5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинический_подход_к_лечению_ВИЧ_инфекции_Джон_Бартлетт,_Джоэл_Галлант

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Повышает уровни меперидина и теофиллина.

Пробенецид увеличивает период полувыведения ацикловира.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Не обладает тератогенным эффектом, однако в высоких дозах способен вызывать повреждение хромосом. При анализе Реестра CDC (в котором содержатся сведения об исходах беременности женщин (n=601), принимавших ацикловир во время беременности) не зарегистрировано увеличения частоты аномалий плода (MMWR 1993; 42:806). Контактный телефон Реестра CDC 800-258-4263. CDC рекомендует применять ацикловир во время беременности только при наличии угрозы для жизни.

АГЕНЕРАЗА (Agenerase) ― см. Ампренавир (Ampenavir)

АЛБЕНДАЗОЛ (Albendazole)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Албенза (GlaxoSmithKline)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки 200 мг по 1,38 долл.

ПОКАЗАНИЯ И ДОЗА: микроспоридиоз; 400 мг внутрь 2 раза в сутки в течение ≥3 недель

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ. Албендазол (400 мг 2 раза в сутки в течение 3 недель) является высокоэффективным препаратом для лечения микроспоридиоза, вызванного Encephаlitozoon (Septata) intestinalis, но не эффективен в отношении Enterocytozoon bieneusi. E. bieneusi вызывает

80% случаев микроспоридиоза у больных СПИДом. Уточнить вид возбудителя можно при помощи электронной микроскопии или методом ПЦР.

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: низкая, но всасывание увеличивается в 5 раз при приеме с жирной пищей по сравнению с приемом натощак. Следует принимать с жирной пищей.

Т1/2: 8 часов.

Выведение: метаболизируется в печени до албендазола сульфоксида, затем выводится при печеночно-кишечной циркуляции.

Коррекция дозы при почечной недостаточности не требуется.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ. Побочные реакции наблюдаются редко; к ним относятся обратимое нарушение функции печени, расстройства ЖКТ (боли в животе, диарея, тошнота, рвота), обратимая алопеция, реакции гиперчувствительности (сыпь, зуд, лихорадка), обратимая нейтропения и токсичное действие на ЦНС (головокружение, головная боль). Некоторые специалисты рекомендуют осматривать пациентов и определять показатели функции печени каждые 2 недели.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Албендазол проявляет тератогенные и эмбриотоксичные свойства при применении у грызунов в дозе 30 мг/кг. Не рекомендуется применять во время беременности.

АЛЬПРАЗОЛАМ (Alprazolam)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Ксанакс (Pharmacia) или генерическое.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ (генерик): таблетки: 0,25 мг по 0,60 долл., 0,5 мг по 0,80 долл., 1 мг по 0,94 долл., 2 мг по 1,69 долл.

163

КЛАСС: бензодиазепины, входит в перечень контролируемых веществ, категория IV.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ:

Тревога: 0,25–0,5 мг 3 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают каждые 3–4 дня до максимальной суточной дозы 4 мг.

Снижение дозы или постепенная отмена препарата: снижать дозу не более чем на 0,5 мг каждые 3 дня; некоторые специалисты предлагают снижать дозу на 0,25 мг каждые 3–7 дней.

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: >90%.

Т1/2: 11 часов, увеличивается при ожирении и нарушении функции печени.

Выведение: метаболизируется и выделяется почками.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: см. бензодиазепины (таблица 6-8). Припадки, делирий и проявления синдрома отмены при быстром снижении дозы или резком прекращении приема препарата. На фоне действия препарата возможна амнезия. Проявления синдрома отмены развиваются через 18–72 часа после резкого прекращения приема препарата. Припадки обычно развиваются через 24–72 часа после резкого прекращения приема препарата.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. При одновременном приеме с другими веществами, угнетающими ЦНС, в том числе с алкоголем, происходит усиление угнетающего воздействия на ЦНС. Дисульфирам и циметидин увеличивают период полувыведения альпразолама. Уровни альпразолама повышаются на фоне приема некоторых ИП, но, тем не менее, эти препараты можно принимать одновременно.

ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: серьезные психические заболевания в анамнезе, злоупотребление наркотиками, алкоголизм, открытоугольная глаукома, припадки, тяжелые нарушения функции печени.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. Противопоказан в связи с негативным влиянием на плод; возможны расщелины губы («заячья губа») и пороки сердца.

АМФОТЕРИЦИН В (Amphotericin B)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: парентеральная форма, генерик (форма для перорального применения больше не выпускается, однако может быть приготовлена в аптеке).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: флаконы по 50 мг ― 11,64 долл. за флакон.

КЛАСС: амфотерный полиеновый макролид, обладающий активностью почти против всех патогенных и оппортунистических грибков.

ПОКАЗАНИЯ: резко ограничены в прошлом году в связи с нефротоксичностью и возможностью замены на другие препараты: вориконазол, каспофунгин и липидные формы амфотерицина. Внутривенное введение амфотерицина В проводится короткими курсами (≤2 недель) и показано пациентам с нормальной функцией почек, у которых заболевание плохо поддается лечению азолами.

ПЕРОРАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. Суспензия для приема внутрь, содержащая 100 мг/мл амфотерицина В, для лечения кандидозного стоматита (молочницы) больше не выпускается, но может быть приготовлена в аптеке. Доза: 1–5 мл 4 раза в сутки; препарат вылить на язык с помощью специальной калиброванной пипетки, затем размешать во рту языком, стараясь не глотать как можно дольше, потом проглотить.

164

ВНУТРИВЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ. Вводить медленно; для первого введения растворить 1 мг препарата в 50 мл 5% глюкозы, вводить в течение 30 минут, контролировать жизненно важные функции организма каждые 30 минут в течение 4 часов. При менее серьезных инфекциях можно вводить удвоенную дозу препарата через день. Суточная доза не должна превышать 1,5 мг/кг; на фоне лечения необходимо регулярно выполнять полный клинический анализ крови, определять уровень креатинина и электролитов в сыворотке крови. Продолжительность инфузии должна быть не менее 4 часов (BMJ 2000; 332:579). Нет необходимости защищать инфузионный раствор от солнечных лучей.

Таблица 6-4. Внутривенная терапия амфотерицином В (Clin Infect Dis 2000; 30:652)

165

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: при пероральном применении всасывается очень плохо — уровень в сыворотке крови при приеме внутрь 400–600 мг/сут достигает всего 0,05 мкг/мл; концентрация в СМЖ составляет 3% от сывороточной концентрации.

Т1/2: 24 часа при в/в введении; после отмены препарат определяется в крови и моче еще около 4 недель.

Выведение: в моче определяется в той же концентрации, что и в сыворотке крови; метаболизм неизвестен.

Коррекция дозы при почечной недостаточности не требуется.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ. При приеме внутрь: сыпь, расстройства ЖКТ и аллергические реакции. Токсичность в/в формы зависит от дозы и при медленном введении проявляется в меньшей степени.

Озноб обычно появляется через 1–3 часа и длится до 4 часов после инфузии. Для уменьшения озноба применяют гидрокортизон (10–50 мг добавляют в инфузионный раствор, но только при необходимости, поскольку гидрокортизон вызывает иммуносупрессию); сейчас все больше отдают предпочтение меперидину, ибупрофену и напофаму, которые назначают перед инфузией.

Гипотензия, тошнота, рвота, обычно через 1–3 часа после инфузии; в этом случае облегчить состояние можно компазином.

Токсичное действие на почки (до 80% больных) ± нефрокальциноз, потери калия, почечный канальцевый ацидоз. Для уменьшения нефротоксичного действия препарата дозу следует повышать постепенно, обеспечить адекватную гидратацию, избегать приема других нефротоксичных лекарств, и, возможно, натриевой нагрузки. При повышении азота мочевины крови >40 мг/дл и креатинина >3 мг/дл следует уменьшить дозу или отменить препарат, заменив его на менее токсичную липидную форму.

При гипокалиемии, гипомагниемии и гипокальциемии вводят растворы соответствующих электролитов.

