4 курс / Дерматовенерология / Регуляторные_пептиды_в_фармакотерапии_хронических

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

Висследованиях T. Marotti et al. установлено, что лейэнкефалин подавлял in vitro накопление продуцентов антител на бараньи эритроциты пропорционально использованной дозе, а мет-энкефалин в зависимости от концентрации либо снижал, либо повышал число антителообразующих клеток [301]. Налоксон в низких дозах блокировал действие низких концентраций мет-, но не лей-энкефалина. Установлено также, что лей-энкефалин снижал количество лимфоцитов фенотипа СD4,

амет-энкефалин – число Т-клеток фенотипа СD8. Таким образом, процесс регуляции образования антител лимфоцитами человека опосредуется энкефалинами, преимущественно действующими на специфические субпопуляции Т-клеток.

Вопытах in vivo показана способность агонистов δ-типа стимулировать продукцию антител, что может быть связано с их участием в нейроэндокринной регуляции. Так, введение крысам мет-энкефалина в желудочки мозга в дозе 0,1 или 1 мкг/кг усиливало реакцию бляшкообразующих клеток [299]. Понижение дозы до 0,01 мкг или ее повышение до 10-50 мкг приводило к отсутствию реакции гуморального иммунного ответа. Введение лейили мет-энкефалинов в гиппокамп крыс усиливало пролиферативную активность лимфоцитов селезенки, индуцированную конканавалином А. А также введение в

гиппокамп метили лей-энкефалинов прекращает экспрессию гена ИЛ-1α, стимулированную липополисахаридом.

Таким образом, энкефалины и синтетические аналоги обладают широким спектром биологического действия. Выполняя в организме функции нейромодуляторов, нейромедиаторов и гормонов [31, 54, 78, 100], энкефалины влияют на многие системы организма, включая нейромедиаторную [113], нейроэндокринную [5, 86], иммунореактивную [95, 238], на эмоциональное и психическое состояние организма [38, 74, 120, 333], характеризуются высокой анальгетической активностью [103, 124], а также антистрессорным действием [18, 114]. Благодаря своему широкому распространению по всему организму энке-

51

Опиоидные пептиды и даларгин

фалины принимают активное участие в регуляции функционирования мозга и организма в целом, а именно в контроле болевой чувствительности, процессах обучения, памяти, аппетита, жажды, дыхания, сексуальной и локомоторной активности, мышечного тонуса, в регуляции деятельности экстрапирамидной, лимбической, нейроэндокринной, иммунной и других систем, вовлекаются в развитие и патогенез многих психических

иневрологических расстройств.

Внастоящее время все больше внимания уделяется изучению свойств нейропептидов, оказывающих эффективное многостороннее влияние на ЦНС, а также созданию лекарственных средств на основе их синтетических аналогов. Интерес к пептидным препаратам определяется их эффективностью в очень низких дозах, присутствием в организме ферментных систем для их инактивации, отсутствием побочных эффектов. Одним из первых отечественных лекарственных средств пептидной природы является даларгин.

Даларгин является синтетическим аналогом опиоидных пептидов, в частности лей-энкефалина, и по химическому строению представляет из себя гексапептид Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu- Arg. Препарат является одним из наиболее активных синтетических аналогов энкефалинов, обладающих высокой активностью в отношении функций желудка и поджелудочной железы [28, 30]. Продемонстрирована его способность снижать уровень желудочной секреции соляной кислоты [178, 197], модулировать секрецию компонентов поджелудочного сока. Даларгин обладает способностью усиливать белковый обмен и репаративную способность тканей [35, 39, 43, 50], которая реализуется через изменение активности орнитиндекарбоксилазы и усиление синтеза ДНК. Убедительно продемонстрирована высокая антиульцерогенная эффективность даларгина как в эксперименте [27, 126], так и в клинике [96, 178], где его эффективность оказалась выше, чем у блокатора Н2-гистаминовых рецепторов циметидина. Препарат также эффективен при язвенном га-

52

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

стродуоденальном кровотечении [111]. Даларгин повышает пролиферативную способность слизистой желудка в постстрессорный период, что является фактором, способствующим ограничению повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта и повышению ее репаративных возможностей.

