4 курс / Неврология детская (доп.) / Детская_поведенческая_неврология_В_двух_томах_Том

2.Гены, состоящие из экзонов и интронов, могут быть клонированы. Это означает, что в лаборатории возможно создать фрагменты последовательностей из нескольких десятков тысяч пар оснований (например, с помощью бактерий, которые воспроизводят эти последовательности), для того чтобы затем сопоставить их с уже известными последовательностями в генах или хромосомах. Поиск места локализации последовательности ДНК с помощью создания искусственной копии и сопоставления этой последовательности с уже

существующей называется гибридизацией. Чаще других используется метод FISH – флуоресцентная гибридизация in situ («на месте»). Если между гибридом, полученным на основе известной нормальной цепочки ДНК, и искомым фрагментом в геноме конкретного человека нет точного соответствия (гибридизацию не получается осуществить, не удается картировать ген), то, возможно,

имеет место генная аномалия (мутация). Мутации

– изменения ДНК, влияющие на фенотип. Изменения, которые не оказывают прямого влияния, называют полиморфизмами.

3.Наследование может подчиняться классическим менделевским принципам или происходить по неменделевскому типу. В первом случае мутации могут быть доминантными или рецессивными, аутосомными или же сцепленными с полом (с Х- или Y-хромосомами).

Некоторые мутации имеют отношение к «тринуклеотидным повторам», то есть повторам комбинаций фрагментов из трех пар оснований, которые приобретают клиническое значение только в том случае, если число повторов превышает определенный порог. Увеличение числа повторов часто происходит в следующем поколении, в связи с чем заболевание начинает проявляться в более раннем возрасте (само по себе оно может быть рецессивным, доминантным или сцепленным с полом). Здесь мы имеем дело с неклассическим наследованием. Синдром фрагильной Х-хромосо- мы – пример мутации с увеличением числа повторов [44.2.2]. Специфические нарушения развития, например ГРДВ, имеют полигенную обусловленность.

4.Под геномным импринтингом понимают механизм избирательного подавления проявления гена в фенотипе за счет парного гена, локализованного в гомологичной хромосоме. Пара гомологичных хромосом образована одной хромосомой отцовского и одной материнского происхождения.

Генные нарушения могут быть сцеплены с Х-хромосомой; они могут наследоваться по доминантному типу (вероятность наследования заболевания 50%) или по рецессивному типу (вероятность наследования 25%). В таких случаях проводятся генетическое консультирование и пренатальная диагностика.

º Какие нарушения может выявить медицинский генетик? Медицинский генетик может диагностировать следующие генные или хромосомные заболевания:

1) Хромосомные нарушения. Это нарушения в структуре хромосом, различимые под микроскопом.

Число хромосом увеличено или уменьшено, например, при трисомии аутосом (три хромосомы вместо двух) или наличии лишней Х-хромосомы – 47, XXY (синдром Клайнфельтера).

Отсутствует фрагмент хромосомы (делеция). Встречаются и микроделеции, которые невозможно увидеть под микроскопом.

Фрагмент одной хромосомы обменивается с участком другой хромосомы (транслокация). При сбалансированной транслокации, в отличие от несбалансированной, не происходит потери генетического материала. В некоторых случаях представляет интерес место разрыва, поскольку в этом месте могут иметь место генетически поломки.

Некоторые области хромосом подвержены ломкости, например, в случае фрагильной Х-хромосомы. Такие поломки служат диагностическими маркерами, которые указывают на генетическую природу заболевания.

Кроссинговер означает обмен участками между парными хромосомами, что не всегда можно обнаружить под микроскопом. Фактически, кроссинговер приводит к образованию новых комбинаций генов.

Мозаицизм: не все хромосомы определенного типа оказываются поврежденными; например, трисомия по 21-й хромосоме у лиц с синдромом Дауна определяется не во всех 21-х хромосомах. Такое распределение напоминает мозаику, в которой подсчитывается процент клеток с хромосомной аномалией.

2) Генные нарушения не различимы под микроскопом. В молекулярной генетике для обнаружения аномальных последовательностей ДНК применяются специальные методы {комментарий 2}.

По существу, проводится поиск микроделеции или экзона с неправильной структурой (мутации) либо нарушений в интронах, которые не всегда приводят к каким-либо клиническим проявлениям. Некоторые фенотипы обусловлены «геномным импринтингом» {комментарий 4}. Например, синдром Ангельмана, при котором повреждена хромосома материнского происхождения, и синдром Прадера–Вилли, при котором изменена отцовская хромосома, характеризуются одинаковым генным дефектом.

В 1997 году было известно 56 заболеваний с Х-сцепленной рецессивной умственной отсталостью, из них 13 – это метаболические заболевания. Существует 48 неспецифических сцепленных с Х-хромо- сомой заболеваний, сопровождающихся умственной отсталостью, и 7 несовместимых с жизнью мутаций, имеющих доминантный тип наследования.

