3. Причины рефрактерноготеченияГэрб

Наиболеестаройтеорией,спомощьюкоторойпытаютсяобъяснитьрефрактерноетечениеГЭРБ,является недостаточная приверженностьпациентовктерапии.Так,поданнымN.Gunaratnamисоавт.лишь27%пациентовсГЭРБпринимаютИППправильно(за30-60минутдоеды)итолько9,7%соблюдаютоптимальныйрежимихиспользования(за30-60минутдопервогоприемапищи)[66].Говоряопациентахснизкойприверженностьюклечению,необходимоупомянуть,что55%извсехбольныхпервыймесяцсоблюдаютрекомендацииврача,новпоследующиемесяцыэтотпроцентснижаетсядо30[41].Нельзязабыватьиотакомаспекте,какрекомендации,которыедаетпациентамврач,назначающийИПП.Так,исследование,включавшее1046врачейобщейпрактикивСША,продемонстрировало,чтотолько36%изнихдаютсвоимбольнымуказанияпоправильномуприемупрепаратов[40].

ПочемужетакнизкаприверженностьпациентовклечениюИПП,ведьнаданныймоментониявляютсяоднимизсамыхбезопасныхклассовлекарственныхпрепаратов?Одноизнедавноопубликованныхисследованийпоказало,чтоприверженностьпациентовклечениютемвыше,чемэффективнеепроводимаятерапияобеспечиваеткупированиесимптомовГЭРБ(впервуюочередьизжоги).Дажееслиунихсохраняется2иболееумеренныхприступовизжогивнеделю,70%оцениваютпроводимоелечениекакнеудовлетворительное,чтосущественноснижаетприверженностьктерапии,вособенности,еслиупациентасохраняется

ночнаяизжога.Поэтомуоченьважнооцениватьнетольконаличиесимптомовиихчастоту,нои времявозникновения ипровоцирующие факторы.

ОднойизобъективныхпричиннеэффективностиИППупациентовсГЭРБслужитналичиетакназываемых«ночныхкислотныхпрорывов»-периодовснижениярНвпищеводе<4вночноевремяпродолжительностьюболее1часа.Ночныекислотныепрорывымогутиметьместоу10%больныхсГЭРБдажеприпримененииИПП2разавдень[73].Доконцаустановитьпричиныэтогофеноменапоканеудалось,помнениюрядаисследователей,егоможнообъяснитьтем,чтовечером,вмоментприёмаИПП,неувсехпациентоввсеН⁺/К⁺-АТФазынаходятсявактивномсостоянииипрепаратневоздействуетнанеактивированныеН⁺/К⁺-АТФазы.Таккаквремявыведенияизорганизмалекарствасоставляет

примерно1-1,5часа,токмоментуактивацииН⁺/К⁺-АТФазИППужевыведеныи

активированныеночьюН⁺/К⁺-АТФазыначинаютсекретироватьсолянуюкислоту.Путейрешенияданнойпроблемысуществуетнесколько:добавлениекИППблокаторовН2-рецепторов,увеличениедозыИППииспользованиеИППсускореннымвысвобождением.Однако,ниоднаизэтихстратегийнеимеетдоказательнойбазы[85,121].

Какужеупоминалосьранее,ночныесимптомыГЭРБсильнонарушаюткачествожизнипациентовиделаюттерапиюИППнеэффективной.Говоритьоночныхсимптомахправомерноприналичииихвтечение≥1ночивнеделюупациентовтолькосночнымипроявлениямизаболеванияиливтечение≥2ночейубольныхсдневнымииночнымисимптомами[43].Ночныерефлюксыявляютсяболее«агрессивными»посравнениюсдневными,чтосвязанососнижениемклиренсапищеводавэтотпериодсуток,выраженнымуменьшениемчастотыглотательныхдвиженийисекрециислюны,физиологическимснижениемтонусанижнегопищеводногосфинктера(НПС)[23,57].

Негативноедействиеночныхрефлюксовприводиткрезкомуповышениюрискаразвитияаденокарциномыпищеводаупациентов,укоторыхотмечаетсяналичиеночныхсимптомовГЭРБ≥5лет(OR=10,8)[87].Поэтомуанализ

функциональныхпоказателейпищеводаупациентовнеобходимопроводитьнетольковдневное, нои вночноевремя.

Окончаниеполнойрасшифровкигеномачеловекав2006годупривелоксозданиюреволюционнойнаукифармакогенетики,изучающейиндивидуальныеразличиявответналекарственныепрепараты,которыеобусловленыаллельнымивариациямивгенах,определяющимиметаболизмлекарства,егоэффективностьитоксичность.Спозициифармакогенетикивсехиндивидуумовможноразделитьна4группы:нормальныеметаболизаторы;промежуточныеметаболизаторы;медленныеметаболизаторыибыстрыеилиультрабыстрыеметаболизаторы.Какизвестно,метаболизммногихИППосуществляетсяспомощьюизоферментовCYP2C19иCYP3А4цитохромаР450иналичиегенетическидетерминированногополиморфизмаэтихизоферментовопределяетспособностьметаболизироватьИППбыстроилимедленно(выраженностьэффектаотприемаантисекреторныхпрепаратовубыстрыхметаболизаторовоказываетсявсреднемв5разниже,чемумедленных)[64].Однако,широкоевнедрениевповседневнуюпрактикугенетическоготестированияпоканепроизошлоиз-заегомалойдоступностиидороговизны,поэтомуданнаяпричинанеэффективностиИППпокаостаетсяпредметомнаучных исследований.

