4 курс / Неврология детская (доп.) / Детская_поведенческая_неврология_В_двух_томах_Том

В последнее время внимание снова сосредоточено на дофамин-β-гидроксилазе (ДБГ), катализирующей переход дофамина в норадреналин. Считается, что в некоторых семьях, где есть аутисты, имеет место снижение активности ДБГ. Как предположили Robinson и соавт. [887], снижение активности ДБГ у матери во время беременности (с относительно низким уровнем норадреналина) в сочетании с генотипической предрасположенностью плода может приводить к симптомам аутизма. Эта идея основана на данных о том, что ДБГ-генотип у матерей детей с аутизмом существенно отличается от генотипа матерей контрольной группы. ДБГ связана с локусом TSC 1, ответственным за развитие туберозного склероза.

мина, способствуют улучшению поведения детей с аутизмом, особенно это касается тенденции к постоянству и психической ригидности. Это имеет определенное сходство с лечением такого компонента аутистического поведения, как сверхфокусированное внимание (СФРВ) [см. 5.3.4 и 2.4].

Действительно, результаты исследований указывают на биохимические нарушения, однако здесь далеко не все ясно. Биохимия нейромедиаторов, по-видимому, связана с мозговыми механизмами, которые нарушаются при определенных типах патогенеза аутизма. Так, чрезмерно высокий уровень серотонинергической и дофаминергической активности соответствует представлению о сверхсфокусированности внимания и психической ригидности [см. раздел 5.3.4].

Интерес вызывает положительный эффект у детей с первичным аутизмом таких антагонистов серотонина, как фенфлурамин, и антидепрессанта, ингибирующего обратный захват серотонина, флуоксетина [254]. В одном из исследований была установлена связь положительного эффекта флуоксетина с наличием в семье случаев расстройств настроения. Эффект носит общий характер, однако в большей степени влияние оказывается на настроение и устную речь ребенка. Речевые способности у мальчиков с аутизмом связаны с избирательным снижением синтеза серотонина в левом полушарии [166]. О генетике нейромедиаторных расстройств также см. в начале раздела 5.6.

1. аутизм развивается после инфекционных заболеваний и при синдромах и расстройствах с энцефалопатией [5.6]:

внутриутробные инфекционные заболевания: краснуха, токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция, ветряная оспа и корь;

постнатальные инфекционные заболевания: герпес, паротит и ветряная оспа;

хромосомные аномалии, метаболические нарушения и врожденные нехромосомные синдромы [см. таб. 6-II];

миотоническая дистрофия Штейнерта [102] и синдром Мебиуса;

эпилепсия и аутистический регресс [5.5.4].

204

клиническое и дополнительные исследования

5.8. Часть обследования, проводимая клиницистом, включает в себя выяснение жалоб и строится так, чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз аутизм, предполагаемый на основании поведенческих характеристик, и оценить неспецифические сопутствующие (коморбидные) нарушения [для детей младшего возраста см. также таб. 5-I]. Дополнительные исследования нужны для получения информации об этиологии, даже если она сразу не влияет на лечение. Дальнейшее обследование показано, если полученные данные позволят назначить какие-то виды лечения, а также дать рекомендации при генетическом консультировании. Стандартизированные перечни вопросов не заменяют сбора анамнеза, особенно в тех случаях, когда в процессе диагностики играют роль мнение и опыт врача {комментарий 1, общая классификация причин}. Также необходим дифференциальный диагноз с целью отграничить аутизм от психозов и шизофрении. Здесь в роли эксперта выступает психиатр {комментарий 2}.