Синдром Ангельмана

1.физический фенотип [1188] характеризуется особым строением лица (широкий рот, выступающая нижняя челюсть, большие межзубные промежутки), брахи- и микроцефалией, гипопигментацией; микроцефалия встречается в 80% случаев.

2.ээг и мрт

Выраженная умственная отсталость и поведение, сходное с тем, что бывает при ГРДВ, сочетаются с эпилепсией, плохо поддающейся лечению; на ЭЭГ, регистрируемой при закрытых глазах, определяются типичные высокоамплитудные колебания и пики [596]. В двух третях случаев при нейровизуализации отмечаются перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ), дисмиелинизация и истончение мозолистого тела, гипоплазия лобных и височных долей, расширение островковой цистерны и межполушарной щели, а также гиперплазия мозжечка [19, 596, 1188].

214

cиндромы, обусловленные аномалиями аутосом

6.1. Существует много синдромов, обусловленных аномалиями аутосом, – более 20 синдромов связаны с трисомией, дупликацией или делецией [690], большинство из них сопровождается той или иной степенью умственной отсталости. Мы остановимся только на некоторых наиболее распространенных синдромах с хорошо изученными поведенческими и соматическими фенотипами. Не упомянутые здесь синдромы бывают не такими уж редкими, но продолжительность жизни при них может быть очень короткой.

6.1.1. Синдром Ангельмана характеризуется внешними признаками {комментарий 1} и нарушениями функций ЦНС {комментарий 2}; он обусловлен хромосомными нарушениями, которые выявляются у большинства пациентов при цитогенетическом или молекулярногенетическом анализе. По данным исследования, проведенного в Швеции, частота этого синдрома составляет 1:12 000 [596, 1006]. Здесь можно сослаться на исследование Laan [596] и ряд других публикаций [19, 172, 926, 1156]. Генетические механизмы этого синдрома сложны и остаются до конца не выясненными (см. обзор [19].

Поведенческие нарушения проявляются уже с раннего детства (проблемы с кормлением, отказ от еды, отсутствие прибавки в весе, рвота; отмечается также стремление к воде [171]). Трудности при жевании и глотании могут быть проявлением оральной диспраксии. Отмечаются также заметные нарушения сна, усиливающиеся со временем. Клиническая картина характеризуется глубокой умственной отсталостью и поведением, напоминающим ГРДВ. Часто после первого года жизни развиваются эпилептические приступы, плохо поддающиеся терапевтическому контролю. Проблемы со сном иногда бывают предвестником эпилепсии.

Синдром легче диагностировать после первого года, когда появляются приступы немотивированного смеха, улыбчивость со «счастливым» обликом и характерные лицевые дисморфии. Поэтому по отношению к таким детям применяли название «счастливая кукла», но сейчас это выражение не используется. Гиперактивность,

по-видимому, является более постоянным признаком, чем неуместный смех [1155].

Особенности развития: очень медленно развивается ходьба, с самого начала походка бывает атактической и/или имеется тремор

3. хромосомные нарушения.

Синдром обычно встречается как спорадический (единичный в семье) случай и не связан с полом. Обусловлен микроделецией хромосомы 15 (del15- q11-13), имеющей материнское происхождение. Хотя при таком характере ЭЭГ повышена вероятность мутации гена UBE3A, однотипная генетическая аномалия не выявлена. Возможно, существует доминантный ген, который может отсутствовать и без видимой делеции. Иногда при этом синдроме обнаруживаются две отцовские хромосомы 15 при отсутствии материнской – однородительская дисомия. Таким образом, имеет значение материнская хромосома. По локализации хромосомной аномалии этот синдром совпадает с синдромом Прадера– Вилли, который также связан с аномалией в области q11-13 хромосомы 15, передающейся от отца.

в конечностях. У многих детей отсутствует речь (подтип с выраженными нарушениями экспрессивной речи), некоторые пользуются жестами и знаками. Исследование детей с синдромом Ангельмана [19] показало, что у всех детей уровень развития понимания речи и невербальных способностей выше, чем уровень экспрессивной речи. Недостаточность когнитивного развития – не единственная причина, обусловливающая отставание развития экспрессивной речи; существуют также проблемы с оральной моторикой. Некоторые такие дети с безречевым (асимволическим) аутистическим подтипом дисфазии развития имеют не только тяжелую умственную отсталость, но и глубокий аутизм [1006]. Речь лучше развита у детей с однородительской дисомией.

