворенных в них желчных кислот и уменьшается при снижении содержания ДХК [14].

Благодаря детальному изучению механизмов канцерогенеза в толстой кишке обнаружено, что гидрофильные желчные кислоты обладают цитопротективными свойствами, а гидрофобные токсичны для клеток. Высокие концентрации гидрофобных желчных кислот (ДХК и ЛХК) цитотоксичны для клеток печени и клеток эпителия билиарного тракта. Они делают липиды мембран более растворимыми, что приводит к их разрушению [12].

Ворганизме человека УДХК, 7-β-эпимер хенодезоксихолевой кислоты, образуется в толстой кишке как третичная желчная кислота при бактериальной эпимеризации. Ее доля в пуле желчных кислот крайне мала (около 5%). Этот препарат широко используется при лечении первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита (ПСХ) и других холестатических заболеваний печени. Кроме того, он назначается при желчнокаменной болезни для растворения холестериновых камней желчного пузыря. Более чем двадцатилетней опыт использования УДХК позволяет говорить о высокой степени ее безопасности.

При пероральном приеме гидрофильной желчной кислоты (УДХК) ее доля в пуле желчных кислот кишечника увеличивается, приводя к снижению абсорбции в нем потенциально токсичных желчных кислот [12]. Хемопротективное действие этой кислоты может быть связано не только со снижением концентрации вторичных желчных кислот в толстой кишке, но и с воздействием на другие этапы опухолевой прогрессии. Так, было показано, что введение УДХК блокирует два отдельных пути карциногенеза – экспрессию проте-

инкиназы С и экспрессию фосфолипазы А2 [10, 23, 27]. Наконец, указанная кислота может действовать как антиоксидант, стабилизируя мембрану митохондрий и предотвращая высвобождение активных радикалов кислорода и повреждение ДНК в клетках [17].

Вэкспериментах на крысах с азоксиметан-ин- дуцированным раком толстой кишки добавление

врацион 0,4% раствора УДХК подавляло развитие очагов аберрантных крипт и участков опухолевой прогрессии. Полностью подавлялось также развитие опухолей, связанных с введением в рацион холевой кислоты [7].

Сходный эффект был продемонстрирован и в другой экспериментальной модели канцерогенеза, индуцированного N-метилнитрозомочевиной. На фоне введения в рацион крыс 0,4% или 0,08% раствора УДХК частота развития опухолей в толстой кишке достоверно снижалась (рис. 1). Кроме того, уменьшалась теломеразная активность (рис. 2) [20].

Клинические исследования эффективности УДХК проводились преимущественно в группах высокого риска развития колоректального рака – у больных НЯК в сочетании с ПСХ и пациентов с колоректальными аденомами. Хорошо известно, что на фоне НЯК увеличивается риск возникновения колоректального рака; уровень риска достигает 0,5–1% в год на протяжении заболевания. Распространенность и длительность воспалительного поражения, возраст на момент начала заболевания относятся к важным факторам риска развития новообразований [8, 25]. К факторам риска относится также сочетание с ПСХ, хроническим воспалительным заболеванием желчных протоков [4].

ПСХ встречается в 2–4% случаев язвенного колита. После 25 лет заболевания риск развития дисплазии эпителия толстой кишки у пациентов, страдающих язвенным колитом и первичным склерозирующим холангитом, достигает 50%. По наблюдениям Tung и соавт. [26], прием УДХК достоверно снижает у этих больных риск развития дисплазии и возникновение злокачественных новообразований в толстой кишке. Протективный потенциал УДХК сохранялся при сравнении групп по полу, возрасту на момент начала заболевания, его продолжительности, тяжести поражения печени, приему других лекарственных препаратов (табл. 1). При проведении мультивариантного анализа факторов риска оказалось, что только возраст начала заболевания и прием УДХК оказывали существенное влияние на риск развития дисплазии. Раннее нача-

Таблица 2

Факторы, оказывающие влияние на риск развития дисплазии при неспецифическом язвенном колите

ло заболевания увеличивало такой риск, в то время как прием УДХК снижал его (табл. 2).

