6 курс / Нефрология / Ацетатный_и_бикарбонатный_диализ_Лебедо

жирных кислот, либо соединяется с аминокислотой - карнитином в промежуточный запасной продукт - ацетилкарнитин. При образовании ацетилкарнитина высвобождается КоА, включающийся в дальнейший метаболизм. Только незначительное количество ацетата может окисляться в митохондриях печёночных клеток.

Рис. 21. Метаболизм ацетата в печеночных клетках. Адаптировано из Vinay et al, 1987

а.

Метаболизм в сердце и мышцах

При высоких концентрациях ацетата в крови (выше 0,5 ммоль/л) основным местом его метаболизма становятся клетки сердечной и поперечнополосатых мышц. В митохондриях этих клеток происходит активация ацетил-КоА и его окисление в цикле Кребса (рис. 22). Здесь также может образовываться промежуточный продукт окисления ацетил-КоА - ацетилкарнитин, который помогает избежать накопления активного ацетата, расходуя его запасы. Характерный для диализных больных дефицит карнитина в организме нарушает эту реакцию, вызывая снижение скорости окисления ацетата.

Рис. 22. Метаболизм ацетата в клетках сердца и мышц. Адаптировано из Vinay et al, 1987 а.

Темпы метаболизма

Метаболизм ацетата отображается классической кривой Michaelis-Menten. При увеличении концентрации ацетата плазмы до некоторой максимальной величины (Vmax: 2-3 ммоль/л) скорость его метаболизма растёт (динамика первого порядка). Затем, несмотря на дальнейшее увеличение концентрации ацетата плазмы, скорость метаболизма ацетата остается постоянной (динамика нулевого порядка) (Vreman et al, 1980).

У здорового человека максимальная скорость метаболизма ацетата в организме не превышает 300 ммоль/час. С внедрением в практику диализа эта величина была экстраполирована на уремических больных. Более поздние исследования выявили, что её реальное значение значительно ниже и темпы метаболизма ацетата в организме больного с уремией обычно не превышают 2,5 - 3,5 ммоль/час/кг. Следовательно, у больного весом около 70 кг, получающего диализное лечение, скорость метаболизма ацетата не превышает 200 ммоль в час (Kveim and Nesbakken, 1975, Tolchin et al, 1977).

Если уровень бикарбоната плазмы во время ацетатного гемодиализа остаётся постоянным, то, замерив его концентрацию перед процедурой, можно индивидуально рассчитать скорость метаболизма ацетата у данного больного. При этой концентрации отток бикарбоната в диализирующий раствор уравновешивается бикарбонатом, образовавшимся при метаболизме ацетата.

21

некорректным, поскольку правильнее было бы говорить об уменьшении скорости метаболизма ацетата, чем об уменьшении переносимости ацетата у этих больных.

Метаболические потребности и альтернативные субстраты

Метаболические возможности организма ограничиваются мышечной массой, которая регулирует реальный метаболизм ацетата. Значительный приток ацетата во время ацетатного гемодиализа требует от организма повышенной метаболической активности. Прохождение больших объёмов ацетата через цикл Кребса вызывает нарушение баланса этого важного окислительного пути и накопление таких промежуточных веществ, как цитрат и малат (Yamakawa et al, 1982}, ацетоацетат и бета-гидроксибутират (Ward et al, 1987).

При окислении ацетат конкурирует с различными субстратами, например с глюкозой, которая может дополнительно поступать из Анализирующего раствора или с парентеральным питанием. В таком случае нарушается метаболизм обоих веществ, что проявляется в затруднении метаболизма глюкозы и жирных кислот во время ацетатного гемодиализа (Panzetta et al, 1988), я также в уменьшении ацетатного метаболизма при высоком уровне глюкозы в крови больных с сахарным диабетом (Knowles et al, 1974).

По сравнению с другими субстратами, например с глюкозой и жирными кислотами, метаболизм ацетата нуждается в значительно большем потреблении кислорода. При том же производстве энергии, что и в процессе окисления других субстратов, метаболизм ацетата сопровождается образованием меньшего количества газообразного углекислого газа (Cardoso et al, 1988).