Синдром кошачьего крика

1.Внешний фенотип характеризуется микроцефалией, необычным строением лица (круглое лицо с низко посаженными глазами, гипертелоризм, косоглазие, выраженный эпикант, уплощенный нос и маленький подбородок; позднее лицо становится более продолговатым с выдающимися вперед бровями). Кроме того, часто у ребенка бывает низкий вес при рождении, он плохо прибавляет в весе, характерны аномалии строения сердца, мышечная гипотония с трудностями сосания и дыхательными нарушениями; нередко прибега-

ют к искусственному дыханию и кормлению через зонд. Часто развивается сколиоз.

2.Синдром кошачьего крика обусловлен делецией определенного участка хромосомы 5 (del5p15.2). Звук крика, напоминающего кошачий, картирован в области 15p15.3; если делеция затрагивает только эту зону, то умственная отсталость не развивается. Делеция обычно не наследуется, а возникает de novo. Возможны и другие варианты, такие как мозаичные формы, несбалансированные транслокации, наследуемые или возникающие de novo, что особенно характерно для хромосом, наследуемых от отца.

6.1.2. Существуют внешние признаки синдрома кошачьего крика {комментарий 1}. Хотя это редкое заболевание (1 случай на 50 000; с ним связано 1,5% всех случаев тяжелой умственной отсталости), это один из наиболее распространенных синдромов, связанных с делецией хромосомы {комментарий 2}. Синдром характеризуется типичным криком, напоминающим кошачье мяуканье, обычно глубокой умственной отсталостью, медленным психомоторным развитием с ограниченными вербальными способностями. Однако профиль когнитивного развития очень разнообразен. Cornish [199] описала девочку со средним пониманием речи и очень слабыми невербальными пространственными способностями (была выявлена большая разница между вербальным (95) и невербальным (52) IQ, оценка проводилась с помощью WISC-R).

Как и при других синдромах, сопровождающихся умственной отсталостью, профиль когнитивного развития у пациентов с синдромом кошачьего крика не всегда бывает таким, каким его принято описывать. Тем не менее из 26 детей, обследованных Cornish и соавт. [200], у 24 была тяжелая умственная отсталость (общий IQ ниже 60) без выраженных различий вербального и невербального показателей; у многих детей была лучше развита импрессивная (на уровне, соответствующем возрасту 4 года), нежели экспрессивная речь (уровень 2 лет), и наблюдались фонематические ошибки в речи. Некоторые дети не говорили, но половина из них пользовалась жестами. IQ может быть и более высоким (90–100). У детей с хромосомной аномалией в форме транслокации оказывается гораздо более низкий уровень социального и когнитивного развития, нежели у детей, у которых имеется обычная делеция. Если лечение началось с раннего возраста, прогноз более благоприятный [926].

Поведение отличается нарушениями приема пищи и сна, социального взаимодействия, двигательной активности, наличием моторных стереотипий, навязчивостей, расстройствами настроения и колебаниями его общего фона. Эти колебания, по сути, не отличаются от тех, которые имеют место у многих детей с недифференцированными формами умственной отсталости, и скорее зависят от степени умственной отсталости.

Синдром Дауна

1.Полная трисомия хромосомы 21 встречается в 95% случаев; у 4% детей с синдромом Дауна имеется транслокация, а у 1% – мозаичный характер аномалии. Из всех синдромов, обусловленных трисомией и вызывающих нарушения в когнитивной и поведенческой сферах, синдром Дауна (трисомия хромосомы 21) наиболее хорошо изучен. При других синдромах, например при трисомии хромосом 8, 9, 13, 20 и 23, имеются характерные дисморфии и гораздо более выраженное снижение когнитивных способностей. Здесь они не рассматриваются.

2.Посредством МРТ с высоким разрешением Pinter и соавт. [830] показали, что при синдроме Дауна объем мозга, особенно мозжечка, меньше обычного, а серое вещество подкорковых структур, наоборот, несколько больше обычного; в сером веществе теменных и белом веществе височных долей были выявлены некоторые изменения. Какие-либо особенности полушарной асимметрии не выявлены. Еще раньше Backer и соавт. [73, 1040] обнаружили изменения ветвления дендритов в зрительной коре, в частности, атрофию дендритных окончаний (слабое ветвление).

6.1.3. Среди всех синдромов, обусловленных трисомией, наиболее известен синдром Дауна (трисомия по хромосоме 21). Этот синдром сопровождается нарушениями как когнитивных способностей, так

иповедения {комментарий 1}. В большинстве руководств дается достаточно точное описание хорошо известного соматического фенотипа, поэтому здесь оно не приводится. Частота встречаемости составляет 1 случай на 600 родившихся живыми детей. Для пациентов с этим синдромом на протяжении всей их жизни нередко встречаются кардиологическая, эндокринная, гастроэнтерологическая, офтальмологическая, стоматологическая патологии, нарушения со стороны уха, горла и носа.