Результаты биохимических и экспериментальных исследований дают достаточно понятное объяснение наблюдаемому хемопротективному действию УДХК. Было показано, что у больных язвенным колитом в сочетании с дисплазией эпителия или раком толстой кишки концентрация желчных кислот в кале выше, чем у больных язвенным колитом при отсутствии дисплазии [9].

Исследование D. Pardi и соавт. [21] впервые позволило оценить эффективность УДХК в отношении профилактики рака толстой кишки у больных НЯК и ПСХ в плацебо-контролируемом дизайне. На базе клиники, в которой работает данная группа авторов, оценивалось влияние УДХК на течение ПСХ. После окончания этого исследования были отобраны 52 пациента, страдающих одновременно и ПСХ, и НЯК. Прием УДХК этими больными сопровождался 74%-ным снижением у них риска развития дисплазии и колоректального рака (рис. 3).

В июне 2005 г. было опубликовано клиническое исследование по применению УДХК (III фаза) с целью профилактики рецидива колоректальных аденом [1]. По дизайну оно было двойным слепым плацебо-контролируемым и охватывало 1285 пациентов, которым в последние 6 мес были удалены аденомы толстой кишки. Препарат назначали в дозе 8–10 мг на 1 кг массы тела в течение 3 лет или до момента контрольной колоноскопии. В группе получавших его наблюдалось статистически незначимое снижение рецидива (12%) по

сравнению с группой плацебо. Однако было обнаружено статистически значимое снижение на 39% (р=0,03) рецидивов аденом с высокой степенью дисплазии. Так как именно полипы с высокой степенью дисплазии представляют в перспективе особый риск развития инвазивного рака, достигнутый результат позволил авторам сделать вывод о необходимости дальнейших исследований хемопротективного действия УДХК у пациентов из данной группы риска.

Таким образом, на сегодняшний день собран достаточно большой материал по хемопротективному действию урсодезоксихолевой кислоты, охватывающий и молекулярные, и биохимические, и экспериментальные, и клинические данные. На основании многолетнего опыта можно говорить об очень хорошей переносимости препарата, который зарекомендовал себя как эффективное средство для предотвращения развития дисплазии, аденом и рака в группах риска. Учитывая специфику заболеваемости и распространенности колоректального рака в популяции, для решения вопроса о широкомасштабном профилактическом использовании УДХК необходимы дальнейшие экспериментальные исследования по изучению ее профилактических свойств и клинические исследования, охватывающие большее число участников из различных групп риска.

Список литературы

1.Alberts D.S. et al. Phase III trial of ursodeoxycholic acid to prevent colorectal adenoma recurrence // J. Natl. Cancer Inst. – 2005. – Vol. 97, N 11. – P. 846–853.

2.Bayerdorffer E., Mannes G.A., Richter W.O. et al. Increased serum deoxycholic acid levels in men with colorectal adenomas // Gastroenterology. – 1993. – Vol. 104. – P. 145–151.

3.Bernstein C., Bernstein H., Garewal H. et al. A bile acidinduced apoptosis assay for colon cancer risk and associated quality control studies // Cancer Res. – 1999. – Vol. 59. – P. 2253–2257.

4.Broome U., Lofberg R., Veress B., Eriksson L.S. Primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis: evidence for increased neoplastic potential // Hepatology. – 1995. – Vol. 22. – P. 1404–1408.

5.Bull A.W., Marnett L.J., Dawe E.J., Nigro N.D.

Stimulation of deoxythymidine incorporation in the colon of rats treated intrarectally with bile acids and fats // Carcinogenesis. – 1983. – Vol. 4. – P. 207–210.

6.Cohen B.I., Raicht R.F. et al. Effect of cholic acid fedding on N-metyl-N-nitrosourea-induced colon tumors and cell cinetics in rats // J. Natl. Cancer Inst. – 1980. – Vol. 64. – P. 573–578.