Ещеоднимфактором,определяющимнедостаточныйответпациентовсГЭРБнатерапиюингибиторамипротоннойпомпы,служитожирение.Этосостояниедоказаноассоциированосразвитиемкардиоваскулярныхзаболеваний,НАЖБПиповышеннымрискомгоспитализацийисмертности.НовпоследнеевремявсечащеичащесталиговоритьовзаимосвязимеждуожирениемиГЭРБ.Факторамипатогенезарефлюкснойболезниприожиренииявляются:нарушениемоторики,снижениетонусаНПС,увеличениячислапреходящихрасслабленийНПС(ПРНПС),наличиегрыжипищеводногоотверстиядиафрагмы(ГПОД)иповышениеинтрагастральногодавления[36].

ВисследованииG.Kouklakisисоавт.былопоказано,чтодавлениеНПСснижаетсяпропорциональноповышениюиндексамассытела(ИМТ):при

ИМТ<25кг/м^2оносоставляет16,04ммрт.ст.,приИМТ25-30кг/м^2–14,08ммрт.ст.,приИМТ>30кг/м^2–10,94ммрт.ст.(норма10-35ммрт.ст.)[84].ВэтойжеработебылпроанализированииндексDeMeester,которыйиспользуетсядляоценкисуточнойрН-метрии,таккаконучитываетэкспозициюкислотывпищеводевтечениевсеговремениисследования.Результатыанализа

продемонстрировали,чтоиндексDeMeesterповышаетсясоответственноувеличениюИМТ:27,8приИМТ<25кг/м²,39,1приИМТ25-30кг/м^2и62,5–приИМТ>30кг/м^2(норма<14,72)[84].

СнижениедавленияНПСинарушениемоторикижелудкаипищеводаубольныхсГЭРБиизбыточноймассойтелаиожирениемкоррелируютсповышениемчислаэпизодовкислыхрефлюксовподанныманализа24-часовойрН-метриипищевода.Так,El-Seragисоавт.нагляднопоказали,чтоупациентовсизбыточноймассойтелаихчисловсреднембылоравно115,априожирении–145,2(принорме98,7)[52].

УподавляющегобольшинствапациентовГЭРБэпизодырефлюксавозникаютпреимущественнововремяПРНПС.Вэтовремяантирефлюксныйбарьермеждужелудкомипищеводомисчезаетобычнона10–15с.ПРНПСвозникаютвнесвязисактомглотанияиупациентовсНЭРБ,атакжесумеренновыраженнымэрозивнымэзофагитом,которыевкупесоставляютподавляющеебольшинствобольныхГЭРБ,имогутбытьпричинойэпизодоврефлюксапочтив85%случаев[25].УлицсИМТ>25кг/м²,поданнымисследованияJC.Wuисоавт.достоверноповышеночислоПРНПСчерез2часапослеедыпосравнениюсконтрольнойгруппой(7,3дляпациентовсожирением,3,8–сизбыточноймассойтелаи2,1улицснормальноймассойтела).Интереснотакжеотметить,чтодоляПРНПСскислымирефлюксамисоставляла63,5%,51,8%и17,6%,соответственно[124].

Это ещераз говоритвпользуповышениячислаагрессивныхкислыхрефлюксовубольныхсожирениеми ГЭРБ.

ПовышениеИМТпомимовсегопрочегоассоциированосувеличениемвремени экспозиции кислоты в пищеводе и является одним из факторов

определяющимрефрактерноетечениеГЭРБдаженесмотрянаприменениеИПП2разавдень[119].

ЕщеоднимважнымфакторомразвитияирефрактерноготеченияГЭРБявляетсяналичиеГПОД.Согласнорезультатамодногоизкрупныхисследований,приувеличенииИМТс20-25до25-30кг/м^{2возрастает}процентвыявленияГПОД

• с38до67,тогдакакприИМТ30-35кг/м^2онаобнаруживаетсяу80%больных,а

приИМТ>35кг/м^2-у100%[50].

Подытоживаявсевышесказанное,необходимоотметить,чтоснижениевесарекомендованоРоссийскойГастроэнтерологическойАссоциациейиАмериканскойГастроэнтерологическойАссоциациейлицамсизбыточноймассойтелакакоднаизэффективныхмерупациентовсГЭРБ[6,82].Этоособенноважноспозицийканцеропревенции,посколькуподанныммета-анализовдоказано,чтоизбыточныйвесиожирениеассоциированысповышениемрискаразвитияэрозивногоэзофагитаиаденокарциномыпищевода[68].