5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинический_подход_к_лечению_ВИЧ_инфекции_Джон_Бартлетт,_Джоэл_Галлант

Таблица 4-9. Преимущества и недостатки АРВ препаратов и их комбинаций (продолжение)

53

Таблица 4-9. Преимущества и недостатки АРВ препаратов и их комбинаций (продолжение)

54

Таблица 4-9. Преимущества и недостатки АРВ препаратов и их комбинаций (продолжение)

55

Таблица 4-9. Преимущества и недостатки АРВ препаратов и их комбинаций (продолжение)

56

Факторы, влияющие на продолжительность адекватного вирусологического ответа

СОБЛЮДЕНИЕ РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ. Придерживаться режима лечения чрезвычайно важно, что подтверждается результатами исследования, в котором был установлен факт наличия сильной зависимости вирусологического ответа от степени соблюдения пациентом режима лечения (Ann Intern Med 2000; 133:21). Самое важное, что было продемонстрировано в этом исследовании — угнетение репликации вируса достигалось в 80% случаев у пациентов, соблюдавших режим лечения более чем на 95%. Частота вирусологической неудачи при соблюдении режима <95% была >50% (см. табл. 4-11). Похожие результаты были получены и во многих других исследованиях

(AIDS 2001; 15:2109; Clin Infect Dis 2001; 33:386; AIDS 2000; 14:357; Clin Infect Dis 2002; 34:115;

J Gen Intern Med 2002; 17:377).

Таблица 4-11. Зависимость вирусологического ответа на ВААРТ от степени соблюдения пациентом режима лечения (Ann Intern Med 2000; 133:21)

* Число назначенных доз/число принятых доз

ИСХОДНАЯ ВИРУСНАЯ НАГРУЗКА. Большинство исследований продемонстрировали прямую зависимость между исходной вирусной нагрузкой и вероятностью снижения вирусной нагрузки до

<50 копий/мл или <500 копий/мл (AIDS 1999; 13:187; Clin Infect Dis 1999; 29:75; Arch Intern Med 2000; 160:1323; AIDS 2001; 15:1793; JAMA 2001; 286:2560). Исключением являются схемы лече-

ния, включающие ифавиренц или лопинавир/ритонавир плюс 2 НИОТ, которые одинаково эффективны и для пациентов с исходной вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл, и для пациентов с меньшей вирусной нагрузкой (N Engl J Med 1999; 341:1865; N Engl J Med 2002; 346:2039).

Исходная вирусная нагрузка также предопределяет время, необходимое для достижения неопределяемого уровня РНК ВИЧ.

ЛЕЧЕНИЕ АНТИРЕТРОВИРУСНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ В АНАМНЕЗЕ. Многие исследования выявили обратную зависимость вирусологического ответа (эффективности лечения) от применения антиретровирусных препаратов в прошлом, а именно от количества применявшихся препаратов, количества классов и длительности лечения. Например, в Швейцарском когортном исследовании (Swiss Cohort study) (Lancet 1999; 353:863) вероятность снижения вирусной нагрузки до <500 копий/мл при ВААРТ составила 91% среди ранее не получавших АРТ пациентов и только 75% среди пациентов, ранее получавших терапию. Среди пациентов, у которых был достигнут неопределяемый уровень РНК ВИЧ, вероятность сохранения вирусной нагрузки <500 копий/мл через 2 года составила 80% для ранее не получавших АРТ пациентов и 62% для пациентов, ранее получавших терапию. Многие специалисты пришли к выводу, что начальная схема лечения наиболее важна, поскольку она с наибольшей вероятностью позволяет удерживать вирусную нагрузку на низком уровне в течение длительного времени (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24:115).

НАИМЕНЬШЕЕ ЗНАЧЕНИЕ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ. Многочисленные исследования показали,

что наименьшее значение вирусной нагрузки позволяет прогнозировать продолжительность виру-

57

сологического ответа и, быть может, в действительности является единственным наиболее важным прогностическим фактором продолжительности ответа на терапию (AIDS 2002; 16:1521;

JAMA 1998; 279:930; Lancet 2001; 358:1760; J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30:167; AIDS 1998; 12:F9).

