5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / ВИЧ СПИД И ДЕТИ 2007

качестве дополнительного исследования для диагностики туберкулеза рекомендуют использовать метод иммуноферментного анализа.

Тяжесть проявления туберкулезного процесса прямо пропорциональна степени угнетения иммунитета. При снижении уровня CD4лимфоцитов более 100/мм3 отмечают частую генерализацию процесса и повышенное содержание иммуноглобулинов А, М, G.

Туберкулез на фоне ВИЧ-инфекции гораздо сложнее поддается лечению. Общепринятые 6-ти месячные курсы лечения туберкулеза при ВИЧ-инфекции явно недостаточны и следует проводить лечение в течение 9 месяцев, а после окончания основного курса лечения назначать пожизненно химиопрофилактику изониазидом. Это оправдано, учитывая частоту рецидивов, наступающих и после эффективного годичного курса противотуберкулезной химиотерапии.

Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов должно быть индивидуализировано. Если микроорганизмы пансенситивны, т.е. чувствительны ко всем препаратам, и иммуносупрессия минимальна, тогда эффект от лечения должен быть отличным при условии надлежащего приема препаратов. Тем не менее, при глубокой иммуносупрессии, кахексии и обширном заболевании выздоровление может быть медленным и может потребоваться 6 месяцев лечения после получения отрицательных посевов. Ввиду этого, необходимо рассмотреть вопрос о более длительной, чем 3-4 месяца, фазе продолжения лечения, чтобы избежать опасных рецидивов.

В России для лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных используют комбинацию из четырех препаратов: стрептомицин, рифампицин, изониазид и этамбутол С88, при основном курсе лечения в течение 12 месяцев. При этом важным является вопрос возникновения лекарственной устойчивости у возбудителя туберкулеза на фоне ВИЧинфекции, особенно к изониазиду и рифампицину.

Для обеспечения раннего распознавания устойчивости возбудителя туберкулеза ко многим препаратам рекомендуют пользоваться контрольным рентгенологическим обследованием больных.

Учитывая опыт проведения химиопрофилактики туберкулеза изониазидом у ВИЧ-инфицированных многими специалистами, Всемирная Организация Здравоохранения рекомендует больным ВИЧинфекцией проводить туберкулиновые пробы с 5 ТЕ или 2 ТЕ и при реакции в 5 мм и более назначать пациентам профилактический прием изониазида по 5 мг/кг, но не более 300 мг в сутки, на протяжении 6-12 месяцев.

110

ГЛАВА 4. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ

СВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

4.1.О диспансеризации пациентов с ВИЧ-инфекцией

Важнейшим приоритетом в СССР, а позже в России, является положение о необходимости регистрации самых ранних стадий ВИЧ инфекции, в том числе клинически бессимптомной (т.н. «ВИЧносительство»). В 1989 году была принята первая клиническая классификация ВИЧ-инфекции В.И.Покровского, в которой были выделены инкубационный период, стадия первичных проявлений, в том числе бессимптомного носительства, стадия вторичных заболеваний. Эта прогрессивная классификация позволяла рассматривать больных ВИЧинфекцией и с бессимптомной стадией болезни («носителей») как пациентов, нуждающихся в диспансерном наблюдении и обследовании. Позже, в 1991 году были организованы Центры профилактики и борьбы со СПИДом, одной из основных задач которых явилась диспансеризация пациентов с ВИЧ-инфекцией, их тщательное клиниколабораторное обследование для раннего выявления и лечения вторичных и оппортунистических заболеваний. Принятый Государственной думой Федеральный закон о предупреждении распространения в Российской Федерации заболевания, вызываемого ВИЧ (24 февраля 1995 года) закрепил положение о правах ВИЧ-инфицированных на все виды медицинской помощи с момента обследования и установления диагноза ВИЧ-инфекции. При этом указано, что медицинское освидетельствование с выдачей документа о наличии ВИЧ-инфекции осуществляется только в учреждениях государственной или муниципальной формы собственности. Медицинское освидетельствование включает лабораторное обследование, оно является добровольным, проводится с предварительным и последующим консультированием (статьи 7,8 Закона).