º Общая часть изучения анамнеза (сбор информации о развитии)

рассматривается в гл. 2 тома 1, и здесь не уделяется специального внимания обсуждению неблагоприятных событий перинатального и постнатального периодов и эпилепсии. Эта часть включает в себя полный анамнез речевого развития (гл. 3), в том числе признаки регресса ранних речевых навыков. Следует задать вопросы о характере речевого общения, наличии указательного жеста, смо-

2.дифференциация аутизма от психозов и шизофрении

У детей младшего возраста психозы часто классифицируются согласно DSM [20]. Критерием, используемым в этой классификации, является возраст начала заболевания. Если начало относится к возрасту 4–6 лет, то в DSM они обозначаются как психозы развития. До этого возраста можно говорить о раннем детском аутизме и других ранних психотических синдромах. В англосаксонских странах говорят о первазивных расстройствах развития с началом в детском возрасте. Однако проводится клиническое разграничение между аутистическими расстройствами и психозами. В возрасте от 4 до 6 лет и позднее эти расстройства продолжают сохраняться в измененной форме, и их необходимо дифференцировать с синдромами, которые манифестируют в этом возрасте, такими как редко встречающаяся форма шизофрении и более распространенное пограничное расстройство личности.

3. Опросник Римланда относится к 1960-м годам, а перечень аутистических поведенческих проявлений АВС (Autism Behaviour Checklist) [591], Шкала оценки детского аутизма CARS (Childhood Autism Rating Scale) [939] и Психолого-педагоги- ческий профиль РЕР (Psycho-Educational Profile) – к 1980-м годам. Пересмотренное интервью для диагностики аутизма ADI-R (Autism Diagnostic Interview – Revised) [633], Карта наблюдения для диагностики аутизма ADOS (Autism Diagnostic Observation Schedule) [632], Опросник по проявлениям аутизма у детей раннего возраста CHAT (Checklist for Autism in Toddlers) [49] представляют собой опросники, применяемые с 1990-х годов, которые позволяют более корректно оценить различные функциональные сферы при аутизме. В Нидерландах также используется опросник AUTI-R.

трит ли ребенок в направлении указательного жеста, смотрит ли он туда, куда смотрит мать (совместное внимание), и о характере игры. Есть ли проблемы со сном и вниманием? Дети с аутизмом спят меньше [303]. Имеет ли место символическая игра или только простая игра и конструирование? Может ли ребенок гибко приспосабливаться? Есть ли у него двигательные нарушения? О сборе анамнеза по развитию эмоциональной сферы и отношений, а также эмоциональных и социальных характеристик с примерными списками вопросов можно посмотреть, например, в Руководстве по детской психиатрии, том II [925].

ºПри сборе семейного анамнеза особое внимание уделяется, конечно, нарушениям социального контакта, а также речевым нарушениям, трудностям обучения, тикам, расстройствам настроения, компульсивным расстройствам и шизофрении.

ºНепосредственное наблюдение является важным для составления клинического впечатления: глазной контакт, реакция на свое имя, взаимодействие ребенка с родителями и появление контакта в процессе обследования. Что представляют собой мимическая экспрессия ребенка и общие психомоторные навыки? Производит ли поза ребенка впечатление неловкой? Сосредоточен ли ребенок на выполнении заданий или он хочет заниматься чем-то другим? Есть ли у ребенка ригидность, случаются ли у него аффективные вспышки, падает ли он на пол, когда его просят что-либо сделать? Есть ли у него игра с взаимодействием и с воображаемым? Огромное количество информации дает речевая продукция ребенка. Интонация ребенка носит обычный характер? Продолжает ли ребенок повторять один и тот же вопрос, есть ли у него эхолалия? Носят ли беседа и глазной контакт ребенка характер взаимодействия, или он просто говорит, не стараясь что-либо сообщить другому, иногда напоминая педантичного старика? Может быть, ребенок вообще не говорит и также ничего не понимает? Есть ли у него двигательные стереотипии, такие как взмахивание руками или хождение на цыпочках? Каков уровень активности ребенка? Отмечается ли гипер-, гипоактивность или брадикинезия? Есть ли у ребенка ненормальная реакция на звуки, на прикосновения или другие стимулы?