Нормоцитарная нормохромная анемия со средним снижением гематокрита на 9%.

Флебиты и боль в местах инъекций: добавить в инфузионный раствор 1200–1600 ЕД гепарина.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Нефротоксичное действие усиливается при одновременном применении с другими нефротоксичными лекарственными препаратами — аминогликозидами, цисплатином, циклоспорином, метоксифлураном, ванкомицином; одновременное применение с кортикостероидами и диуретиками усугубляет гипокалиемию. Провоцируя гипокалиемию, усиливает токсичность дигоксина.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. Безопасность препарата была установлена в экспериментах на животных; о безопасности применения препарата у людей данных нет.

Альтернативные препараты

ЛИПИДНЫЕ ФОРМЫ АМФОТЕРИЦИНА В:

Абельцет (The Liposome Co.) — липидный комплекс амфотерицина В с двумя фосфолипидами (димиристоилфосфатидилхолином и димиристоилфосфатидилглицеролом).

Амфотек (InterMune) — коллоидная взвесь амфотерицина В с сульфатом холестерина.

Амбизом (Gilead Sciences) — липосомальный амфотерицин В, который представляет собой истинную липосомальную формулу.

166

ПРЕИМУЩЕСТВА. По сравнению с раствором амфотерицина В в 5% глюкозе более новые лекарственные формы обладают, прежде всего, более низкой нефротоксичностью и не вызывают реакций, связанных с инфузией (N Engl J Med 1999; 340:764). Другими преимуществами являются возможность увеличения суточной дозы и высокие концентрации препарата в органах ретикулоэндотелиальной системы (легкие, печень, селезенка). Однако стоимость лечения этими препаратами (СОЦ) составляет около 500–1400 долл в сутки, а стоимость лечения амфотерицином B составляет 37 долл. в сутки (Clin Infect Dis 2000; 30:653). Что касается высокой стоимости липидных форм, то при сравнении общей стоимости лечения больных оказалось, что затраты на липидные лекарственные формы оправданы, поскольку при лечении амфотерицином В высок риск развития почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом (Clin Infect Dis 2001; 32:686). Этот аргумент не применим к тем случаям, когда амфотерицин В применяется эмпирически, как, например, при лихорадке, не поддающейся лечению антибиотиками, у пациентов с нейтропенией (J Clin Oncol 2000; 18:2476).

Таблица 6-5. Сравнение лекарственных форм амфотерицина В

*Цены — средняя оптовая цена суточной дозы препарата для пациента весом 70 кг.

**Частоту побочных реакций невозможно сравнить точно, поскольку приведенные цифры получены не в сравнительных клинических испытаниях; проводилось сравнение только Амбизома и амфотерицина В

(N Engl J Med 1999; 340:764) и Амфотека и амфотерицина В (Clin Infect Dis 2002; 35:359).

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ СИМПОЗИУМА ПО ГРИБКОВЫМ ИНФЕКЦИЯМ (ICAAC 2002, Сан Диего,

Калифорния, симпозиум 69):

Показания к применению амфотерицина В: лечение пациентов с клиренсом креатинина >50 мл/мин короткими курсами.

Нефротоксичность: амфотерицин В > Амфотек > Абельцет > Амбизом.

Выраженность инфузионных реакций: амфотерицин В = Амфотек > Абельцет > Амбизом.

Стоимость: Амфотерицин В << Амфотек < Абельцет < Амбизом.

Доза: стандартная доза для липидных препаратов ― 5 мг/кг/сут.

167

Препараты выбора: Candida ― флуконазол; флуконазол-резистентные штаммы Candida ― вориконазол или каспофунгин; плесневые грибы ― каспофунгин.

Исследования чувствительности: обычно в них нет необходимости или они не заслуживают доверия. Наиболее надежные результаты получают в исследовательской лаборатории.

ВЫВОДЫ О ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ АМФОТЕРИЦИНА В:

Липидные комплексы амфотерицина В обеспечивают доставку в ткани высоких доз активного препарата, обладая при этом низкой нефротоксичностью. Если бы их стоимость была сопоставима со стоимостью обычного амфотерицина В, то они стали бы препаратами выбора для лечения практически всех системных микозов.