СКОРОСТЬ СНИЖЕНИЯ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ. Кривая изменений вирусной нагрузки на фоне терапии позволяет сделать прогноз в отношении наименьшего значения уровня РНК ВИЧ в плазме, которое будет достигнуто у данного пациента, и, соответственно, продолжительности вирусологического ответа. Для достижения оптимального и продолжительного вирусологического ответа у пациентов, принимающих ВААРТ и не лечившихся ранее, показатели вирусной нагрузки должны изменяться следующим образом:

Снижение на 0,7–1,0 log10 копий/мл через неделю лечения (Lancet 2001; 358:1760; J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30:167);

Снижение на 1,5–2,0 log10 копий/мл до <5 000 копий/мл через 4 недели (AIDS 1999; 13:1873;

J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 25:36);

Снижение до <500 копий/мл через 8–16 недель и до <50 копий/мл через 16–24 недели (Ann Intern Med 2001; 135:954; J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24:433).

Если достичь этих показателей не удается, то это может означать недостаточную антиретровирусную эффективность применяемых препаратов, несоблюдение пациентом режима лечения, резистентность вируса или неадекватные концентрации препаратов в крови, вызванные лекарственными взаимодействиями, плохой биодоступностью и т.д.

ВЫБОР СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ. Предпочтительные по своей противовирусной активности схемы лечения можно определить как те, для которых по данным клинических исследований вирусная нагрузка составляет <50 копий/мл через ≥24 недели у >40% участников согласно ITT анализу. Следует также иметь в виду, что эффективность различных антиретровирусных схем выбора существенно различается; некоторые из них более эффективны при исходно высокой вирусной нагрузке и/или низком количестве лимфоцитов СD4, чем другие. Схемы лечения, удовлетворяющие этим условиям, и их свойства приведены в таблицах 4-5, 4-6, 4-7 и 4-8. Рекомендации DHHS, IAS-USA и ВОЗ основаны на предположении, что эффективность различных комбинаций 3–4 АРВ препаратов одинакова при условии, что рекомендованная пара НИОТ сочетается с предпочтительным ННИОТ, ИП или ИП, усиленным ритонавиром. Исследование ACTG 384 показало, что ифавиренц в сочетании с зидовудином и ламивудином превосходит комбинацию ифавиренц + диданозин + ставудин, но комбинация нелфинавир + зидовудин + ламивудин сравнима по эффективности с комбинацией нелфинавир + диданозин + ставудин. Это говорит о том, что может быть важен индивидуальный подбор конкретной комбинации (XIV международная конференция по СПИДу, Барселона, июль 2002, тезисы LB20).

ФАКТОРЫ, ПРЕДОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЕ (НАСТУПЛЕНИЕ СТАДИИ СПИДА ИЛИ СМЕРТИ) ПОСЛЕ НАЧАЛА ВААРТ. На основании результатов MACS (Ann Intern Med 1997; 126:946; табл. 4-1), данных EuroSIDA (J Infect Dis 2002; 185:178) и мета-анализа

13 когортных исследований (Lancet 2002; 360:119; табл. 4-2) можно выделить следующие прогностические факторы прогрессирования ВИЧ-инфекции после начала ВААРТ:

Исходная вирусная нагрузка <10 000 копий/мл или >100 000 копий/мл (см. табл. 4-2);

Возраст >50 лет (Lancet 2002; 360:119);

Потребление инъекционных наркотиков — единственный фактор риска ВИЧ-инфекции с повышенным риском прогрессирования заболевания или смерти (Lancet 2002; 360:119);

Гемоглобин <140 г/л (мужчины) или <120 г/л (женщины) (J Infect Dis 2002; 185:178).