ºНеврологическое обследование [том 1, гл. 2 и 3]. Неврологическое обследование не слишком отличается от обследования детей с другими нарушениями развития, и если для этого имеются показания, проводятся дополнительные исследования. Особое внимание следует обращать на размеры черепа, кожу (факоматозы) и дисморфические черты, которые могут указывать на наличие какого-либо синдрома. У большинства детей с аутизмом имеются признаки врожденных или приобретенных расстройств функций ЦНС.

ºПсихиатрическое обследование делает упор на ранее упоминавшихся аспектах и изменениях внутри семьи, на аффективном развитии ребенка и уровне психического развития, на котором он находится в данный момент. Психиатра интересует, имеются ли семейные факторы, которые могут усугублять аутистические симптомы, что, возможно, будет иметь значение для лечения [925].

Прогноз при аутизме

В лонгитюдном исследовании, проведенном Stevens и соавт. [1009], аутисты школьного возраста были разделены на две группы – высокофункциональные и низкофункциональные. Можно было спрогнозировать, в какую из этих групп попадет в дальнейшем ребенок дошкольного возраста. Для прогнозирования функционирования ребенка в школе гораздо большее значение имеет уровень его когнитивного развития, нежели его поведение и нарушения контакта. Если в дошкольном возрасте ребенок относится к низкофункциональной группе, то в дальнейшем он остается в этой группе. Это не всегда так в случае высокофункциональных детей. То есть высокий уровень интеллекта является необходимым, но не достаточным условием того, что в дальнейшем ребенок будет хорошо функционировать. Наиболее существенным прогностическим признаком после понимания речи (оценивалось по Словарному тесту в картинках Пибоди – PPVT) было нормальное значение невербального IQ. У высокофункциональных детей дошкольного возраста словарь и социальные навыки также ограничены, однако в дальнейшем они наверстывают отставание от сверстников. В низкофункциональной группе речь и социальные навыки продолжают отставать и в дальнейшем.

ния можно достичь, используя антагонисты серотонина или дофамина, такие как рисперидон или пимозид, тогда как метилфенидад может усиливать проблемы поведения. Лечение назначается также по поводу расстройств настроения, компульсивного поведения и нарушений устной речи, применяются ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флувоксамин, но результаты могут и не быть достигнуты. С помощью пирацетама можно достичь улучшения речевой памяти (поиск слов) [гл. 3], а с помощью метилфенидата, атомоксетина или клонидина корректировать расстройства с дефицитом внимания [раздел 2.6]. В ходе больших исследований не была подтверждена эффективность налтрексона, пропанолола, фенфлюрамина и секретина. В случаях, когда нарушается фаза быстрого сна, подходящим препаратом является клоназепам [1066].

5.9.1. Естественное течение аутизма имеет различные аспекты, поскольку аутизм возникает как симптом различных расстройств развития (синдромов) [см. таб. 6-II]. Примерно у половины детей с аутизмом отмечается отставание умственного развития, и они не могут жить самостоятельно, даже если для этого нет других причин. Подобрать однородную группу таких детей непросто. В большом исследовании, проведенном Ballaban-Gil и соавт. [52], показано, что не менее чем у половины детей с аутизмом старшего возраста имеются поведенческие расстройства с нанесением себе телесных повреждений и стереотипным поведением и они живут в стационарных лечебных учреждениях. У них отмечаются врожденные аномалии или поражения мозга. У детей с реактивными и вторичными формами прогноз носит более благоприятный характер [см. 5.2]. Некоторое ослабление аутистических нарушений поведения наблюдается с течением времени в основном у тех детей, которые проходят лечение по поводу дисфазии развития. По нашим данным, понимание речи у них относительно сохранно. Goodman и Ashby [412] описали трех детей с отставанием в формировании зрительной системы на первом году жизни, аутизмом, общей задержкой развития и гипотонией. За несколько лет эти клинические проявления в значительной степени регрессировали, что объясняется за счет общего созревания и/или улучшения зрения, которое стимулировало развитие других сфер. Это похоже на ситуацию с аутистическим поведением, когда улучшение речевых функций влечет за собой и улучшение социального взаимодействия. СА по определению имеет лучший прогноз среди всех вариантов аутизма. Представляется целесообразным финансировать лечение детей с нарушениями, поддающимися коррекции {комментарий}.