Многие специалисты пришли к заключению, что эффективность Амбизома, Абельцета и Амфотека практически одинакова; у Амфотека больше побочных реакций, чем у Амбизома

(Clin Infect Dis 2000; 31:1155).

Назначение липидных форм амфотерицина госпитализированным пациентам в связи с высокой стоимостью может регулироваться. Показания к применению пока не согласованы. В рекомендациях IDSA (Clin Infect Dis 2000; 30:653) содержатся следующие показания к применению:

Тяжелые, угрожающие жизни инфекции, вызванные плесневыми грибками (Aspergillus, Mucor или Fusaria).

Наличие у пациента почечной недостаточности с исходным уровнем креатинина в сыворотке крови >2,0–2,5 мг/мл.

Повышение сывороточного креатинина до >2,0–2,5 мг/мл на фоне в/в терапии амфотерицином В, несмотря на адекватную гидратацию.

Непереносимость инфузионных реакций.

Прогрессирование заболевания, несмотря на введение ≥500 мг амфотерицина В.

Распределение в организме, по-видимому, одинаковое. При лечении криптококкового менингита скорость исчезновения возбудителя из СМЖ при лечении Абельцетом, Амбизомом и амфотерицином В была сопоставима.

Дозы: при эмпирической терапии стандартная доза обычного амфотерицина В ― 0,6 мг/кг/сут, а липидных форм амфотерицина ― 3 мг/кг/сут. При тяжелых инфекциях, таких как аспергиллез, рекомендуется назначать обычый амфотерицин В в дозе 1,0–1,4 мг/кг/сут, а все липидные формы ― в дозе 5 мг/кг/сут.

АМПРЕНАВИР (Amprenavir, APV)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Агенераза (GlaxoSmithKline)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ЦЕНА: 50 мг и 150 мг в мягких желатиновых капсулах ― 1,53 долл. за капсулу 150 мг (8954 долл. в год при лечении стандартными дозами); раствор для приема внутрь 15 мг/мл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-722-9294

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДОЗЫ: 1200 мг 2 раза в сутки (восемь капсул по 150 мг 2 раза в сутки), принимать с пищей или натощак, но не с пищевыми продуктами с высоким содержанием жиров. Необходимо учитывать, что дозы препарата, принимаемые в виде раствора и в виде таблеток, не являются взаимозаменяемыми.

Стандартный режим приема ампренавира в форме раствора для приема внутрь ― 1400 мг 2 раза в сутки. Подросткам в возрасте 13–16 лет, весящим <50 кг, назначают 20 мг/кг каждые 12 часов; максимальная суточная доза составляет 2400 мг (капсулы) или 2800 мг (раствор для приема

168

внутрь). Стандартные дозы для ампренавира/ритонавира ― 1200/200 мг в сутки или 600/100 мг 2 раза в сутки. Однократный прием 1200/200 мг в сутки является единственным режимом приема ИП 1 раз в сутки, одобренным FDA.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ. Монотерапия в рекомендованных на сегодняшний день дозах приводит к уменьшению вирусной нагрузки в среднем на 1,95 log10 копий/мл.

В клиническом испытании PROAB 3001 проводилось сравнение эффективности ампренавира в комбинации с зидовудином и ламивудином и комбинации зидовудина и ламивудина у 332 ранее не получавших АРТ пациентов. Через 48 недель вирусная нагрузка составляла <400 копий/мл у 41% испытуемых, получавших в схеме лечения ампренавир, и только у 3% испытуемых, получавших 2 НИОТ, однако результаты клинического испытания были искажены по причине большого количества выбывших пациентов в обеих группах (XXXIX ICAAC, Сан-Франциско, Калифорния, 1999, тезисы 509).