7.Earnest D.L., Holubec H., Wali R.K. et al. Chemoprevention of azoxymethaneinduced colonic carcinogenesis by supplemental dietary ursodeoxycholic acid

//Cancer Res. – 1994. – Vol. 54. – P. 5071–5074.

8.Ekbom A., Helmick C., Zack M., Adami H.O. Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study

//N. Engl. J. Med. – 1990. – Vol. 323. – P. 1228–1233.

9.Hill M.J., Melville D.M., Lennard-Jones J.E. et al. Faecal bile acids, dysplasia, and carcinoma in ulcerative colitis // Lancet. – 1987. – Vol. 2. – P. 185–186.

10.Ikegami T., Matsuzaki Y., Shoda J. et al. The chemopreventive role of ursodeoxycholic acid in azoxymethanetreated rats: suppressive effects on enhanced group II

phospholipase A2 expression in colonic tissue // Cancer Lett. – 1998. – Vol. 134. – P. 129–139.

11.Kishida T., Taguchi F., Feng L. et al. Analysis of bile acids in colon residual liquid or fecal material in patients with colorectal neoplasia and control subjects // J. Gastroenterol. – 1997. – Vol. 32. – P. 306–311.

12.Lamireau T., Zoltowska M., Lewy E. et al. Effects of bile acids on biliary epithelial cells: proliferation, cytotocicity and cytokine secretion // Life Sci. – 2003. – Vol. 72. – P. 1401–1411.

13.Langman M., Boyle P. Chemoprevention of colorectal cancer // Gut. – 1998. – Vol. 43. – P. 578–585.

14.Lans J.I., Jaszewski R., Arlow F.L. et al. Supplemental calcium suppresses colonic mucosal ornithine decarboxylase activity in elderly patients with adenomatous polyps

//Cancer Res. – 1991. – Vol. 51. – P. 3416–3419.

15.Lapre J.A., Termont D.S., Groen A.K., van der Meer R.

Lytic effect of mixed micelles of fatty acids and bile acids

//Am. J. Physiol. – 1993. – Vol. 263. – P. 333–337.

16.Martinez J.D., Stratagoules E.D., LaRue J.M. et al. Different bile acids exhibit distinct biological effects: the

tumor promoter deoxycholic acid induces apoptosis and the chemopreventive agent ursodeoxycholic acid inhibits cell proliferation // Nutr. Cancer. – 1998. – Vol. 31. – P. 111–118.

17.Mitsuyoshi H., Nakashima T., Sumida Y. et al. Ursodeoxycholic acid protects hepatocytes against oxidative injury via induction of antioxidants // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1999. – Vol. 263. –

P.537–542.

18.Morotomi M., Guillem J.G., LoGerfo P., Weinstein I.B. Production of diacylglycerol, an activator of proteinkinase C, by human intestinal microflora // Cancer Res. – 1990. – Vol. 50. – P. 3595–3599.

19.Nair P.P. Role of bile acids and neutral sterols in carcinogenesis // Am. J. Clin. Nutr. – 1988. – Vol. 48. –

P.768–774.

20.Narisawa T., Fukaura Y., Terada K., Sekiguchi H.

Inhibitory effects of ursodeoxycholic acid on N-methylni- trosourea-induced colon carcinogenesis and colonic mucosal telomerase activity in F344 rats // J. Exp. Clin. Cancer Res. – 1999. – Vol. 18, N 2. – P. 259–266.

21.Pardi D. et al. Ursodeoxycholic acid as a chemopreventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis // Gastroenterology. – 2003. – Vol. 124. – P. 889–893.

22.Pinczowski D., Ekbom A., Baron J. et al. Risk factors for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis: a case-control study // Gastroenterology. – 1994. – Vol. 107. – P. 117–120.

23.Pongracz J., Clark P., Neoptolemos J.P., Lord J.M.

Expression of protein kinase C isoenzymes in colorectal cancer tissue and their differential activation by different bile acids // Int. J. Cancer. – 1995. – Vol. 61. – P. 35–39.