При остром экспериментальном панкреатите применение даларгина способствует торможению деструкции ткани, четкому отграничению очагов некроза от интактной паренхимы [48, 133], сопровождаясь угнетением активности панкреатических ферментов и кининов плазмы, что в конечном итоге способствует торможению патологического процесса.

Поскольку даларгин является пептидом, то после введения он подвергается быстрой деградации пептидазами до олигопептидов и аминокислот, которые включаются в ресинтез собственных белков организма [205]. Это, а также то, что даларгин является синтетическим аналогом естественного компонента организма, приводит к отсутствию каких-либо побочных эффектов как при остром [146, 187], так и при курсовом применении препарата [178], что является несомненным преимуществом даларгина перед большим количеством фармакологических средств.

Кроме эффектов на органы желудочно-кишечного тракта обнаружены влияния даларгина на течение инфаркта миокарда [34, 134] и его иммуномодулирующие свойства [49, 212]. Также препарат способствует улучшению функции почек (например, при шоке), нормализует экскрецию электролитов и их содержание в плазме крови [183].

Имеются работы, касающиеся протективного действия препарата на морфологическое и функциональное состояние гепатоцитов, где изучались протективные свойства даларгина в норме и при остром холестазе[9, 84]. Было обнаружено, что даларгин снижает активность в плазме крови гистидазы и уроканиназы – маркерных ферментов повреждения печени и тормозит процессы перекисного окисления липидов, что отражает

53

Опиоидные пептиды и даларгин

мембраностабилизирующий эффект даларгина на гепатоциты. Существует также указание, что даларгин снижает летальность лабораторных животных при остром токсическом поражении печени.

Даларгин обладает антигипоксическими свойствами, сравнимыми с эффектами оксибутирата натрия и лития, вызывает достаточно продолжительную анальгезию при эпидуральном применении. Препарат совместим с опиатами, опиоидами, локальными анестетиками, способен потенцировать эффекты седации и анальгезии [112, 130, 157]. Также даларгин способен стимулировать регенерацию кожи, подкожной клетчатки, нервной и костной ткани, печени, обладает антистрессорным эффектом и относится к эндогенной антистрессорной системе

[107, 134, 156].

Наличие положительных фармакологических свойств и уникальных клинических эффектов препарата позволило применить даларгин у онкологических больных на этапе предоперационной подготовки, в период общей анестезии, с целью послеоперационного эпидурального обезболивания, для профилактики и лечения послеоперационных панкреатитов, для болеутоления у инкурабельных больных [112, 130, 157]. При использовании даларгина для премедикации у онкологических больных наблюдался устойчивый стресспротекторный эффект, что подтверждалось стабильной гемодинамикой (снижение АД было не более 10% от исходного), физиологическими уровнями кортизола и глюкозы в крови. При этом у пациентов не наблюдалось выраженного седативного эффекта, но отсутствовали проявления беспокойства и возбуждения, создавался более устойчивый эмоциональный фон с положительным настроем на хирургическое вмешательство. Следовательно, даларгин способствовал приближению состояния пациентов к аутогенной норме нервно-психического благополучия [184].

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что даларгин обладает широким спектром физиологических

54

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

и фармакологических эффектов, позволяющих рассматривать возможность его применения при дизрегуляционных формах патологии, к которым относится атопический дерматит.

55

Роль нервных механизмов в патогенезе хронических дерматозов

2. РОЛЬ НЕРВНЫХ МЕХАНИЗМОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКИХ ДЕРМАТОЗОВ

На сегодняшний день одним из важнейших факторов в возникновении и прогрессировании хронических дерматозов, таких как атопический дерматит и псориаз, является воздействие различных факторов внешней среды, оказывающих негативное влияние на состояние нервной системы пациентов, в частности имеющих психогенный характер.

Проводя небольшой экскурс в историю развития дерматологии, стоит отметить, что исследования конца ХIХ – начала ХХ века характеризуются распространением психоаналитических теорий на сферу психодерматологии и проходят под знаком верификации психических расстройств, провоцирующих кожные заболевания [269].

