3 курс / Общая хирургия и оперативная хирургия / Болезни_печени_и_почек_Шулутко_Б_И_
.pdfобмена мочевой кислоты. Обозначение заболевания имеет греческие корни — лодох и аура - означающие “капкан для ноги”.
История подагры уходит корнями в глубокую древность. Первый подагрик, имя которого сохранила история, - тиран Сиракуз Гиерон - жил в V в. до н.э. Далее подагра, эта болезнь «столиц», облюбовала поочередно все возвышающиеся города древности (Афины, Александрию, Рим, Константинополь). Позднее классической страной подагры стала Англия, а затем Голландия. Связь подагрического артрита и заболевания почек первым распознал Аретеус Капподиан, современник Галена, приблизительно 2000 лет назад. Заслуга выделения подагры как самостоятельного заболевания и отличия ее от суставного ревматизма принадлежит Томасу Сиденгаму (1624-1689), которого история удостоила почетного имени «английского Гиппократа«. В 1669 г. известный Вам Мальпиги, создавая учение о структуре почки, обсуждал механизмы поражения почек при подагре: «В большей части случаев анормальностей, обнаруживаемых в моче, отражающих, в свою очередь, заболевание крови, отражаются в почках.
Это заболевание частично является врожденным диатезом, но развивающееся не из почечной структуры, а из изменений в крови. При этом заболевании, называемом gout, частные изменения в почках сочетаются с изменениями в других частях тела. Неплохо для
1669 г.?
В 1776 г. Шейле определил в почечных камнях мочевую кислоту, а Гарро обнаружил отложения уратов в сморщенных почках больных подагрой. Термин “подагрическая почка” предложен Тодтом в 1857 г., он же описал сморщивание почки в связи с подагрой.
Дальнейшее развитие учения о подагре относится к нашему столетию. Обнаружилось урикозурическое действие салицилатов, описано развитие ГН, предшествующее подагре, прослежен путь первичной и вторичной подагры до почечной недостаточности. Интенсивное изучение подагры продолжается.
Частота подагры в последние годы увеличилась. Так, в Болгарии заболеваемость с 1948 по 1970 гг. выросла в 15 раз. Подагра в большинстве случаев - заболевание взрослых, однако возможно развитие подагры в детском и юношеском возрасте, особую редкость представляет развитие заболевание в 1-е десятилетие. Для ювенильной подагры типичен отягощенный наследственный анамнез.
Теснейшая связь между гиперурикемией и подагрой, как необходимое условие ее развития, позволяют судить о возможной частоте заболевания, прогнозировать его развитие и осуществлять его профилактику с учетом содержания мочевой кислоты в крови и выраженностью урикозурии. Пересмотр в последние годы показателей содержания мочевой кислоты в крови позволяет считать нормальными у мужчин 0,06-0,07 г/л и у женщин - 0,05-0,06 г/л. Гиперурикемия по данным многих исследований признается несомненным фактором риска. Рост концентрации мочевой кислоты выше 0,9 г/л в 90% случаев ведет к формированию подагры.
Этиология и патогенез. Основным признаком подагрического синдрома является избыточное насыщение тканей уратами и отложение их, прежде всего, в суставах. Как известно, основные “почечные” проявления подагры сводятся к 1) образованию мочевых камней, 2) острой закупорке канальцев образовавшимися кристаллами и 3) “подагрической” почке. Соотношение поражения почек и подагры возможно в вариантах первичной нефропатии и вторичного развития подагры, а также вторичной нефропатии при первичной подагре. Эти процессы сопровождаются однотипными обменными нарушениями.
Таким образом, подагру нужно рассматривать как обменное заболевание, характеризующееся ростом концентрации мочевой кислоты и отложением моноурата натрия в суставах, тканях с различными воспалительными реакциями. При подагре возможно поражение почек и развитие уролитиаза.