Наблюдается мышечная гипотония, приводящая к ортопедическим нарушениям. У некоторых детей развивается эпилепсия, которая может начинаться как синдром Веста. Окружность головы обычно уменьшена. В области социального поведения проблем, как правило, не возникает. Очень небольшое число детей с синдромом Дауна страдает аутизмом. Однако имеются когнитивные проблемы, среди которых наиболее заметны речевые и орально-моторные нарушения. Часто встречаются диспраксия тела и мануальная диспраксия [989]. Когнитивные нарушения имеют неврологическую основу {комментарий 2}.

Наш опыт работы с детьми с синдромом Дауна показывает, что нередко дисфазия развития сочетается с оральной диспраксией. Эти нарушения сопровождаются нарушениями понимания речи

идругими невербальными когнитивными трудностями, что затрудняет обучение в школе.

Как указывается в литературе, при синдроме Дауна нарушения речи и языковых функций в основном носят морфосинтаксический характер, затрагивая как понимание, так и продуцирование речи. Было отмечено относительно незначительное отставание в объеме словарного запаса, чему соответствует достаточно раннее появление первых жестов; иногда жесты возникают даже раньше, чем у обычных детей [146, 1119]. Также было установлено, что понимание речи более сохранно, нежели экспрессивная сторона речи [146, 156, 157]. Чаще всего понимание речи умеренно снижено либо находится на нижней границе нормы. Что касается прогноза, можно сказать, что соматические, неврологические, ортопедические нарушения, как и расстройства речи, поддаются лечению, что существенно улучшает прогноз у детей с данным синдромом.

1. хромосомные нарушения:

обычно имеет место делеция на длинном плече хромосомы 15 (del15q11-13), унаследованной от отца (при синдроме Ангельмана такой же дефект возникает в материнской хромосоме);

у небольшого числа детей обе 15-е хромосомы наследуются от матери (однородительская дисомия). Клинически этот подтип ничем не отличается. Встречаются и дети с так называемой «импринтинговой» мутацией;

генетическая природа обоих синдромов пока до конца не ясна, поскольку у некоторых детей с синдромом Прадера–Вилли делеции или какиелибо изменения ДНК отсутствуют; это говорит в пользу гипотезы о существовании дефектного гена, локализованного в участке хромосомы, который выглядит вполне нормально. С другой

стороны, существуют формы с легким и тяжелым клиническим течением болезни при установленном генотипе;

см. недавний обзор литературы [569].

2. клинические критерии диагноза:

выраженная мышечная гипотония в первые годы жизни (с нарушениями сосания и глотания, слабым криком);

в дальнейшем – избыточный вес, при этом ожирение более выражено в области туловища, что является следствием нарушения пищевого поведения, напоминающего булимию; обычно низкий рост, короткие кисти и стопы, сколиоз; позднее начало ходьбы;

трудности обучения (после отставания речевого развития вследствие часто, хотя и не всегда присутствующей, умственной отсталости);

в старшем возрасте отмечается гипогонадизм и задержка полового развития;

проявления лицевой дисморфии вариабельны и четко проявляются только в старшем возрасте.

голода, а носит характер компульсивного поведения, которое поддается лечению. У детей, получающих лечение, менее выражено ожирение.

Большинство детей с синдромом Прадера–Вилли щиплют себя, нанося себе раны и царапины. У некоторых наблюдаются более серьезные формы аутоагрессии.

Dykens и соавт. [292] при обследовании 91 пациента взрослого и детского возраста показали, что при синдроме Прадера–Вилли

высока вероятность обсессивно-компульсивных проявлений, особенно это касается склонности к собирательству, стремления чтото выяснить, сказать или спросить, расставлять предметы по определенным правилам; могут отмечаться пристрастия к душу, пользованию туалетом, а также к перебиранию волос у себя и расчесыванию шерсти домашних животных.

У некоторых детей с синдромом Прадера–Вилли возникают психотические расстройства. По данным одного израильского исследования [440], у 13 из 19 детей наблюдался ГРДВ.

Способности к обучению сильно различаются. У многих детей с синдромом Прадера–Вилли наблюдается та или иная степень умственной отсталости. Их IQ варьирует в достаточно широком диапазоне – среди детей с глубокой умственной отсталостью оценки крайне низкие, но встречаются некоторые дети с вполне нормальными способностями [220]. У большинства детей с синдромом Прадера–Вилли вербальный IQ ниже невербального. У многих детей (с отставанием речевого развития, оральной диспраксией и гипотонией) имеет место дисфазия развития с лучшим пониманием речи, нежели произнесением, снижением беглости речи и морфосинтаксическими проблемами; словарь также беден [240]. В дальнейшем проявляются затруднения при чтении и письме. Отмечается снижение способности к последовательной переработке информации и планированию последовательности действий (идеаторный праксис). Зрительно-перцептивные, конструктивные возможности и способность к переработке целостных образов развиты лучше, чем вербальные и слуховые функции.