В дополнение к статистическим исследованиям уникальную картину естественного течения нарушений развития при аутизме дает их изучение на протяжении жизни пациентов. Оно ясно показывает, что многие люди вырабатывают компенсаторные стратегии для выживания и достижения своих целей. Рассказ о личном опыте аутиста с СА см. в книге Temple Grandine [427]1.

Расстройства поведения и/или обучения, которые влияют на повседневную жизнь («жалобы» или проявления отставания в развитии)

↑

специфическое воздействие на неврологические механизмы «поведения»

↑

хромосомные или генные нарушения

↓

специфическое воздействие на неврологические механизмы «поведения»

↓

доступные диагностике нейропсихологические или нейромедиаторные нарушения

↓

клинический диагноз (ГРДВ, дисфазия развития, расстройства аутистического спектра, диспраксия и т.д.)

6.0. Осведомленность специалистов о специфических поведенческих проявлениях при идентифицированных синдромах с нарушениями развития, то есть о поведенческих фенотипах, важны как с социальной точки зрения, так и с позиций клинической нейропсихологии и нейронаук.

ºВрач может заподозрить наличие у ребенка известной аномалии развития на основании соматических и поведенческих признаков; 0,7% детей рождаются с врожденными аномалиями, которые часто обусловлены поломками на генетическом уровне. В таком случае целесообразно провести цитогенетическое исследование или анализ ДНК с целью подтвердить или опровергнуть предполагаемый синдром. При этом следует помнить, что фенотипические проявления весьма изменчивы. Более подробную информацию можно получить в руководствах по детской неврологии и по врожденным аномалиям [426].

ºПри наличии особенностей поведения и нарушений школьных навыков следует назначить нейропсихологическое и логопедическое обследования, а также консультацию детского психиатра, которые не отличаются от тех, что проводятся при неспецифической умственной отсталости. Подтверждение генетической основы синдрома дает повод для поиска его нейропсихологической и поведенческой специфики, и наоборот, определенный нейропсихологический или поведенческий паттерн может явиться показанием для детального обследования на предмет того или иного синдрома. Поведенческий профиль характеризуется недостаточностью в определенных функциональных сферах, что на клиническом уровне может соответствовать нарушениям аутистического спектра, дисфазии развития и другим вариантам речевых расстройств, а также невербальным трудностям обучения {см. комментарий} [o невербальных расстройствах обучения см. комментарий 3

в разделе 4.5.10 тома I].

ºСоциальное значение диагностики поведенческих фенотипов в целом, и в частности тех поведенческих особенностей, которые обусловлены, как предполагается, действием биологических факторов, заключается в том, что они дают ту информацию, которая помогает проводить лечение детей и консультировать их родителей (например, как им справляться с поведенческими проблемами).

Кроме того, в некоторых случаях [см. синдром Прадера–Вилли],

Дисморфология

1. классификация дисморфий:

пороки развития (мальформации) – первичные, часто генетически обусловленные нарушения формирования органа или части тела; могут быть также токсической природы;

деформации – вторичные, иногда обратимые изменения формы, обусловленные механическим воздействием (например, неправильная форма головы, обусловленная осложнениями во время родов или лежанием на одной стороне);

дизрупции – вызваны остановкой развития после его нормального первоначально хода;

дисплазии – связаны с необычной клеточной организацией, приводящей к тканевой патологии (например, это может касаться тканей скелета); также используется термин дисгенезия.