Согласно рекомендациям Минздрава и специалистов Федерального центра профилактики и борьбы со СПИДом рекомендуется активное привлечение ВИЧ-инфицированных на обследование в целях психологической поддержки, своевременного выявления угрозы прогрессирования болезни и назначения лечения. Многокомпонентное обследование включает первичное, повторное плановое и внеплановое.

medwedi.ru 111

При первичном обследовании проводится:

–осмотр лечащего врача (консультирование, сбор анамнеза, полное физикальное обследование);

–регистрация вторичных заболеваний, их динамика, течение;

–регистрация сопутствующих заболеваний;

–оценка качества жизни по шкале Карновского;

–рентгенография грудной клетки (если не проводилась в течение последних 6 месяцев);

–ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (печень, поджелудочная железа) и почек;

–консультация окулиста (глазное дно);

–консультация оториноларинголога (исследование слуха);

–консультация невропатолога;

–консультация стоматолога;

–у женщин – консультация гинеколога;

–исследование сыворотки или плазмы крови на антитела к ВИЧ методами твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). (При получении положительного результата повторное обследование и в реакции иммунного блота осуществляется только если ранее это исследование не проводилось или вызывало сомнения);

–общий анализ крови (гемоглобин, гематокрит, тромбоциты, эритроциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, СОЭ);

–биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, аланиновая аминотрансфераза – АЛТ, аспарагиновая аминотрансфераза – АСТ, щелочная фосфатаза – ЩФ, лактатдегидрогеназа – ЛДГ, билирубин и его фракции, креатин фосфокиназа – КФК, амилаза или липаза, глюкоза);

–общий анализ мочи;

–исследования на маркеры вирусных гепатитов В и С;

–серологическое исследование на маркеры сифилиса;

–иммунологическое обследование (определение уровня CD4 и CD8-лимфоцитов с использованием проточной цитометрии, моноклональных антител);

–определение уровня РНК ВИЧ в крови (если такая возможность имеется).

Консультации специалистов могут не проводиться, если соответствующее обследование квалифицированно выполнил лечащий врач. По усмотрению лечащего врача при наличии дополнительных показаний могут проводиться и другие исследования. Если при обследовании установлена ВИЧ-инфекция в стадии 4В или выявлен уровень CD4-

клеток менее 0,2 109/л, рекомендуется провести исследование голов-

112

ного мозга методом компьютерной томографии (КТ) или ядерномагнитного резонанса (ЯМР).

В дальнейшем больному проводятся повторные плановые обследования, целью которых является своевременное выявление показаний для начала противоретровирусной терапии, а если она уже проводится

– для ее коррекции.

Примечание:

*При проведении отбора могут использоваться результаты исследований, полученных в течение двух недель до начала лечения, за исключением рентгенографии и УЗИ (могут использоваться результаты за последние 6 месяцев), а также теста на беременность (проводится не позднее 3 дней до начала лечения при последующем применении контрацепции); **При применении препаратов, токсичных в отношении глаз, органов слуха или нервной системы, соответственно.

medwedi.ru 113

Плановые обследования рекомендуются в стадиях 2-3 (субклинической) один раз в 6 месяцев, а в более поздних стадиях ВИЧ инфекции 1 раз в 3 месяца. Если известно, что уровень CD4-лимфоцитов

менее 0,5 109/л, плановые обследования проводятся 1 раз в 3 месяца. По своему объему плановые обследования несколько отличаются от первичного. При них не проводятся исследования на антитела к ВИЧ, консультации узких специалистов (за исключением стоматолога, окулиста и невропатолога) проводятся лишь при наличии показаний, исследование на маркеры вирусных гепатитов В и С и сифилиса проводится 1 раз в 24 недели.

Объем планового повторного обследования зависит также от стадии болезни и, если известно, уровня CD4-клеток. У больных в стадии

3 при уровне CD4>0,5 109/л или неизвестном, а также у больных в

стадии 4А с уровнем CD4>0,5 109/л рентгенография органов грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости проводится 1 раз в год (48 недель), в остальных случаях она проводится 2 раза в год (1 раз в 24 недели). Консультации невропатолога и окулиста проводятся у этих пациентов 1 раз в 24 недели, в остальных случаях 1 раз в 12 недель.

При наличии дополнительных эпидемиологических и клинических показаний, свидетельствующих о наличии вторичных или сопутствующих заболеваний, для диагностики которых объем планового обследования недостаточен, по решению лечащего врача могут проводиться дополнительные исследования.