Барт (Bart) и соавт. изучали эффективность комбинации ампренавира и абакавира в группе, включавшей 41 ранее не получавшего АРТ пациента (VI CROI, Чикаго, Иллинойс, 1999, тезисы 626). Через 60 недель снижение вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл было зарегистрировано у 58% и 78% пациентов по результатам ITT анализа и анализа лечебного

эффекта соответственно. Это сопровождалось увеличением количества лимфоцитов CD4 в среднем на 265 мкл-1, включая 130 мкл-1 наивных лимфоцитов и 84 мкл-1 клеток памяти.

В рандомизированном мультицентровом сравнительном клиническом испытании PROAB 3006 сравнивалась эффективность комбинации ампренавира (1200 мг 2 раза в сутки) с 2 НИОТ и комбинации индинавира с 2 НИОТ. В исследовании участвовало 504 пациента. Критериями включения были отсутствие в прошлом лечения с применением ИП и вирусная нагрузка >400 копий/мл. Промежуточный ITT анализ данных через 24 недели показал, что в группе ампренавира вирусная нагрузка снизилась до уровня <400 копий/мл у 43% пациентов по сравнению с 53% в группе индинавира; такая разница в 10% была расценена как следствие более частого прекращения приема ампренавира вследствие побочных реакций: 16% пациентов в группе ампренавира по сравнению с 8% в группе индинавира.

В ходе клинического испытания APV 20001 пациенты, принимавшие АРТ по схеме ампренавир

+абакавир + ламивудин, были разделены на 3 группы. Пациенты первой группы продолжили прием ампренавира в дозе 1200 мг 2 раза в сутки, пациенты второй группы стали получать ампренавир 600 мг + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, а третьей группы — ампренавир 1200 мг

+ритонавир 200 мг 1 раз в сутки; все пациенты продолжали прием абакавира и ламивудина. Через 12 недель у всех 15 пациентов, получавших однократную ежедневную дозу ампренавира и ритонавира, вирусная нагрузка составляла <400 копий/мл (VIII CROI, Чикаго, Иллинойс, 2001, тезисы 332). Результаты другого клинического испытания показали, что при приеме ампренавира/ритонавира в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки достигается хороший вирусологический контроль при хорошей переносимости препаратов (VIII CROI, Чикаго, Иллинойс, 2001, тезисы 405).

В ходе испытания ACTG 398 (VII CROI Сан-Франциско, Калифорния, 2000, тезисы LB7) изучалась эффективность схем спасения (ампренавир + абакавир + ифавиренц + адефовир в сочетании с либо индинавиром, либо нелфинавиром, либо саквинавиром) для пациентов, получавших в прошлом ИП. Из 481 пациента, принявшего участие в исследовании, только у 34% пациентов через 24 недели вирусная нагрузка снизилась до уровня <200 копий/мл, что указывает на недостаточную эффективность ампренавира у пациентов, длительно получавших ИП в прошлом.

В мультицентровом исследовании QUEST изучалась эффективность комбинации зидовудина, ламивудина, абакавира и ампренавира для лечения первичной ВИЧ инфекции. Из 98 пациентов, за которыми велось наблюдение ≥28 недель, вирусная нагрузка уменьшилась до уровня <50 копий/мл у 87% пациентов и <5 копий/мл у 58% пациентов по сравнению со средним

исходным значением 5,2 log10 копий/мл; средний прирост количества клеток CD4 составил 249 мкл-1 (VII CROI, Сан-Франциско, Калифорния, 2000, тезисы 552).

169

В испытании CLASS сравнивали эффективность ифавиренца, ампренавира/ритонавира (1200 мг/200 мг 1 раз в сутки) и ставудина в комбинации с двумя НИОТ (абакавиром и ламивудином) у ранее не получавших АРТ пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >50 клеток/мл и вирусной нагрузкой >5000 копий/мл (XIV Международная конференция по СПИДу, Барселона, 2002, тезисы 1189). При необходимости допускалась замена препаратов внутри одного класса (например, из-за токсичности). Результаты предварительного ITT анализа, проведенного через 48 недель лечения, показали, что уровень вирусной нагрузки снизился до <50 копий/мл у 93%, 73% и 73% пациентов в группах ифавиренца, ампренавира/ритонавира и ставудина соответственно; при анализе отсутствие данных

приравнивалось к неудаче лечения (р=0,047 в пользу ифавиренца). Среди пациентов с исходной вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл вирусная нагрузка снизилась до уровня <50 копий/мл у 77% пациентов из группы ифавиренца, у 53% пациентов из группы ИП и у 55% пациентов, получавших комбинацию трех нуклеозидов. Реакция гиперчувствительности к абакавиру развилась у 6% пациентов.