2. комплексы (сочетания) дисморфий:

политопические нарушения, связанные с одним зародышевым листком, – порок развития, который формируется из определенной группы клеток, например, патологические образования при нейрокожных синдромах возникают из примитивных эктодермальных клеток;

последовательности – серии множественных дисморфий, обусловленные одной первоначальной мальформацией, деформацией или дизрупцией, например, последовательность Пьера Робена (врожденная гипоплазия нижней челюсти вызывает формирование неправильного положения языка и развитие расщепленного неба. – Примеч. перев.);

ассоциации – неслучайное сочетание пороков развития, общий механизм которых см. на след. странице

мы можем предотвращать негативные последствия поведенческих расстройств. Важна информация и о том, чего можно ожидать от ребенка с точки зрения поведения и обучения; такого рода информация является доводом в пользу создания групп поддержки родителей. С одной стороны, понимание того, что определенные трудности с обучением и поведенческие проблемы – это особенности, связанные с синдромом, могут помочь тем, кто живет с ребенком, справиться с этими проблемами. С другой стороны, Van Balkom и соавт. [1097] говорят об опасности слишком однозначного восприятия связей между мозгом и поведением, в результате которого ребенок будет отождествляться с имеющимся у него синдромом и при этом очень мало будет делаться для того, чтобы дать ему адекватное обучение и навыки.

º Знакомство специалистов с новыми направлениями в области нейронаук имеет очень большое значение. Определенный поведенческий профиль, характерный для одного или нескольких синдромов, генетическая природа которых хорошо известна, может указывать на сходное генетическое нарушение у ребенка даже в том случае, если у него не выявлен какой-то специфический синдром. Нозологический подход и такой способ рассуждения, при котором учитывается обоюдное влияние как неврологических, так и генетических факторов, могут обогатить и генетику, и неврологию.

6.0.1. Дисморфология – наука о врожденных соматических аномалиях. Эти аномалии не всегда проявляются с рождения, некоторые дисморфии становятся более заметными через какое-то время (как, например, макроорхизм при синдроме ломкой X-хромосомы). Термин «дисморфология» впервые использовал в 1966 году Smith в своей известной книге «Клинически диагностируемые паттерны при пороках развития у человека» [426]. Любому врачу, работа которого связана с диагностикой в области поведенческой неврологии, всегда следует принимать во внимание симптомы дисморфий. Эти симптомы служат показаниями для направления на консультацию к генетику, который может идентифицировать и дать объяснение дисморфии.

Синдромы включают сочетания симптомов с известной причиной. Почти все упоминаемые здесь синдромы характеризуются дисморфиями или признаками отклоняющегося развития, поэтому приводятся краткие описания их симптоматики. Для более подробного изучения этого вопроса читателям рекомендуются специальные руководства [426] и Лондонская база данных по дисморфологии (LDDB – London Dysmorphology Database).

Дисморфии можно разделить на ряд различных подтипов {комментарий 1}, дисморфии также могут проявляться в виде комплексов (сочетаний) дисморфических симптомов {комментарий 2}.

Проводя общий осмотр при обследовании ребенка с расстройством развития, врач обращает внимание на имеющиеся у него дисморфии. Оцениваются рост, вес, форма и размеры головы. Дисморфии могут быть обнаружены на лице, в полости рта, на шее, конечностях, груди и половых органах (более подробная информация приводится в специальных руководствах и справочниках).

см. на предыдущей странице неизвестен, например, синдром VACTERL (сочетание пороков развития следующих органов: позвоночника (vertebral – V), заднего прохода (anal – A), сердца (cardiovascular – C), трахеи (tracheal – T), пищевода (esophageal – E), почек (renal – R), конечностей (limb – L); диагноз может быть поставлен при наличии 3 из 7 перечисленных признаков. – Примеч. науч. ред.).

Медицинская генетика

1. Весь наследственный материал – геном человека – состоит из 55 000 генов, из них 30 000– 50 000 – это функциональные гены (точное число все еще не установлено), которые несут 23 пары хромосом (аутосомы) и половые хромосомы – Х- и Y-хромосомы у мужчин или две Х-хромосомы у женщин. Это то, что называется кариотипом, который, например, для мальчика обозначается как 46, XY. Таким образом, каждая хромосома в среднем содержит 1000 генов. В мозге активна четверть всех генов. Гены локализуются в определенных участках хромосомы (называемых полосами); эти полосы обозначаются комбинациями букв и цифр: (del)22q11, например, означает делецию полоски q11 на длинном плече хромосомы 22. Делеция – мутация, обусловленная отсутствием одного или нескольких нуклеиновых оснований ДНК или более крупного участка хромосомы. Гены состоят из последовательностей, образованных тысячами оснований ДНК, а именно аденина (А), гуанина (G), цитозина (С) и тимина (Т). Они образуют комбинации, которые всегда включают по три основания, например CTA или GTC, называемые кодонами. Последовательность кодонов кодирует одну аминокислоту.