Внеплановые обследования проводятся при обращении пациентов по клиническим состояниям (ухудшение состояния здоровья, появление необычных симптомов и т.д.), а также для решения этических, психологических и социальных вопросов.

Основными принципами терапии больных ВИЧ-инфекцией являются:

–диагностика и лечение вторичных оппортунистических заболеваний, их первичная и вторичная профилактика;

–антиретровирусная терапия, ее мониторинг в целях систематической коррекции осложнений;

–психотерапевтическая социальная реабилитация.

4.2.Противовирусная терапия ВИЧ инфекции

Антиретровирусная терапия является неотъемлемой и важнейшей частью комплексной терапии ВИЧ-инфекции, которая также включает лечение и профилактику оппортунистических инфекций, патогенети-

114

ческую, иммунокоррегирующую, симптоматическую, общеукрепляющую терапию и психосоциальную помощь. В основе назначения противовирусных средств лежит воздействие на механизмы репликации ВИЧ, которые непосредственно связаны с периодами жизнедеятельности вируса. Жизненный цикл ВИЧ достаточно хорошо изучен, он состоит из нескольких этапов:

–внедрение ВИЧ в клетку, имеющую маркер CD4;

–преобразование вирусной РНК в ДНК в цитоплазме инфицированной клетки;

–внедрение провирусной ДНК в ядро и ее интеграция в генетический аппарат клетки-хозяина;

–синтез вирусных белков, сборка вируса и выход новых вирионов из клетки.

Известны четыре класса антиретровирусных средств, которые ингибируют репликацию ВИЧ на разных этапах его жизненного цикла: два класса ингибиторов обратной транскриптазы (ОТ) – аналоги нуклеозидов и ненуклеозидные ингибиторы ОТ, они нарушают работу уникального вирусного фермента обратной транскриптазы, при помощи которой осуществляется преобразование РНК ВИЧ в ДНК; третий класс – ингибиторы вирусного фермента – протеазы, они действуют на этапе сборки новых вирусных частиц, препятствуя формированию полноценных вирионов, способных инфицировать другие клетки организма. Наконец, четвертый класс – интерфероны и некоторые другие препараты, препятствующие прикреплению вируса к клеткаммишеням.

В последние годы для более успешного лечения пациентов с ВИЧинфекцией разработана так называемая комбинированная противовирусная терапия, которая предусматривает совместное использование ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы в различных сочетаниях. Другим общепринятым названием данного вида лечения в зарубежной литературе является Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) – высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ). К настоящему времени опыт комбинированной терапии не позволяет считать эти лекарства радикально излечивающими болезнь, однако, их использование продлевает жизнь пациентов, улучшает ее качество, предупреждает развитие иммунодефицита и тяжелых оппортунистических инфекций, замедляя тем самым развитие СПИДа и снижая смертность.

Цели терапии ВИЧ и средства их достижения:

–максимальное и долговременное подавление вирусной реплика-

ции;

medwedi.ru 115

–восстановление и/или сохранение иммунологических функций;

–улучшение качества жизни;

–уменьшение связанной с ВИЧ заболеваемости и смертности. Средства достижения целей терапии:

–максимизация приверженности к антиретровирусным режимам;

–рациональная последовательность лекарств с учетом определения резистетности ВИЧ к препаратам;

–сохранение выбора будущего лечения, упрощение схем лечения;

–использование комплекса препаратов, действующих на различные ферменты ВИЧ.

К настоящему времени известно более 15 антиретровирусных препаратов.

4.2.1. Антиретровирусные препараты

Ингибиторы обратной транскриптазы – аналоги нуклеозидов.

Нуклеозидные аналоги имеют слегка измененную структуру натуральных нуклеозидов – тимидина, цитидина, аденозина или гуанозина. Интрацеллюлярно под действием клеточных ферментов эти препараты превращаются в активные трифосфатные формы, которые обратная транскриптаза ВИЧ ошибочно использует вместо натуральных нуклеозидтрифосфатов для удлинения цепи ДНК. Однако отличия в структуре аналогов и натуральных нуклеозидов делают невозможным присоединение следующего нуклеотида в растущей цепи вирусной ДНК, что приводит к ее завершению.

Наиболее изученным препаратом, включаемым в комплекс противовирусных средств, является азидотимидин.