Потребность в кислороде и гипоксемия

Чтобы метаболизм ацетата протекал с максимально возможной скоростью, в мышечные клетки должно поступать достаточное количество кислорода. Любое ухудшение микроциркуляции и оксигенации мышечной ткани приводит к снижению метаболизма ацетата. Очевидно, что замедленный метаболизм ацетата у больных с сердечной недостаточностью может быть результатом нарушения микроциркуляции. Гипотензивные реакции во время диализа, ведущие к уменьшению периферической перфузии, также вызывают уменьшение скорости метаболизма ацетата.

Рис. 25. Потребление и образование углекислого газа во время ацетатного метаболизма.

Обычно расход кислорода в организме компенсируется активизацией дыхательной деятельности. Во время метаболизма ацетата на активацию каждой его молекулы расходуется одна молекула углекислого газа, что вызывает уменьшение стимуляции дыхательного центра. На окисление каждой молекулы ацетил-КоА в цикле Кребса

23

расходуется две молекулы кислорода, а в результате образуются две молекулы углекислого газа (рис. 25). Это значит, что на каждую окисленную молекулу ацетата расходуется две молекулы кислорода, а в итоге образуется всего одна молекула углекислого газа.

Более того, во время гемодиализа углекислый газ и бикарбонат теряются в диализат, что приводит к гиповентиляции и появлению лёгкой гипоксемии (Garella and Chang, 1984). У больных могут наблюдаться нарушения дыхания с частыми апноэ (De Backer et al, 1987).

Рис. 26. Насыщение артериальной крови кислородом во время гемодиализа с использованием различных буферов и мембран. Из De Backer et al, 1983.

Гипоксемия, вызванная ацетатом, обычно проявляется на протяжении всей диализной процедуры. Её следует отличать от гипоксемии, индуцированной мембраной диализатора, которая может развиться в начале процедуры и вызывается сладжированием лейкоцитов в лёгких после активации комплемента (De Backer et al, 1983). Применение мембран, характеризующихся низкой степенью активации комплемента, например (AN-69), в сочетании с бикарбонатом вызывает наименьшую гипоксемию, тогда как использование мембран с высокой активацией комплемента (купрофан) и ацетата, вызывает более тяжёлую гипоксемию (рис. 26).

Рис. 27. Распад АТФ, индуцированный ацетатом.

Энергетический баланс и аденозин

Активация ацетата требует энергии, которая обеспечивается АТФ. Во время этого процесса разрываются богатые энергией фосфатные связи и образуются АМФ и пирофосфат (ПФ). В зависимости от обстоятельств, эти продукты могут либо накапливаться, либо распадаться дальше (рис. 27). В эксперименте после инфузии ацетата собакам находили увеличенные уровни продуктов разрушения нуклеотидов, таких как аденозин в миокарде и гипоксантин в коронарном синусе (Liang and Lowenstein, 1978).

24

Ацетатный гемодиализ, в отличие от бикарбонатного, стимулирует разрушение АТФ и образование конечного продукта - мочевой кислоты (Рис. 28) (Tekkanat et al, 1988). Таким образом, некоторые гемодинамические эффекты, возникающие при метаболизме ацетата, могут вызываться местным действием образовавшегося аденозина, который сам по себе является потенциальным вазодилятатором (Haddy and Scott, 1975).

Рис. 28. Изменения уровней мочевой кислоты в диализирующем растворе при ацетатном и бикарбонатном гемодиализах. Из Tekkanat et al, 1988.

Энергия АТФ потребляется только на первом этапе метаболизма ацетата. Она расходуется на образование активного ацетата - ацетил-КоА. При окислении ацетил-КоА в цикле Кребса образуется энергия, которая аккумулируется в макроэргических связях АТФ. При окислении одной молекулы ацетил-КоА образуется 12 молекул АТФ. Поскольку активация ацетата требует 2 молекул АТФ, итоговый результат метаболизма одной молекулы ацетата составит 10 молекул АТФ. Хотя это и приводит к значительному образованию энергии, избыточный метаболизм ацетата может нарушать энергетический баланс, особенно в таких жизненно важных мышцах, как сердечная.