Схема спасения, включавшая ампренавир 1200 мг 2 раза в сутки, абакавир 300 мг 2 раза в сутки и ифавиренц 600 мг 1 раз в сутки, оказалась недостаточно эффективной, возможно, из-за недостаточного уровня ампренавира (AUC ↓24%) в результате комбинации с ифавиренцем при отсутствии ритонавира (Clin Infect Dis 2000; 30:313).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Для повышения фенотипической резистентности в 10 раз необходимо не менее двух мутаций в кодонах 46, 47 или 50. Изначально предполагалось, что мутация I50V не приводит к появлению перекрестной резистентности с другими ингибиторами протеазы, однако в настоящее время обнаружено, что она приводит к некоторому снижению чувствительности к лопинавиру. Мутации в кодонах 10, 54, 84 и 90 вызывают перекрестную резистентность к другим ИП. Низкие минимальные уровни ампренавира способствуют закреплению мутации I54L/M, а мутация I50V обеспечивает самый высокий уровень резистентности к ампренавиру (VIII CROI, Чикаго, Иллинойс, 2001, тезисы 465). По результатам фенотипирования 37% штаммов ВИЧ, резистентных ко всем другим ИП, чувствительны к ампренавиру, но неизвестно, насколько эффективны ампренавир-содержащие схемы спасения (VII CROI Сан-Франциско, Калифорния, 2000, тезисы 726).

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: оценивается как 89%; пища с высоким содержанием жиров снижает AUC на 21%; препарат можно принимать независимо от приема пищи, но не с жирной пищей.

Т1/2: от 7,1 до 10,6 часов.

Выведение: метаболизируется в печени; большая часть выводится с калом; 14% — с мочой. Степени ингибирования фермента CYP3A4: ритонавир > индинавир = нелфинавир = ампренавир > саквинавир.

Заболевания почек: стандартная доза. Данных о выведении препарата во время диализа нет, что не позволяет дать какие-либо рекомендации по лечению ампренавиром диализных больных.

Заболевания печени: при заболеваниях печени AUC повышается в 2,5 раза; при тяжелом циррозе ― в 4,5 раза; рекомендуемые дозы, рассчитанные с учетом фармакокинетических данных, составляют 450 мг 2 раза в сутки при заболеваниях печени и 300 мг 2 раза в сутки при тяжелом циррозе (XXXIX ICAAC, Сан-Франциско, Калифорния, 1999, тезисы 326).

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ. Основными побочными реакциями, выявленными в клинических испытаниях, были симптомы непереносимости со стороны ЖКТ (тошнота ― 5%, понос ― 14%, рвота ― 5%), сыпь ― 11% (ампренавир относится к сульфаниламидам), головная боль ― 6% и парестезии полости рта ― 28%. Ампренавир может вызывать нарушения функции печени. Среди пациентов, участвовавших в клинических испытаниях фазы III, которые временно или постоянно прекращали прием ампренавира в связи с побочными реакциями, 3% перестали принимать

170

препарат в связи с тошнотой, 6% ― по причине сыпи, и 0,6% ― в связи с парестезиями. В клинических испытаниях была обнаружена высокая частота прекращения приема препаратов изза побочных реакций, в первую очередь, тошноты, рвоты и сыпи. Побочные реакции, характерные для препаратов данного класса: диабет, перераспределение жировых отложений, изменения липидного спектра крови и усиление кровотечения при гемофилии.