По данным литературы, у детей с синдромом Прадера–Вилли, помимо характерной склонности к обжорству в раннем детстве, происходит нарастание нарушений поведения и познавательных функций, которые очень напоминают дисфазию развития с более сохранными зрительными функциями. Это действительно так, но следует принять во внимание значительный разброс показателей IQ; умственная отсталость может затенять типичные нарушения познавательных функций, поэтому бывает сложно выявить характерную для этого синдрома клиническую картину.

1. соматические признаки велокардиофациального синдрома:

речь с сильным носовым оттенком, обусловленная несращением мягкого неба, врожденные пороки сердца и вытянутое лицо с глубоко посаженными небольшими веками, тонкими губами и бровями, большим носом с высоко расположенной горбинкой. Эти признаки могут быть представлены только частично. Также могут быть худые гипотоничные конечности с гиперэластичными суставами. У большинства детей имеются пороки сердца. Часто встречаются легкие лицевые дисморфии и некоторая микроцефалия;

иногда отмечается гипоплазия тимуса с иммунодефицитом, а также гипокальциемия, связанная с гипоплазией околощитовидных желез (синдром Ди Джорджи); у многих пациентов выявляется снижение слуха, обусловленное нарушением развития внутреннего уха [274];

соматические признаки включают пороки сердца, необычное лицо, аномалию T-лимфоцитов, расщепленное небо и гипокальциемию. Такое сочетание называют также фенотипом CATCH-22.

2.мозговыеаномалиипривелокардиофациальном синдроме [см. обзор 1135]:

уменьшение размеров червя мозжечка и/или задних отделов черепа;

расширение сильвиевой борозды, более выраженное в левом полушарии;

различные нарушения структуры мозговых извилин, особенно полимикрогирия (этот признак встречается реже);

уменьшение объема серого вещества в левом полушарии мозжечка и в правой височной доле; увеличение объема белого вещества в теменно- височно-затылочной области и лобных долях обоих полушарий. Увеличение объема белого вещества в островке и лобной доле левого полушария, а также в задних отделах мозолистого тела [1095];

используя тензорную диффузионную МРТ, Barnea-Goraly и соавт. среди других изменений белого вещества выявили аномалию переднего верхнего продольного тракта, а также отклонения со стороны лобно-височных проводящих путей;

голландским психиатром Therese van Amelsfoort обнаружено, что объем мозга у этих пациентов ниже нормы, особенно выраженное его уменьшение выявлено в лобных долях.

218

от правого желудочка и др. – Примеч. науч. ред.). Частота встречаемости синдрома – 1:4000 родившихся живыми детей.

Хотя часто встречаются спонтанные мутации, возникновение синдрома связано с микроделецией (del)22q11.21-22q11.23, которая имеет доминантный тип наследования [969]. Для знакомства с генетическими аспектами, связь которых с фенотипом далеко не выяснена, см. обзор Cuneo [219].

У детей с велокардиофациальным синдромом имеются аномалии строения тела и внутренних органов {комментарий 1}, мозга {комментарий 2}, а также характерные психомоторные и нейропсихологические нарушения, которые особенно четко проявляются в раннем возрасте и у дошкольников, чем в более старшем возрасте. Как и подростки, некоторые дети получают психиатрическую помощь {комментарий 3}.

Уровень психомоторного развития сильно варьирует: от нормального психического развития (32%) и легкой умственной отсталости (30%) до умственной отсталости средней и тяжелой степеней (18%) [918]; как показано ниже, сведения о нейропсихологических нарушениях также носят противоречивый характер.

Rourke и соавт. [899, 1135] утверждают, что у многих детей с велокардиофациальным синдромом имеются невербальные расстройства обучения; это действительно наблюдалось нами у двоих детей [о невербальных расстройствах обучения см. т. I, раздел 4.5.10, комментарий 3]. Отмечаются задержка раннего речевого развития, снижение уровня обобщения, трудности с пониманием прочитанного и с математикой, легкие проявления ГРДВ, сочетающиеся с невербальными трудностями обучения; также отмечается уплощение эмоциональных реакций и нарушение социального взаимодействия, включая наличие реакций избегания. Swillen и соавт. [1031, 1032] показали, что невербальный IQ обычно ниже вербального, такое соотношение весьма характерно для невербальных расстройств обучения. Moss и соавт. [715] выявили эту особенность у 16 из 26 обследованных ими пациентов; кроме того, у этих пациентов были нарушения развития речи, при этом невербальные показатели у них были ниже вербального IQ, а оценки математических способностей были хуже по сравнению с оценками навыков чтения. В работе Shprintzen и соавт. [968], наоборот, показано низкое значение вербального IQ. Оральная диспраксия, дизартрия, дисфагия и слюнотечение при этом синдроме встречаются довольно часто и соответствуют картине перисильвиарного синдрома. Eliez и соавт. [304] с помощью функциональной МРТ показали, что дискалькулия при велокардиофациальном синдроме обусловлена патологией дорсального перцептивного пути (двусторонними аномалиями нижних отделов теменных долей) [о дорсальном и вентральном проводящих путях см. т. I, раздел 1.4.3].