Азидотимидин (3 -азидо,2 3 -дидезокситимидин, АЗТ, зидовудин, ретровир; Glaxo-Wellcome) – синтетический аналог натурального нуклеозида тимидина – был предложен для лечения пациентов с ВИЧинфекцией в 1985 г. и долгое время являлся одним из наиболее эффективных противовирусных средств. В нашей стране АЗТ выпускается под коммерческим названием тимазид. Второй отечественный нуклеозидный аналог фосфазид также является производным азидотимидина, он также утвержден для широкого применения.

Препарат хорошо всасывается при пероральном приеме (до 60%). Период полувыведения из клетки составляет примерно 3 часа. Накопленный опыт показал, что оптимальная доза препарата для взрослых

составляет 600 мг в сутки: по 200 мг 3 раза или по 300 мг 2 раза в сутки, но, в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции, переносимости препарата, может быть снижена до 300 мг/сут. АЗТ выводится почка-

116

ми, поэтому у пациентов с хронической почечной недостаточностью дозы препарата должны быть снижены.

Детям препарат назначается из расчета 90-180 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часов (AmFAR’s AIDS/HIV treatment directory, 1997).

Побочные эффекты АЗТ в основном связаны с необходимостью использования больших доз и токсичностью препарата для костного мозга. Среди них отмечаются анемия, лейкопения и другие симптомы

–усталость, сыпи, головные боли, миопатии, тошнота, бессонница.

Внастоящее время наряду с АЗТ в терапии ВИЧ-инфекции применяются другие нуклеозидные аналоги – диданозин, зальцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир и комбивир.

Диданозин (2 ,3 -дидеоксиинозин, ddI, видекс; Bristol-Myers Squibb) – синтетический аналог пуринового нуклеозида дезоксиаденозина – был вторым антиретровирусным агентом, утвержденным для терапии ВИЧ-инфекции в 1991 году.

Рекомендуемые дозы для взрослых: более 60 кг веса тела – 200 мг

2 раза в сутки, менее 60 кг – 125 мг 2 раза в сутки, для детей – 90150 мг/м2 поверхности тела каждые 12 часов.

Наиболее серьезными побочными эффектами ddI являются панкреатиты, вплоть до развития панкреонекроза с летальным исходом, а также периферические нейропатии, их частота растет с увеличением дозы препарата. Среди прочих негативных проявлений встречаются нарушения функции почек, изменения печеночных тестов. Появление таких симптомов, как тошнота, боли в животе, увеличение амилазы или липазы являются показанием для перерыва в ddI-терапии до исключения панкреатита.

Зальцитабин (2 , 3 -дидеоксицитидин, ddC, хивид; Hoffmann-La Roche) – пиримидиновый аналог нуклеозида цитидина, в котором гид-

роксильная группа в 3 положении заменена атомом водорода. Рекомендуемая доза препарата для взрослых и подростков состав-

ляет 0,75 мг 3 раза в сутки, детям до 13 лет 0,005-0,01 мг/кг веса тела каждые 8 часов.

Частыми побочными проявлениями являются головная боль, слабость, расстройства ЖКТ. Наиболее характерные осложнения – периферические нейропатии, которые встречаются у пациентов с «продвинутой» ВИЧ-инфекцией примерно в 1/3 случаев. У 1% лиц, получающих ddС, развиваются панкреатиты. Редко встречаемые осложнения – стеатоз печени, язвы ротовой полости или пищевода, кардиомиопатии.

Лекарственные взаимодействия: сочетанное применение ddС с некоторыми препаратами (хлорамфеникол, дапсон, диданозин, изониа-

medwedi.ru 117

зид, метронидазол, рибавирин, винкристин и др.) увеличивает риск возникновения периферических нейропатий. Внутривенное введение пентамидина может вызвать панкреатит, поэтому не рекомендуется его применение одновременно с ddС.

Ставудин (2 3 -дидегидро-2 ,3 -деокситимидин, d4Т, зерит; BristolMyers Squibb) – аналог естественного нуклеозида тимидина. Активен в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Не рекомендуется использовать ставудин совместно с зидовудином, т.к. они конкурируют за одни и те же клеточные ферменты. Однако зерит успешно можно применять в тех случаях, когда терапия зидовудином не показана или ее необходимо заменить. Дозы препарата для взрослых и подростков: более 60 кг веса – 40

мг 2 раза в сутки, 30-60 кг веса – 30 мг 2 раза в сутки.