Альтернативные пути метаболизма

Активная форма ацетата - ацетил-КоА является центральным метаболитом не только в цикле Кребса, но и в метаболизме липидов. Предполагалось, что ацетатный гемодиализ способствует нарушению метаболизма липидов, и у большинства больных ХПН наблюдается гиперлипидемия. Тем не менее, убедительных доказательств этого механизма до сих пор не найдено. Недавние исследования позволили предположить, что липидный метаболизм в равной степени затрагивается как ацетатным, так и бикарбонатным гемодиализом (Scheppach et al, 1988). Недавно было найдено доказательство ещё одного метаболического пути для ацетата. Вместо окисления ацетат может подвергаться превращению в соответствующий альдегид - ацетальдегид.

Ацетальдегид - хорошо известный промежуточный продукт в метаболизме этанола. С накоплением в организме ацетальдегида связывают большинство симптомов алкогольного похмелья (утомляемость, головная боль, тошнота). Сходство вызываемых патологических симптомов и тесно связанная химическая структура многие годы наводили на мысль, что ацетальдегид может быть общим знаменателем в метаболизме этанола и ацетата. В настоящее время показано, что удиализных больных с повышенными уровнями ацетата в плазме отмечается также увеличение концентрации ацетальдегида (Cairns et al, 1988).

Рис. 29. Ацетальдегид.

25

Последствия ацетатного метаболизма

Для начала рассмотрим группу больных, у которых приток ацетата во время гемодиализа уравновешен темпами его метаболизма. С началом процедуры все метаболические процессы в организме ориентируются на окисление нового субстрата - ацетата. Прежде чем метаболизм ацетата в мышечных клетках наберёт достаточную скорость и начнёт образовываться необходимое количество бикарбоната, происходит рост концентрации ацетата в крови и потерь бикарбоната в диализат.

Через некоторое время после начала ацетатного гемодиализа концентрация ацетата в крови достигнет уровня устойчивого состояния (2-4 ммоль/л). На этой стадии метаболизм ацетата протекает на полной скорости и образование бикарбоната компенсирует его потери в диализат. Как только процесс образования бикарбоната и его потери в диализат уравновесятся, концентрация бикарбоната в плазме стабилизируется и у большинства диализных больных устанавливается на уровне приблизительно 20 ммоль/л. Углекислый газ постоянно диффундирует из крови, а кислород расходуется при метаболизме, что приводит к развитию гипоксемии в результате гиповентиляции. В организме могут накапливаться АМФ и аденозин, а внутри клеток образуются неорганические фосфаты.

Процесс восстановления кислотно-основного равновесия на ацетатном гемодиализе завершается лишь после окончания процедуры, когда прекращается приток ацетата и отток бикарбоната. Оставшийся в организме ацетат подвергается метаболизму, а образовавшийся из него бикарбонат расходуется на окончательную коррекцию кислотноосновного баланса. После оптимального ацетатного гемодиализа концентрация бикарбоната плазмы может достигать 21-22 ммоль/л. Теперь посмотрим, что происходит в организме больных во время ацетатного гемодиализа при неадекватном метаболизме ацетата. Это состояние может возникать не только при низкой скорости метаболизма ацетата, но и при большой ацетатной нагрузке. В этом случае концентрация ацетата в плазме может повышаться до патологически высоких величин: 7-10 ммоль/л (рис. 30). В то же время из организма будет теряться бикарбонат и нарастать ацидоз. Концентрация бикарбоната плазмы может снизиться до 14 - 15 ммоль/л, а в крови будут накапливаться промежуточные продукты метаболизма из цикла Кребса. Всё это приведёт к развитию гипокапнии и гипоксемии. При низких скоростях метаболизма гипоксемия будет протекать мягче, так как в этом случае будет расходоваться меньше кислорода. Накопившийся в крови ацетат будет оказывать сосудорасширяющее действие, которое может усиливаться образующимся аденозином. Патологическое накопление ацетата будет стимулировать также другие метаболические пути и, в частности, образование ацетальдегида. При достаточно большой концентрации ацетальдегида будут появляться симптомы, сходные с симптомами похмелья. После завершения диализной процедуры ацетат, накопившийся в организме, будет продолжать метаболизироваться, и при значительных его излишках ацидоз может смениться алкалозом.

Рис. 30. Уровень ацетата в плазме во время гемодиализа с различными концентрациями ацетата в диализирующем растворе. Из Tolchin et al, 1977.

Больные со сниженной скоростью метаболизма ацетата плохо переносят ацетатный гемодиализ. Из-за тяжёлых осложнений, которые наблюдаются у данной категории

26

больных, приходится снижать эффективность диализной процедуры, а иногда даже прекращать её.