Раствор ампренавира для приема внутрь содержит 55% пропиленгликоля; капсулы содержат 5% пропиленгликоля. Раствор для приема внутрь противопоказан больным с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, беременным и пациентам, принимающим дисульфирам или метронидазол. При приеме раствора ампренавира необходимо проявлять настороженность в отношении возможных побочных реакций пропиленгликоля, таких как припадки, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, лактацидоз, почечная недостаточность и гемолиз. Пациентам, принимающим ампренавир в виде раствора, рекомендуется как можно скорее перейти на прием капсул, а также не употреблять напитки, содержащие алкоголь.

Таблица 6-6. Лекарственные взаимодействия ампренавира с другими ИП и ННИОТ

*Фармакокинетические исследования показали, что ритонавир повышает максимальный и минимальный уровни ампренавира на 238% и 1325% соответственно. Это подтверждает возможность приема ампренавира 1 раз в сутки (Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:3663; Clin Infect Dis 2000; 30:313), что в настоящее время одобрено FDA.

171

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Противопоказан одновременный прием со следующими лекарственными средствами:

астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эрготамин, мидазолам, терфенадин, триазолам, рифампин, симвастатин, ловастатин и экстракт зверобоя.

Препарат следует принимать с осторожностью при одновременном приеме со следующими лекарственными средствами: фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин,

оральные контрацептивы. Этинилэстрадиол и норэтиндрон снижают концентрации ампренавира; рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. При одновременном приеме с метадоном уровни метадона снижаются на 35%, уровни ампренавира также снижаются. Рекомендуется заменить ампренавир на другой АРВ препарат; при одновременном применении необходимо отслеживать клинические проявления синдрома отмены метадона.

Ингибиторы протеазы: см. таблицу 6-6.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Рифампин уменьшает AUC

ампренавира на 82%, поэтому эти препараты не следует применять одновременно. Рифабутин уменьшает AUC ампренавира на 15%, а ампренавир увеличивает AUC рифабутина на 193%; ампренавир назначают в стандартной дозе, а рифабутин либо 150 мг 1 раз в сутки, либо 300 мг 2–3 раза в неделю. Кларитромицин увеличивает AUC ампренавира на 18%; используют стандартные дозы обоих препаратов. Кетоконазол увеличивает AUC ампренавира на 32%, а AUC кетоконазола возрастает на 44%; рекомендации по коррекции доз при одновременном приеме отсутствуют. Ампренавир увеличивает AUC силденафила в 2–11 раз; доза силденафила не должна превышать 25 мг за 48 часов. Лекарственная форма ампренавира содержит большое количество витамина Е ― пациент получает 1744 ЕД витамина Е при приеме 2400 мг препарата (в сутки); у пациентов, дополнительно принимающих витамин Е, может развиться геморрагический диатез.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на крысах было выявлено тератогенное действие препарата на плод ― незавершенное окостенение, замедление инволюции тимуса и низкий вес при рождении. О прохождении через плацентарный барьер данных нет.

АНАДРОЛ (Anadrol) — см. Оксиметолон (Oxymetholone)

АНКОБОН (Ancobon) — см. Флуцитозин (Flucytozine)

АндроГель (AndroGel) — см. Тестостерон (Testosterone)

АТИВАН (Ativan) — см. Лоразепам (Lorazepam)

АТОРВАСТАТИН (Atorvastatin)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Липитор (Pfizer)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 10 мг — 2,31 долл., 20 мг — 3,37 долл., 40 мг — 3,60 долл. и 80 мг — 3,60 долл.

КЛАСС: статины (ингибитор ГМГ-КоА редуктазы).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Повышенные уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП и/или триглицеридов. Обычно прием препарата начинают с 10 мг/сут, постепенно увеличивая дозу через каждые 2–4 недели до поддерживающего уровня — 10–80 мг один раз в сутки. Принимать в вечернее время независимо от приема пищи.

НАБЛЮДЕНИЕ ЗА СОСТОЯНИЕМ ПАЦИЕНТА. Липидный спектр крови определяют с интервалом <4 недель до тех пор, пока не будет достигнут желаемый результат, затем регулярно. Определяют активность трансаминаз до начала лечения, через 12 недель, а затем через каждые 6 месяцев. Пациентов предупреждают о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о

172