Основания ДНК играют центральную роль в синтезе протеинов, строительных блоков всех тканей тела, но только 5% ДНК кодирует аминокислоты.

Основания ДНК имеют попарную пространственную организацию, называемую двойной спиралью. Ген состоит из последовательности тысяч пар оснований ДНК, и для каждого гена такая последовательность ДНК уникальна. Например, хромосома 7 содержит последовательность, которая несет 171 Мб информации (или состоит из 171 миллиона пар оснований). Всего же геном состоит из 3 миллиардов пар оснований ДНК. Большинство

пар оснований ДНК активно не функционирует и не кодирует аминокислоты (так называемая «ненужная, неиспользуемая» ДНК). Функционирующая ДНК называется кодирующей ДНК. Последовательности, построенные из кодирующей ДНК, называются экзонами, а нефункциональные участки ДНК – интронами. Участки «неиспользуемой» ДНК также находятся между генами.

212

6.0.2. Одно из направлений медицинской генетики – диагностика нарушений на уровне генома. В своем распоряжении клинические генетики имеют широкий спектр диагностических методов, и в этой области существует своя собственная терминология. Здесь мы приводим общие сведения {дополнительные сведения о специальных терминах и понятиях даются в комментарии 1}; для дальнейшего знакомства можно рекомендовать руководства, например, «Генетика поведения» Plomin и соавт. [836a].

В 1959 году Lejeune открыл трисомию по 21-й хромосоме при синдроме Дауна. В 1998 году было известно приблизительно 5000 врожденных заболеваний, и для 1500 из них было установлено, в какой хромосоме имеется нарушение. Гены 700 из этих заболеваний были идентифицированы, то есть при них расшифрована последовательность ДНК. При 350 из 700 заболеваний за патологию отвечает только один аномальный ген. Ежегодно определяют или клонируют около 100 новых генов, это означает, что копию гена возможно будет сделать в лаборатории {комментарий 2}. По данным McKusisk [684] от 1998 года, из 924 синдромов, обусловленных поломкой одного гена (моногенных), которые характеризуются умственной отсталостью, 177 являются аутосомно-доминантными, 391 – аутосомно-рецессивными и 256 – сцепленными с Х-хромосомой. Только для 196 из этих заболеваний известен ген. В литературе умственную отсталость (mental retardation) часто обозначают как расстройство (нарушение) обучения (имеется в виду термин «learning disability», традиционно применяющийся для обозначения умственной отсталости главным образом в Великобритании. – Примеч. науч. ред.); по нашему мнению, это эвфемизм; к тому же многие дети с нарушениями обучения не являются умственно отсталыми.

º Консультация медицинского генетика вносит вклад в диагностику, особенно в отношении выявления этиологического фактора. Например, медицинский генетик может объяснить непонятные дисморфии [о дисморфиях см. 6.1.1]. Встречаются случаи, при которых заболевание явно имеет семейный характер, но его клиническая картина не соответствует известным генетическим аномалиям. Тем не менее в некоторых подобных случаях обнаруживаются изменения на уровне ДНК {комментарий 2}. Медико-генетическое обследование может дать сведения, важные для семьи пациента. Результаты могут позволить сделать заключение о характере наследования {классическое менделевское наследование или нет – см. комментарий 3} или тяжести наследственного заболевания (например, сопровождается ли эта форма заболевания тотальным генным дефектом или мозаицизмом), что влияет на прогноз.