Gerdes и соавт. [377] обследовали 40 детей в возрасте до 5 лет с делециями de novo. Они выявили гипотонию, а также задержку моторного развития, речи и языковых функций (две трети детей были со смешанной импрессивно-экспрессивной формой нарушений речи, а у одной трети понимание речи было более сохранным).

При этом степень задержки зависела от тяжести умственной от-

3. психиатрические нарушения в подростковом возрасте

При велокардиофациальном синдроме в подростковом возрасте могут возникать психические нарушения, особенно шизофренический психоз [918] и биполярные расстройства. Лонгитюдное психиатрическое исследование четырех детей, начиная с возраста 2–4 года [304], показало, что у них, наряду с умственной отсталостью и расстройствами речи, отмечались дефицит инициативы в социальном взаимодействии и снижение способности к символической игре, а также нарушения мыслительных процессов. Эти проявления можно рассматривать как продромальные симптомы шизофрении, которая развивается в более старшем возрасте.

В исследовании Gerdes и соавт. [377] были выделены два подтипа, характеризующиеся следующими сочетаниями симптомов: один был связан с дефицитом внимания, расторможенностью и импульсивностью, другой, который встречался реже, характеризовался крайней застенчивостью и скованным поведением. Niklasson и соавт. [739] описали вариант синдрома, при котором отсутствуют аутистические проявления, дефицит внимания или снижение IQ, но имеются выраженное снижение общего уровня психической активности, устойчивости внимания и способности к социальному взаимодействию. Данные проявления говорят о дисфункции медиальных отделов лобных долей и снижении функций передних отделов поясной извилины.

У некоторых пациентов с велокардиофациальным синдромом выявлена делеция в гене COMT, локализованном в хромосоме 22. Этот ген кодирует фермент катехол-О-метилтрансферазу, который участвует в метаболизме нейромедиаторов, и его отсутствие может приводить к развитию психоза.

Ö О невербальных расстройствах обучения см. комментарий 3 в т. I, раздел 4.5.10.

сталости. Также отмечались атаксия и эпилептические приступы. Наблюдались некоторые проблемы с эмоциональным и социальным контактом, в основном это проявлялось в отсутствии эмоциональной экспрессии, что отчасти могло быть связано с гипотонией лицевой мускулатуры. Wang и соавт. [1135] внесли существенный вклад в исследование нейропсихологических особенностей и их возрастной динамики при велокардиофациальном синдроме.

По-видимому, низкие показатели математических способностей связаны со слабостью зрительно-пространственных представлений и запоминания зрительных стимулов.

Велокардиофациальный синдром характеризуется ранней задержкой формирования двигательных и речевых навыков; в дальнейшем это приводит к клинической картине с более сохранной речью, слабостью зрительно-пространственных представлений и дискалькулией (как при невербальных расстройствах обучения), а в подростковом возрасте могут проявляться психические расстройства. Однако такая клиническая картина описывается не во всех публикациях. Когда страдает социальное поведение, рассматриваются различные варианты аутизма, включая синдром Аспергера, а также отсутствие инициативы во взаимодействии. Велокардиофациальный синдром у детей с расстройствами невербального обучения следует предполагать при наличии у них кардиологических нарушений, и/или проблем со зрением, слухом или горлом (речь с носовым оттенком), и/или лицевых дисморфий, заметной микроцефалии.

Недавно описанный синдром, связанный с хромосомой 22, – это делеция участка 22q13; к настоящему времени описано более 60 случаев. Симптомы включают различные, часто слабо выраженные черепно-лицевые дисморфии, умеренную или выраженную задержки развития, сопровождающиеся гипотонией, а также нарушения преимущественно экспрессивной стороны речи средней и тяжелой степеней. Состояние экспрессивного компонента может варьироваться от безречевых аутистических проявлений при бедности или полном отсутствии жестикуляции и символической игры [840] до высокого уровня речевых способностей. Данная клиническая картина достаточно сильно отличается от той, что имеет место при делеции 22q11.2.

Синдром Вильямса

1. генетика

Синдром Вильямса – спорадическое заболевание (частота встречаемости – 1:20 000–50 000), очень редко наследуется по аутосомно-доминант- ному типу. Его причиной является микроделеция хромосомы 7 (del7q11.22-23). В этом фрагменте ДНК локализуется ген, отвечающий за синтез белка эластина, который содержится в стенках сосудов и суставах. Кроме него повреждаются еще, по крайней мере, 16 близлежащих генов. Поломка каких именно из этих генов обусловливает данный поведенческий фенотип, остается неизвестным. Фенотипические проявления значительно варьируют.