Резюме

Первым шагом при метаболизме ацетата является продукция бикарбоната из угольной кислоты, во время которой ацетат активируется в ацетил-КоА. Затем основное количество образовавшегося активного ацетата полностью окисляется в цикле Кребса, где из него образуется углекислый газ, вода и выделяется энергия. Процесс окисления ацетата осуществляется в мышечных клетках, поэтому способность организма к его метаболизму

восновном зависит от мышечной массы тела. У больных с уменьшенной мышечной массой метаболизм ацетата затруднен. Количество ацетата, попадающего в кровь во время ацетатного гемодиализа настолько велико, что к расщеплению ацетата приходится подключаться различным окислительным системам организма. Это нарушает метаболизм других веществ, например, глюкозы. Метаболизм ацетата обычно сопровождается лёгкой гипоксемией, обусловленной гиповентиляцией.

При неполном окислении ацетата, его количество, поступившее в организм, начинает превышать метаболические способности организма, что ведет к накоплению в органах и тканях различных промежуточных веществ (цитрат и бета-гидроксибутират), а также продуктов распада ацетата (АМФ и аденозин). Часть ацетата распадается по альтернативному пути метаболизма с образованием ацетальдегида и липидов. Накопление

ворганизме ацетата и продуктов его метаболизма приводит к появлению различных осложнений ацетатного гемодиализа.

27

5. Гемодинамические эффекты

Одной из важных проблем диализного лечения является нестабильность гемодинамики во время процедуры. С ростом популяции диализных больных частота её возрастает. Современные знания физиологии диализа в комплексе с технологическим прогрессом дали нам много инструментов, позволяющих сегодня значительно уменьшить частоту симптоматической гипотонии и улучшить переносимость диализной процедуры.

Внастоящее время не существует единого мнения относительно причин, вызывающих симптоматическую гипотонию на гемодиализе. Развитию этого осложнения способствуют много факторов как со стороны самого больного, так и со стороны проводимого лечения.

Вэтой главе суммируются гемодинамические эффекты воздействия ацетата и бикарбоната на организм.

Регуляция артериального давления

Ультрафильтрация во время гемодиализа приводит к уменьшению объёма циркулирующей крови (ОЦК), что снижает венозный возврат и уменьшает ударный объём сердца. Организм стремится поддержать артериальное давление, увеличивая частоту сердечных сокращений, усиливая сократимость миокарда и увеличивая периферическое сосудистое сопротивление.

Рис. 31. Связь между различными факторами, влияющими на регуляцию артериального давления.

В том случае, если изменения ОЦК вследствие ультрафильтрации не будут слишком угрожающими, организм сумеет поддержать артериальное давление на физиологическом уровне за счёт механизмов ауторегуляции. Уменьшение ОЦК сопровождается высвобождением вазоконстрикторных гормонов, например норадреналина, увеличивающих периферическое сосудистое сопротивление.

Ацетат и сердце

Прямое влияние ацетата на сердце до сих пор достоверно не доказано. Большинство противоречивых сведений по этому вопросу основывается на ранних исследованиях, проведённых на собаках, которым назначались нефизиологические струйные инъекции ацетата. Результаты этих экспериментальных исследований показали, что высокие концентрации ацетата вызывают депрессию миокарда, и эти наблюдения на многие годы перечеркнули результаты других исследований. Позднее было показано, что небольшие дозы ацетата оказывают положительное инотропное действие, скорее ведущее к увеличению сократимости миокарда, чем к его угнетению (Liang and Lowenstein, 1978; Keshaviah, 1982).

Иногда трудно отделить влияние ультрафильтрации на сердечную функцию от влияния используемого буфера, что может вносить дополнительные ошибки при оценке влияния последнего. Исследования, проводимые при изоволемических состояниях, исключают влияние ультрафильтрации и дают более верную информацию о непосредственном воздействии буфера на сердечную деятельность (Mehta et al, 1983). В заключение следует отметить, что уровень ацетата в плазме диализных больных носит индивидуальный характер, что также затрудняет оценку его влияния на сердечно-сосудистую систему.