Недавно препарат был утвержден для использования при ВИЧинфекции у детей в дозе 1 мг/кг веса каждые 12 часов при весе ребенка менее 30 кг.

Среди побочных явлений зерита отмечают нарушение сна, кожные высыпания, головные боли, расстройства ЖКТ. Редким, но наиболее тяжелым проявлением токсичности является дозозависимая периферическая нейропатия, иногда отмечается повышение уровня печеночных ферментов.

Ламивудин (2 ,3 -дидеокси-3 -тиацитидин, 3TC, эпивир; GlaxoWellcome) используется при ВИЧ-инфекции с 1995 года.

Препарат обладает высокой биодоступностью при пероральном приеме (86%), выводится почками, принимается по 150 мг дважды в сутки (для взрослых и подростков весом более 50 кг), детям до 13 лет назначается по 4 мг/кг веса каждые 12 часов.

Установлен синергизм действия ламивудина и ретровира. При сочетанной терапии этими препаратами задерживается появление резистентных к химиотерапии штаммов ВИЧ. Хороший антивирусный эффект отмечен также при использовании 3TC в комбинации с d4Т и ингибиторами протеазы. Ламивудин успешно используется для лечения не только ВИЧ-инфекции, но и хронического вирусного гепатита В.

Токсичность ламивудина минимальная. При его приеме могут отмечаться такие симптомы как головная боль, тошнота, диарея, нейропатия, нейтропения, анемия.

Фирма «Глаксо Смит Кляйн» также производит комбинированнный противоретровирусный препарат комбивир, одна таблетка которого содержит два нуклеозидных аналога – ретровир (зидовудин) – 150 мг и эпивир (ламивудин) – 150 мг. Комбивир принимается по 1 таб. дважды в сутки, что значительно упрощает проведение комбиниро-

118

ванной терапии. Препарат хорошо сочетается с другими антиретровирусными средствами и проявляет максимальные супрессивные свойства в тройной терапии, рекомендован для ВИЧ-позитивных пациентов, начинающих противовирусную терапию, или уже получавших другие препараты.

Наиболее частыми побочными эффектами комбивира являются головная боль (35%), тошнота (33%), утомление/недомогание (27%), назальные признаки и симптомы (20%), а также проявления, связанные непосредственно с входящим в его состав зидовудином, такие как нейтропения, анемия, при длительном применении – миопатии.

Комбивир не рекомендуется назначать детям до 12 лет, пациентам, вес которых меньше 50 кг, больным с почечной недостаточностью.

Абакавир или зиаген (Глаксо Смит Кляйн) – аналог натурального гуанозина, имеет уникальные внутриклеточные пути фосфорилирования, что отличает его от предыдущих нуклеозидных аналогов. Прини-

мается в дозе 300 мг 2 раза в сутки. Обладает хорошей биодоступностью при пероральном приеме, способен проникать в ЦНС.

Переносимость абакавира в целом хорошая. При его применении иногда возникали аллергические реакции (2-5%), нейтропения, кожные высыпания, тошнота, головные или абдоминальные боли, диарея. Проведенные клинические испытания не выявили какого-либо перекрестного взаимодействия абакавира с другими противоретровирусными препаратами.

Адефовир – дипивоксил (Preveon, Gilead Sciences) – первый нуклеотидный аналог, уже содержащий в своем составе монофосфатную группу (аденозин-монофосфат), что облегчает дальнейшие этапы фосфорилирования и делает его более активным в отношении широкого спектра клеток, особенно покоящихся. Адефовир обладает длительным периодом полужизни в клетке, что позволяет использовать препарат один раз в сутки в дозе 1200 мг. Препарат выводится почками. Взаимодействия адефовира с другими противовирусными агентами к настоящему времени изучены не достаточно. Установлено, что адефовир проявляет активность в отношении других вирусных агентов, таких как вирус гепатита В и цитомегаловирус (ЦМВ), что делает его перспективным в использовании у больных ВИЧ-инфекцией с вирусным гепатитом В и ЦМВ-инфекцией.

Разработан и подготовлен для клинической апробации новый препарат компании Глаксо Смит Кляйн – тризивид, включающий 300 мг ретровира, 150 мг эпивира и 150 мг абакавира, препарат рекомендован к применению по 600 мг 2 раза в день.

medwedi.ru 119