6.1.6. Синдром Вильямса (Берена) был описан в 1961 году Williams, а год спустя Beuren, как генетически обусловленное врожденное нарушение развития нервной системы {комментарий 1}. Этот синдром характеризуется умственной отсталостью, дисморфическими чертами лица и изменениями внутренних органов {комментарий 2}.

У детей с синдромом Вильямса выявляются как специфические, так и неспецифические особенности развития, а также нейропсихологические и поведенческие нарушения.

Физическое развитие характеризуется низким весом новорожденного, замедленным ростом с последующим сокращением отставания; имеются проблемы с кормлением, нарушения функций желудочно-кишечного тракта; отмечаются нарастающее ограни-

2.соматические признаки синдрома вильямса:

микроцефалия, длинная шея и задержка роста;

признаки лицевой дисморфии: «лицо эльфа», звездчатая структура радужки, курчавые волосы, гипертелоризм, удлинение губного (подносового) желобка, полные губы и щеки, широкий рот, короткий курносый нос, сглаженные скулы, большие межзубные расстояния, маленький подбородок;

избыточное разгибание в суставах, искривление пятого пальца (клинодактилия), уменьшение размеров грудной клетки, искривление позвоночника;

патология сердечно-сосудистой системы, стенозы сосудов, в том числе аортальный стеноз;

другие нарушения: преходящая гиперкальциурия, грыжи, воспаление среднего уха, патология желудочно-кишечной и мочеполовой систем.

3. нейроанатомические изменения [356, 358, 936, 937]:

размеры мозга уменьшены. Задние отделы больших полушарий меньше по сравнению с лобными долями и валиком мозолистого тела; истончены задняя часть мозолистого тела и его перешеек. Нарушена структура извилин (в правой теменно-затылочной и левой лобной областях). Мозг в сагиттальной проекции имеет менее выраженный изгиб, чем обычно. Отмечается уменьшение миелинизации теменных отделов. Центральная борозда укорочена, отсутствует межполушарная асимметрия поверхности височных долей (planum temporale);

во всех отделах цитоархитектоника почти

не отличается от нормальной;

нейроны имеют меньшие размеры, их плотность увеличена в некоторых областях левой затылочной коры;

мозжечок имеет относительно бо<льшие размеры. Это является устойчивым признаком и может быть связано с хорошо развитой функцией зрения [536].

Ö См. сайт www.williams-syndrome.org

220

чение подвижности суставов, гипертонус с ходьбой на носках, сердечно-сосудистая патология. Имеется задержка как моторного, так и речевого развития.

Уровень интеллекта варьирует от умеренного снижения до нижней границы нормы. Отмечено, что у детей с синдромом Вильямса лучше развиваются вербальные способности и слабее развиты невербальная сфера, зрительно-пространственные способности.

В социальном плане дети с синдромом Вильямса отличаются тем, что не соблюдают дистанции. Они разговорчивы, открыты и доброжелательны, но являются зависимыми от окружающих.

Синдром Вильямса может служить моделью для исследования взаимосвязей мозга и психики, молекулярно-генетического изуче-

ния. В качестве обзоров см. работы Gosch и Pankau [420], Mervis и соавт. [692].

º Особенности речевых функций. После периода задержки речевого развития, который часто сопровождается хриплой, «скрипучей» речью, у детей с синдромом Вильямса отставание быстро сокращается, в результате чего при поверхностном исследовании их речь кажется нормальной. Однако устная речь при синдроме Вильямса все-таки привлекает к себе внимание. У этих детей необычно большой словарный запас, они свободно обращаются с фонологическими элементами языка и способны удерживать значительное количество информации в кратковременной памяти, но при этом у них снижена долговременная вербальная память [1118]. Кроме того, вербальная информация не организуется должным образом. Когда ребенок осваивает новое слово, он не ограничивается его употреблением для обозначения определенного предмета или класса предметов, но использует название части для обозначения целого, а также путает слова из одной семантической категории [1010]. Возникает впечатление, что ребенок ориентируется скорее на фонологические, а не семантические аспекты слова. Такие дети испытывают сложности с восприятием зрительно-слуховой информации, что связано с трудностями считывания с губ, поскольку при восприятии этой же информации только на слух никаких затруднений не наблюдается [105a]. Наблюдается повышенная чувствительность к звукам (гиперакузия), особенно к громким и внезапным механическим звукам [276]. С другой стороны, дети с синдромом Вильямса обладают хорошими чувством ритма и музыкальностью [621]. В результате применения функциональной MPT у них были обнаружены необычные паттерны активации мозга в ответ на музыку и другие звуки [621a].