28

Эффекты ацетата

Во время ацетатного гемодиализа затрагивается несколько факторов, влияющих на регуляцию артериального давления. Сосудорасширяющий эффект, наблюдаемый во время процедуры ацетатного гемодиализа, вызывается как действием самого иона ацетата, так и повышением концентрации аденозина, образовавшегося из ацетата. Метаболизм больших количеств ацетата может приводить к тканевой гипоксии, которая также способствует вазодилятации. В результате уменьшается периферическое сосудистое сопротивление, поскольку высвобождения вазоактивных гормонов не происходит (рис. 32) (Baldamus et al, 1982). Вазодилятация вызывает отток крови в капилляры, что в свою очередь способствует неполному заполнению крупных и средних сосудов (Leunissen et al, 1987).

Рис. 32. Связь между изменением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и высвобождением норадреналина (НА) во время ацетатного гемодиализа (АГД). Адаптировано из Shaldon et al, 1983.

Во время ацетатного гемодиализа, даже при низких скоростях ультрафильтрации, происходит увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС), а сердечный выброс может оставаться постоянным, а иногда даже увеличиваться. Если снижение ударного объёма (УО), сопровождающее ультрафильтрацию, не компенсируется увеличением ЧСС, то происходит снижение сердечного выброса, что в сочетании с уменьшением периферического сосудистого сопротивления приводит к снижению артериального давления (Baldamus et al, 1982).

Выраженность этого феномена и появление у больных симптомов гипотонии зависят главным образом от скорости ультрафильтрации, состояния сердечно-сосудистой системы и концентрации ацетата в плазме. Концентрация ацетата плазмы, как мы уже отмечали в главе 4, зависит от ацетатной нагрузки во время диализа и индивидуальной способности организма к метаболизму ацетата. При метаболизме ацетата образуется аденозин и может развиться гипоксемия, способствующая вазодилятации. Артериальное давление удается поддерживать в физиологических пределах лишь при условии компенсации возникающих гемодинамических эффектов. Стабилизирующее влияние на гемодинамику оказывает гемофильтрация и высокий уровень натрия в диализирующем растворе (смотрите ниже).

Эффекты бикарбоната

Бикарбонат оказывает непрямое фармакологическое воздействие на сердечно-сосудистую систему. Снижение сердечного выброса во время бикар-бонатного гемодиализа, вызываемое ультрафильтрацией, компенсируется увеличением периферического сопротивления (Baldamus et al, 1982). Природа вазоконстрикции на бикарбонатном гемодиализе носит несимпатический характер, так как отсутствует эффект высвобождения норадреналина (рис. 33). Возможности организма компенсировать снижение артериального давления зависят от скорости ультрафильтрации и состояния сердечнососудистой системы. Было показано, что во время бикарбонатного гемодиализа объём

29

плазмы удаётся поддерживать в физиологических пределах, особенно в начале процедуры (рис. 34) (Hsu et al, 1984; Leunissen et al, 1987). Отмечено, что лучшая оксигенация тканей в комбинации с нормальными значениями рСО2 крови. При лечении бикарбонатным гемодиализом способствуют увеличению симпатического тонуса сосудов и вазоконстрикции (Hampl et al, 1985).

Рис. 33. Связь между изменением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и высвобождением норадреналина (НА) во время ацетатного (АГД) и бикарбонатного (БГД) гемодиализа. Адаптировано из Shaldon et al, 1983.

Рис. 34. Зависимость мобилизации внесосудистой жидкости (VFM) от объема ультрафильтрации (VUF). Из Leunissen et al,1987.

Влияние скорости ультрафильтрации

Чем выше скорость ультрафильтрации, тем выше риск развития эпизодов гипотонии на процедуре (рис. 35). Применение низких скоростей ультрафильтрации в большинстве случаев позволяет избежать этого частого диализного осложнения. Такой путь борьбы с гипотонией на практике не нашёл широкого применения, так как он вынуждает значительно ограничивать потребление жидкости или требует удлинения времени процедуры, что не всегда желательно. Исключением из общего правила может служить опыт французского гемодиализного центра в городе Тассин, в котором длительность процедур ацетатного гемодиализа достигает 22-24 часа в неделю. Увеличение диализного времени позволило достичь рекордно низкой смертности среди больных, находящихся на хроническом гемодиализе. В этом центре гипотензивные реакции на процедуре гемодиализа регистрируются только у 5% больных, по сравнению с 23% - по данным французского диализного реестра Diaphane (Laurent et al, 1983).

30