24.Reddy B.S. Dietary fat and its relationship to large bowel cancer // Cancer Res. – 1981. – Vol. 41. –

P.3700–3705.

25.Sugita A., Sachar D.B., Bodian C. et al. Colorectal cancer in ulcerative colitis. Influence of anatomical extent and age at onset on colitis-cancer interval // Gut. – 1991. – Vol. 32. – P. 167–169.

26.Tung et al. Ursodiol use is associated with lower prevalence of colonic neoplasia in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis // Ann. Intern. Med. – 2001. – Vol. 134. – P. 89–95.

27.Wali R.K., Frawley B.P. Jr., Hartmann S. et al. Mechanism of action of chemoprotective ursodeoxycholate in the azoxymethane model of rat colonic carcinogenesis: potential roles of proteinkinase C-alpha, -beta II, and - zeta // Cancer Res. – 1995. – Vol. 55. – P. 5257–5264.

28.Wargovich M.J., Eng V.W., Newmark H.L., Bruce W.R. Calcium ameliorates the toxic effect of deoxycholic acid on colonic epithelium // Carcinogenesis. – 1983. – Vol. 4. – P. 1205–1207.

29.Watabe J., Bernstein H. The mutagenicity of bile acids using fluctuation test // Mutat. Res. – 1985. – Vol. 158. – P. 45–51.

30.Willett W.C., Stampfer M.J., Colditz G.A. et al. Relation of meat, fat, and fiber intake to the risk of colon cancer in a prospective study among women // N. Engl.

J.Med. – 1990. – Vol. 323. – P. 1664–1672.

носит достаточно условный характер из-за плейотропности и избыточности их эффектов. Выделяют следующие основные категории цитокинов.

I. Медиаторы доиммунного воспаления. Их продуцируют тканевые макрофаги в ответ на прямое раздражение микробными продуктами. Это TNFα, IFNα, IFNβ, IL-1, IL-6 и IL-12, хемокины.

II. Регуляторы актива-

ции, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов.

Их продуцируют сами лимфоциты и к ним относятся IL-2, IL-4 и IL-12, TGFβ.

III. Регуляторы иммунного воспаления. Их продуцируют зрелые иммунные Т- лимфоциты. В эту группу входят: IFNγ – активатор макрофагов и натуральных киллеров (НК), LT – активатор нейтрофилов, IL-5 – индуктор и активатор эозинофилов, IL-9 – активатор тучных клеток, IL-10 – ингибитор активности макрофагов, IL-12 – активатор цитотоксических лимфоцитов и НК.

IV. Факторы роста кле-

ток – предшественники гемопоэза обладают способностью регулировать митогенную активность и дифференцировку клеток.

Главными источниками цитокинов служат клетки иммунной системы: клетки специфической защиты (лимфоциты) и неспецифической защиты (мононуклеарные фагоциты, НК). Выделяют два класса лимфоцитов: В-клетки и Т-клетки. В-клетки обеспечивают антигенспецифический гуморальный иммунитет за счет выработки плазмоцитов, которые продуцируют антитела [4, 8].

Среди Т-клеток различают функциональные подклассы Т- хелперов и цитотоксических лимфоцитов. Главную роль в поддержании гуморального и цитотоксического звеньев иммунитета играют Тh, что реализуется за счет выработки определенных цитокинов. Сигналами

дается продукцией ими Fas и FasL в растворимой форме, что указывает на координированное взаимодействие между макрофагами печени, гепатоцитами и Т- лимфоцитами, в котором макрофаги способны регулировать программированную гибель не только гепатоцитов, но и Т-лим- фоцитов, оказывая паракринное влияние на течение иммунных реакций. Клетки Купфера и эндотелий синусоидов также чувствительны к механизму гибели путем Fas-опосредованного апоптоза. Нарушения микроциркуляции и снижение фагоцитарной активности печеночных макрофагов способствуют накоплению токсических метаболитов в очаге воспаления и углублению степени повреждения [5, 6].