Первые сообщения, относящиеся к области психодерматологии, стали появляться еще в конце XVIII в., когда W. Falconer предпринял попытку связать активность кожного процесса с нарушением иннервации пораженных участков кожи. В дальнейшем теория патологической иннервации кожи являлась основой формирования концепции «невроза кожи» [274].

Основоположник венской дерматологической школы F. Hebra в качестве одного из основных этиологических факторов хронических дерматозов рассматривал непосредственное влияние психоэмоционального состояния больного [283].

В 1867 году Е. Wilson термином «невроз кожи» обозначал кожные заболевания, в основе которых лежат «невротические конфликты». В последующем неврозы кожи долгое время трактовались дерматологами в свете теории патологической иннервации кожи, так, по определению M. Kaposi, «неврозы кожи есть болезни, возникающие по причине изменения функций кожных нервов без видимого повреждения кожи». В этот период вводится термин «нейродермит» (L. Brocq, L. Jacquet в первоначальном варианте – «психонейродермит», что, на взгляд ученых и клиницистов того времени, точно соответство-

56

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

вало происхождению данного заболевания. J.H. Stokes вводит в

дерматологическую практику термин «психонейрогенный фактор» для объяснения реакций личности кожного больного на психотравмирующую ситуацию [68].

В1933 году немецкий дерматолог и психоаналитик W. Sack

всвоем труде «Психика и кожа» впервые приводит принципы экспериментальных исследований в психосоматической дерматологии, подчеркивая большое значение статистических методов. Симптомы кожных заболеваний рассматриваются автором

взависимости от ряда факторов, включающих, наряду с наследственной предрасположенностью, конституциональными особенностями, влиянием окружающей среды, и определенные паттерны индивидуального жизненного пути человека. Подчеркивая тесные соматопсихические корреляции между кожными покровами и психикой, W. Sack предлагает принимать состояние кожи как один из показателей состояния психики индивидуума [68].

Отечественные дерматологи XIX века также подчеркивали значение нервно-психических факторов в происхождении хронических дерматозов (псориаза, атопического дерматита), развивающихся на фоне функциональной слабости нервной системы, нередко передающихся по наследству.

Накопленные данные позволили основоположнику отечественной дерматологии А.Г. Полотебнову в 1886 г. выдвинуть нейрогенную теорию, в которой он впервые обратил внимание на роль функциональных нарушений нервной системы в развитии псориаза. В последующем появилось значительное количество исследований, позволяющих проследить взаимосвязь между эмоционально-стрессовыми ситуациями и манифестацией псориаза, что позволило рассматривать его как психосоматическое заболевание кожи [139].

Оценка психического состояния является одним из обязательных условий в диагностике хронических дерматозов. Одним из свидетельств особой роли психоэмоциональных факто-

57

Роль нервных механизмов в патогенезе хронических дерматозов

ров в патогенезе кожных заболеваний является формирование отдельной дисциплины – психодерматологии, занимающейся изучением взаимосвязи между патологическими процессами в коже и психикой. Указания на особую связь психики с кожей содержатся в целом ряде психологических исследований

(Ribble M., 1944; Winnikott D., 1955, 1960; Anzieu D., 1993). При этом подчеркивается роль состояния кожного покрова в формировании самосознания личности – человеческой субъективности. С одной стороны, кожа является «интерфейсом» (средством взаимодействия) между личностью и внешней средой – физической и социальной (Gupta M. и соавт., 1987). С другой стороны, будучи анатомическим образованием, наиболее представленным в психике и, соответственно, опосредованным центральной нервной системой (ЦНС), состояние кожи отражает психическое состояние индивида (Kahn J., 1969) [160].