58

Таблица 4-12. Диспансерное наблюдение (рекомендации DHHS и/или IAS-USA) при начале ВААРТ или изменении схемы лечения

59

Таблица 4-13. Выявление побочных эффектов терапии

Побочные реакции

60

Когда менять режим лечения

КАК ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ НЕУДАЧА ЛЕЧЕНИЯ

По определению IAS-USA, неудачей лечения считается ситуация, когда не удается достичь снижения вирусной нагрузки <50 копий/мл, или когда уровень вирусной нагрузки длительно превышает величину 400 копий/мл (JAMA 2002; 288:222).

Цель терапии состоит в том, чтобы снизить содержание вирусной РНК в крови до минимально возможного уровня и удерживать его на этом уровне в течение как можно более длительного времени, желательно при помощи антиретровирусных схем, которые оставляют возможности использования других препаратов в будущем, характеризуются минимальным риском побочных эффектов и подобраны в соответствии с возможностями пациента соблюдать режим лечения.

Анализ вирусологических результатов лечения, полученных в ходе многочисленных исследований, показал, что снижение вирусной нагрузки через 1–4 недели после начала лечения является наилучшим прогностическим фактором в отношении последующего подавления вирусной нагрузки, а достигнутая минимальная вирусная нагрузка является наилучшим прогностическим фактором продолжительности вирусологического ответа. Цель

состоит в снижении вирусной нагрузки на ≥1 log10 копий/мл (90%) в первые четыре недели лечения и достижении уровня <20–50 копий/мл к 16–24 неделям. Исследования показали, что <5% всех заболеваний, включенных в определение стадии СПИДа, случаются у пациентов с вирусной нагрузкой <5 000 копий/мл, что говорит о том, что пороги, определяющие вирусологическую и клиническую неэффективность, могут различаться (AIDS 1999; 13:1035;

AIDS 1999; 13:341; J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 27:44; J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30:154). Однако есть предположение, что вирусологическая неудача лечения в конечном итоге приведет к клинической и иммунологической неудаче. К сожалению, клинические исследования показывают, что в большинстве городских клиник только у 15–30% пациентов удается достичь стабильного уровня вирусной нагрузки <20–50 копий/мл (Ann Intern Med 1999; 131:18; AIDS 1999; 13:F35), а исследование HCSUS выявило, что только у 28% пациентов в США, получающих лечение ВИЧ-инфекции, вирусная нагрузка <500 копий/мл (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 25:115). На основании этих наблюдений, большинство специалистов считает снижение вирусной нагрузки до <20–50 копий/мл конечной целью терапии, но признает, что она недостижима для многих пациентов. Особенно важно, что попытки достичь такого вирусологического ответа могут значительно ограничить будущие возможности терапевтического выбора (других комбинаций препаратов и доз) из-за появления у вируса резистентных свойств.

КРИВАЯ ИЗМЕНЕНИЯ КОЛИЧЕСТВА ЛИМФОЦИТОВ CD4. В общем, кривая изменения количества лимфоцитов CD4 представляет собой зеркальное отражение кривой снижения вирусной нагрузки. В среднем, за первые 4 месяца терапии количество лимфоцитов CD4 увеличивается на 50–60 мкл-1 с последующим ростом со скоростью 3–6 мкл-1 в месяц или 50–100 мкл-1/год при хорошем вирусологическом ответе (J Infect Dis 2002; 185:471; Ann Intern Med 2001; 135:954; AIDS 2001; 15:1793; AIDS 2001; 15:983). Однако у 20–30% пациентов наблюдаются дискордантные результаты: либо снижение вирусной нагрузки без изменений уровня CD4 лимфоцитов, либо рост количества лимфоцитов CD4 при плохом вирусологическом ответе (J Infect Dis 2001; 183:1328; JAMA 2001; 285:777). Обычно решения об изменении терапии принимаются на основании данных о вирусной нагрузке.