Цитотоксическое воздействие оказывает и TNFα. Активация JAK-киназы и экспрессия c-Jun под влиянием TNFα сопряжены с индукцией апоптоза. TNFα также стимулирует синтез макрофагами IL-1 и IL-6, которые индуцируют синтез белков «острой» фазы в печени. Кроме того, активация макрофагов под влиянием TNFα в очаге воспаления сопровождается выработкой избыточных количеств активных форм кислорода и NO, обладающих цитотоксическим эффектом. Напротив, IL-4 и IL-10 оказывают антиапоптотическое действие за счет ингибирующего влияния на синтез IL-1, 6, 12 и TNFα. В эксперименте установлено, что дефицит IL-4 способствует увеличению апоптоза мононуклеарных клеток крови. Нокаут гена IL-4 или гена рецептора этого интерлейкина приводит к торможению трансформации Th0 в Th2. IL-12 повышает синтез IFNγ, обусловливая его ключевую роль в формировании клеточного иммунного ответа и опосредованного им апоптоза.

В литературе встречаются работы по изучению цитокинового статуса у больных с аутоиммунными заболеваниями печени. По сведениям ряда авторов, у боль-

ных ПБЦ на всех стадиях заболевания повышается продукция IL-4, IL-10, IL-12, TNFα , IFNγ, отмечается нарастание их концентрации по мере прогрессирования холестатического синдрома и ее снижение по мере нарушения белково-синтетической функции печени [1, 6, 7]. У большинства больных при этом увеличение в крови количества цитокинов (TNFα, IL-4,12) коррелирует с ростом концентрации γ-глобулинов, Ig M и G, повышением титра антимитохондриальных антител. Показано, что содержание цитокинов отражает степень активности и прогрессирования ПБЦ и имеет прогностическое значение при данном заболевании [6, 12, 13]. При аутоиммунном гепатите повышен уровень IL-2, IL-4 [6, 10].

Изучение цитокинового статуса больных с синдромом аутоиммунного перекреста может расширить наши представления о патогенезе указанного синдрома, а также даст возможность использовать цитокиновый статус в качестве дополнительного критерия активности воспалительного процесса в печени, эффективности терапии и жизненного прогноза.

Материал и методы исследования

На базе клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова проводилось исследование, целью которого были: изучение клинической значимости уровня основных провоспалительных (IL-12, TNFα, IFNγ) и противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10) у больных с перекрестным синдромом (ПС) – аутоиммунный гепатит в сочетании с первичным билиарным циррозом (АИГ/ПБЦ) и оценка динамики их показателей на фоне терапии с использованием урсодезоксихолевой кислоты (урсосана)

В исследование включено

20 больных с ПС (основная группа), находившихся на лечении в отделении гепатологии указанной клиники в период 2002–2004 гг. Среди них было 4 мужчин в возрасте от 29 до 71 года (средний 53,00±17,56) и 16 женщин в возрасте от 43 до 77 лет (средний 55,81±10,67).

Контрольную группу составили 10 здоровых лиц, группу сравнения – 20 пациентов с ПБЦ.

Перекрестный синдром АИГ/ПБЦ может протекать в двух вариантах [3, 9]. При первом варианте доминируют гистологические признаки АИГ – ступенчатые и мостовидные некрозы, мостовидный фиброз, в меньшей степени – гистологические признаки ПБЦ. При этом обнаруживаются иммунологические и серологические признаки ПБЦ: антимитохондриальные антитела (АМА) выявляются в диагностическом титре 1:40 и более, антитела к гладкой мускулатуре (AГМ) и антинуклеарные антитела (АНА) определяются реже, чем при АИГ, отмечается увеличение содержания IgM, умеренное повышение уровня γ-глобулинов, IgG. По клиническому течению первый вариант ПС больше соответствует АИГ. Второй вариант характеризуется гистологическими признаками ПБЦ при отсутствии серологических маркеров заболевания: АМА не определяются, при этом могут выявляться AГМ и/или АНА. Уровень γ-глобулинов и IgG повышен не более чем в 2 раза от верхней границы нормы, концентрация IgM более низкая, чем при ПБЦ. Клинические признаки и течение данного заболевания не отличаются от таковых при ПБЦ.