Патофизиологические концепции интерпретируют накопление в кожной клинике психодерматологических расстройств как следствие морфофункционального единства кожи и нервной системы, реализующегося за счет обширной представленности в коже нейрональных структур, а в головном мозге – проекций кожного покрова, что детерминировано онтогенетически, так как и дермальные структуры, и ЦНС представляют собой образования, развивающиеся из общего зародышевого листка – эктодермы. При этом функции кожи (прежде всего сенсорная и пластическая/формообразующая), как никакой другой системы организма, связаны с психическими процессами. С позиций современной нейрофизиологии кожа является важнейшим органом рецепторно-опосредованного сознания собственного тела и способности воспринимать его контакт с окружающим, представляя собой по сути «экран, состоящий из сенсорных рецепторов, объединенных сетью соединительнотканных и сосудистых структур» (Mann M., 2010). Соответственно, кожа представляет наиболее значимую совокупность феноменов телесной чувствительности [160].

58

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

Изучая этиопатогенез хронических дерматозов, таких как атопический дерматит и псориаз, мы отмечаем, что в основе этих заболеваний прежде всего лежит генетическая предрасположенность к их развитию, которая в различные моменты жизни больного реализуется дисфункцией иммунной системы. Однако следует также выделить тот факт, что реализация этих процессов происходит посредством разнообразных триггерных факторов, одним из которых, и его вполне можно назвать ведущим, остается психоэмоциональный стрессорный фактор

[102, 115, 155].

Значимая роль психоэмоционального стресса в манифестации и формировании обострений хронических кожных заболеваний постулируется в ряде публикаций. Многие исследователи указывают на возможность стрессогенной (психогенной) провокации атопического дерматита, псориаза, при этом реализацию психогенного воздействия принято считать одним из звеньев центральных механизмов классического патогенеза дерматозов. Авторы указывают на первостепенную роль психотравматизации в возникновении дерматозов и зависимости кожных проявлений от стресса [69, 117, 158].

В ряде работ неоднократно подчеркивается, что указанные дерматозы могут начаться или рецидивировать после разнообразных нервно-психических травм, длительных волнений, тяжелых переживаний. Возникающее при этом невротическое состояние, выражающееся в нарушении сна, повышенной раздражительности или, наоборот, угнетенном состоянии, эмоциональной лабильности, плаксивости, неадекватной реакции на раздражители, может быть первичным, если оно предшествует появлению кожного заболевания, или вторичным. Последнее является результатом имеющегося дерматоза, когда частые рецидивы болезни, сопровождающиеся распространенными поражениями кожи, вызывают у пациентов физический дискомфорт, являясь причиной сложных психологических проблем, приводящих к усугублению нервно-психического состояния

59

Роль нервных механизмов в патогенезе хронических дерматозов

больного, формированию атопической личности с выраженным в ряде случаев психосоматическим компонентом [15, 62,

81, 98, 104, 131, 181, 318].

Роль психогенных воздействий и неблагоприятных ситуаций, как факторов, провоцирующих манифестацию или экзацербацию хронических дерматозов, показана достаточно отчетливо.

Так, например, по результатам исследований D. Brown и F. Bettley в 1971 г., у 67% больных атопическим дерматитом психические факторы влияли на обострение заболевания. Этот факт был доказан в одном из исследований, проведенном вскоре после землетрясения в Ханшине (Япония) на различных выборках больных. Примерно у 1/3 больных чрезвычайно интенсивное, но кратковременное психогенное воздействие вызвало значительное ухудшение кожного процесса [15].

Связь псориаза с острым нервно-психическим потрясением, отрицательными эмоциями, нервным перенапряжением установлена более, чем у половины больных. У 70% пациентов первое проявление симптомов псориаза связано с определенными стрессовыми ситуациями; ведущими среди них названы

– семейные проблемы, нагрузки на работе, травмы, болезни. Однако последствия стресса весьма индивидуальны. Наибольшее значение имеют нервно-психические расстройства, связанные с такими отрицательными психогенными факторами, как реакция больного на кожные изменения и связанные с этим неудобства, проявляющиеся астеническими, астенодепрессивными, тревожно-мнительными, ипохондрическим, неврастеническим, вегетативно-сосудисто-дистоническим или вегетативно-сосудисто-висцеральным синдромами с невротическими реакциями [199].

Обострения более трети случаев псориаза связаны с основным триггером – психическим напряжением, что подтверждается эффективностью проведения психотерапевтических релаксационных сеансов. Сравнительное анамнестическое изу-

60