У детей с синдромом Вильямса построение предложений и понимание высказываний имеет ряд особенностей, при этом дети достаточно общительны, хотя это общение носит несколько странный характер за счет насыщенности речи стереотипными фразами и клише. Их высказывания часто не соответствуют социальному контексту ситуации, но при этом глазной контакт носит устойчивый характер [421, 1127]. Наряду с тем, что собственная речь на первый взгляд вполне сохранна, понимание речи снижено. Такая картина напоминает семантико-прагматический подтип дисфазии развития [см. гл. 3].

Синдром Сотоса, или церебральный гигантизм

неврологические нарушения и изменения, выявленныеспомощьюнейрорадиологических исследований

У детей с синдромом Сотоса в первые годы жизни часто обнаруживаются мышечная гипотония, недостаточность координации движений и повышение сухожильных рефлексов. К подростковому возрасту эти симптомы исчезают, что позволяет рассматривать синдром Сотоса с позиций нарушений созревания центральной нервной системы. Нередко встречаются фебрильные судороги [672]. С помощью КТ и МРТ часто выявляются гипоплазия мозолистого тела, полости прозрачной перегородки и полости Верге (эти полости расположены под мозолистым телом между листками прозрачной перегородки и ограничены глией, а не эпендимой; они содержат жидкость, но не соединяются ни с желудочковой системой, ни с субарахноидальным пространством; полость прозрачной перегородки находится кпереди от свода мозга между передними рогами боковых желудочков, полость Верге расположена под валиком мозолистого тела между телами боковых желудочков. – Примеч. науч. ред.); также были описаны нарушения структуры коры и миграции нейронов. Часто отмечается расширение желудочков и экстрацеребральных пространств; возможно, это связано с тем, что изначально нормальный мозг не соответствует увеличенным размерам черепа.

222

º Социальная сфера: в отличие от пациентов с аутизмом [1038], у лиц с синдромом Вильямса сохранны представления о социальных отношениях [553]. В раннем возрасте у них нет трудностей с поддержанием глазного контакта, они сравнительно неплохо определяют намерения других людей, следя за направлением взора [1039]. Они очень энергичны, не могут удерживать дистанцию, эмоционально экспрессивны, болтливы и очень ориентированы на общение с другими людьми. Тем не менее их социальное поведение далеко от оптимального.

Наряду с тем, что у детей с синдромом Вильямса не соответствуют нормальному уровню функции левого полушария, у них также отмечаются признаки правополушарной дисфункции, или синдрома невербальных расстройств обучения [о невербальных расстройствах обучения см. т. I, комментарий 3 в разделе 4.5.10]. Хотя имеющиеся симптомы указывают на нарушения со стороны теменных отделов правого полушария, на МРТ не было выявлено изменений данных структур. Одновременно обнаружено уменьшение общего объема мозга при относительной сохранности лобных отделов, лимбической системы, поверхности височных долей (planum temporale) и мозжечка. Видимо, нормальная структура planum temporale, хотя и с более выраженной, чем обычно, левосторонней асимметрией, обусловливает достаточный уровень развития речи, чувствительность

кфонологическим аспектам речи, повышенную чувствительность

кзвукам, хорошие музыкальные способности и чувство ритма.

6.1.7. Синдром Сотоса, еще известный как церебральный гигантизм, был описан в 1930-е годы, Сотос же открыл его заново в 1952 году [988]. Частота встречаемости составляет 1:200 000. Ген находится на хромосоме 5. Данный синдром возникает при делеции участка 5q35. Хотя возможна наследственная передача, чаще наблюдаются спорадические случаи синдрома Сотоса. При этом синдроме дети рождаются крупными, для них характерен усиленный рост в первые четыре года жизни. Ноги и руки также очень крупные. Типичными признаками являются макроцефалия, большие лоб и лобные бугры, костный возраст опережает календарный, лицо имеет акромегалические черты с выступающей челюстью и гипертелоризмом. Описание данного синдрома см. в работе Dodge и соавт. [278].

Большинство детей с синдромом Сотоса позже начинают сидеть, ходить и говорить, у них часто бывают отиты. За последнее время лучше изучено формирование когнитивных функций и речи, а также поведенческих особенностей. Как указывает Gillberg [391], при данном заболевании в силу выраженных перцептивных нарушений невербальный IQ гораздо ниже вербального IQ. Этот автор обращает внимание на смазанность, замедленность речи, а также на эхолалии. Finegan и соавт. [320] сравнили 27 детей с синдромом Сотоса с другими детьми, отличающимися быстрыми темпами роста. Уровень интеллекта детей с синдромом Сотоса варьировал от значений, свидетельствующих о тяжелой умственной отсталости, до средних нормативных показателей, но в большинстве случаев оценки находились на пограничном уровне. Каких-либо специфических особенностей речевых функций не отмечается.