Основная группа больных была разделена на две подгруппы в зависимости от варианта ПС. Первую подгруппу (n=10) составили пациенты с преобладанием признаков аутоиммунного гепатита, что потребовало назначения комбинированной терапии урсосаном (15 мг/кг/сут)

и преднизолоном и/или азатиоприном (иммуносупрессанты назначались в стандартных дозах с постепенным снижением до поддерживающих). Во вторую подгруппу (n=10) вошли больные с доминированием ПБЦ. Они получали монотерапию урсосаном

вдозе 15 мг/кг/сут.

Висследование не включались пациенты с признаками вирусного поражения печени, злоупотребляющие алкоголем и имеющие тяжелые сопутствующие заболевания различной природы.

Диагноз устанавливали на основании комплексного анализа данных физикального обследования, результатов лабораторного и инструментального исследований. У всех пациентов определяли уровень цитокинов с помощью ELISA исходно и через 6 мес терапии.

Результаты

исследования и их обсуждение

Значения концентрации провоспалительных цитокинов IL-12, TNFα и IFNγ в группе больных с ПС были достоверно выше по сравнению с таковыми у здоровых (р<0,05), в отношении противовоспалительных цитокинов IL-4, IL-10 достоверных отличий не наблюдалось.

Уровень IL-12 у пациентов основной группы был достоверно выше, чем у больных группы сравнения, а показатели концентрации IL-4, IL-10, TNFα, IFNγ достоверно не отличались. Значения концентрации цитокинов в обследуемых группах при-

Рис. 2. Содержание цитокинов сыворотки крови у больных с ПС, ПБЦ и в группе контроля

Рис. 3. Сравнительная характеристика цитокинового профиля пациентов с разными вариантами ПС

(р>0,05), однако отмечена тенденция к более высокому содержанию провоспалительных цитокинов у пациентов с первым вариантом ПС (с доминированием признаков АИГ), что коррелирует с более высокой активностью заболевания.

Для оценки клинической значимости уровня цитокинов в определении варианта ПС, активности заболевания и прогноза жизни больных были проанализированы взаимосвязи между основными клинико-лаборатор- ными и морфологическими показателями ПС, с одной стороны, и концентрацией цитокинов в сыворотке крови, с другой.

При проведении факторного анализа выявлено, что сывороточная концентрация провоспалительных цитокинов (IL-12 и TNFα) у больных с ПС имеет достоверную прямую связь с уровнем сывороточного билирубина. Уровень последнего входит во все модели выживаемости при ПБЦ, что позволяет использовать значения IL-12 и TNFα для оценки жизненного прогноза. Содержание IFNγ имеет достоверную прямую связь с индексом гистологической активности (ИГА), поэтому данную методику можно применять при наличии противопоказаний к биопсии печени (рис. 4). Сывороточная концентрация IL-10 коррелирует с выраженностью синдрома мезенхимального воспаления (уровнем γ-глобулинов) и синдрома холестаза (уровнем гамма-глутамил- транспептидазы и щелочной фосфатазы), что позволяет использовать значения данного цитокина для оценки активности воспалительного процесса и эффективности терапии (рис. 5). Достоверной связи между уровнем IL-4 и клинико-лабораторными и морфологическими показателями у пациентов с ПС не выявлено.

В основной группе больных через 6 мес терапии содержание провоспалительных цитокинов IL-12, TNFα достоверно снизилось, уровень IFNγ нормализовался и достоверно не отличался

Рис. 4. Сывороточная концентрация IFNγ при различном ИГА

Рис. 5. Сывороточная концентрация IL 10 при различной концентрации γ глобулинов

Рис. 6. Динамика сывороточной концентрации цитокинов на фоне терапии у пациентов с ПС