ПРИЧИНЫ ВИРУСОЛОГИЧЕСКОЙ НЕУДАЧИ. Неадекватная вирусологическая реакция на лечение может быть следствием: 1) недостаточно строгого соблюдения пациентом режима лечения; 2) низкой эффективности выбранной схемы лечения; 3) недостаточной концентрации препарата в организме по причине плохой абсорбции, связывания с белками или лекарственных взаимодействий; 4) резистентности вируса. Вообще, большинство случаев вирусологической неудачи в первые 24 недели терапии с применением рекомендованной схемы ВААРТ у ранее не получавших АРТ пациентов обусловлено недостаточно строгим соблюдением режима лечения или недостаточной эффективностью АРТ, а большинство случаев неудачи на более поздних этапах лечения, после того, как удалось достичь хорошего вирусологического ответа, обусловлено развитием резистентности вируса.

61

РЕКОМЕНДАЦИИ ОТНОСИТЕЛЬНО КОРРЕКЦИИ СХЕМЫ АНТИРЕТРОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ (рекомендации DHHS, 2002 и IAS-USA, 2002, с изменениями)

Рекомендации по коррекции схемы по причине непереносимости

Изменения, необходимость которых вызвана непереносимостью или побочными эффектами конкретного препарата, входящего в схему, могут сводиться к замене этого препарата при условии, что у пациента наблюдается хороший вирусологический ответ на лечение по первоначальной схеме.

Рекомендации по коррекции схемы по причине вирусологической неэффективности

Исследование вируса на резистентность к препаратам: коррекция схем лечения по поводу вирусологической неудачи часто проводится с учетом результатов анализа на резистентность и данных о приеме АРВ препаратов в прошлом. Исследование вируса на резистентность к препаратам дает адекватный результат только в отношении препаратов, которые пациент либо принимал на момент выполнения исследования, либо прекратил принимать несколькими неделями раньше. Можно ожидать резистентность вируса к препаратам, которые пациент принимал во время продолжительных периодов вирусологической неэффективности лечения. Очень важно, чтобы выбор новой схемы лечения на основании анамнеза приема АРВ препаратов и интерпретации результатов исследования вируса на резистентность (см. табл. 2-7 и дальше), проводился компетентным специалистом.

Интенсификация — добавление какого-либо препарата к схеме, применение которой сопровождается недостаточным вирусологическим ответом. Распространенная тактика интенсификации состоит в добавлении абакавира или тенофовира или добавление ритонавира для фармакологического усиления ИП-содержащих схем.

Множественные неудачи лечения: пациентам, лечение которых различными схемами оказалось неэффективным, и у которых возможности выбора препаратов для дальнейшего лечения ограничены по причине развившейся вирусной резистентности, возможно, лучше всего продолжать схему лечения, обеспечивающую хотя бы некоторое подавление репликации вируса. Многочисленные исследования показали, что клиническое состояние улучшается даже при полной вирусологической неэффективности, предположительно благодаря нарушению жизнеспособности вируса (в том числе снижению репликативной способности по сравнению с диким типом вируса in vitro) и некоторому снижению вирусной нагрузки (Lancet 1998; 351:723; Lancet 1999; 353:363; N Engl J Med 2001; 344:472). Основной недостаток этого подхода заключается в накоплении дополнительных мутаций резистентности, что может повлиять на восприимчивость к другим препаратам, в том числе находящимся в стадии разработки.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО СМЕНЕ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ПО ПРИЧИНЕ ТОКСИЧНОСТИ ПРЕПАРАТОВ

В случае гиперлипидемии, вызванной ингибиторами протеазы, состояние может улучшиться при переходе к схеме с ННИОТ (особенно с невирапином) или к тритерапии НИОТ.

В случае развития резистентности к инсулину или гипергликемии состояние обычно улучшается при переходе от ИП к другому классу препаратов.

Формирование жировых отложений, обусловленное приемом ИП: иногда состояние пациента можно улучшить путем перехода к другому классу препаратов, хотя данные по этому вопросу противоречивы.

Липоатрофия, которая вызывается, судя по всему, препаратами класса НИОТ или взаимодействием НИОТ с ИП, считалась необратимой. Однако предварительные данные нескольких исследований говорят о том, что возможно некоторое улучшение состояния при смене НИОТ (ставудина или зидовудина на абакавир в одном исследовании, ставудина на зидовудин или абакавир в другом). Исходя из воздействия этих препаратов на митохондриальную ДНК,

62