Вначале речь пойдет о первичной подагре. Ее генетическая природа сегодня уже никого не смущает. В семьях больных подагрой заболевание встречается в 30-80% случаев. Генетические факторы проявляются в дефиците фосфорибозилпирофосфата (ФРПФ),
гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ), глюкозо-6-фосфатазы. Дефицит ГГФРТ приводит к гиперуратемии и отложению уратов в периартикулярных тканях и паренхиме почек. Генетическая природа гиперурикемии подтверждается обнаруженной на молекулярно-генетическом уровне измененной способности клеток к репарации поврежденной ДНК, а также существованием контингента лиц с гиперурикемией. Их много - 0,16% мужчин и 0,32% женщин. Таким образом, первичную подагру можно рассматривать как генетически обусловленное нарушение обмена пуринов, при котором основным биохимическим проявлением является гиперурикемия.
Чаще мы сталкиваемся с увеличением концентрации мочевой кислоты при ряде заболеваний, что формально позволяет говорить о вторичной подагре. Это заболевания крови (эритремия, лейкозы, гемолитическая анемия), новообразования, врожденный порок сердца, нефропатии со снижением функции почек, микседема, гипопаратиреоз. Нужно учитывать также и возможность ятрогенной лекарственной гиперурикемии при приеме мочегонных, кортикостероидов, производных тиазида, препаратов печени, цианокобаламина, сульфаниламидов, антибиотиков широкого спектра действия, солей золота, пиразинамида.
Для лучшего понимания механизма развития подагрической нефропатии стоит вникнуть в детали почечного метаболизма мочевой кислоты. В почке мочевая кислота фильтруется в клубочках, затем реабсорбируется в проксимальных канальцах, затем там же частично секретируется и в конечном отделе извитых канальцев вновь реабсорбируется.
Изменения внутри почечного метаболизма мочевой кислотц обусловлены ингибированием ее секреции другими органическими кислотами, развитием канальцевого ацидоза. На размер реабсорб-ции мочевой кислоты влияет объем экстрацелдюлярной жидкости, применение сильнодействующего диуретика с точкой приложения в проксимальных канальцах. Для нормального метаболизма мочевой кислоты необходима связь ее с альбумином, в то же время ряд лекарств по типу конкурентной связи может вытеснять альбумин из этой молекулы, затрудняя связывание мочевой кислоты с последним и нарушая ее экскрецию. При длительном применении тиазидовых диуретиков, таких как фуросемид, этакриновая кислота, постепенно повышается содержание мочевой кислоты в крови и уменьшается ее клиренс. При этом наблюдается увеличение реабсорбции мочевой кислоты в проксимальном канальце. Приведенные данные должны облегчить понимание предпосылок развития вторичной подагры.
Нуклидным методом установлено, что обменный пул мочевой кислоты в организме человека составляет 1000-1200 мг. Ежедневной нормой кругооборота мочевой кислоты является 500-700 мг. Удаление мочевой кислоты идет, главным образом, за счет экскреции почками (приблизительно 500 мг/сут). Экскреция мочевой кислоты выше 600 мг/сут рассматривается как повышенная. Мочевая кислота при значении рН ниже 5,75 не ионизируется и мало растворима. Слабая растворимость в кислых растворах способствует ее патогенности и возможному осаждению с образованием камней. Кристаллизация мочевой кислоты обусловлена как избыточной ее концентрацией в плазме, так и усиленной реабсорбцией канальцами воды, увеличением концентрации мочевой кислоты в канальцах и снижение рН в них.
Из современных взглядов на развитие подагры нужно отметить дефект уратосвязывающих белков, что также может повышать уровень свободной мочевой кислоты за счег снижения уровня кислоты, связанной с белками. Другим механизмом развития подагры считают неспособность почек компенсировать уратную нагрузку увеличением канальцевой секреции. Необходимо также иметь в виду возможность развития вторичной гиперурикемии, возникающей при целом ряде состояний, таких как почечная недостаточность, а также при приеме, кроме названных препаратов, кортикостероидов и цитостатиков.
Еще одна сторона патогенеза подагры: увеличение содержания мочевой кислоты в сыворотке способствует нарастанию объема экстрацеллюлярной жидкости и задержке натрия, что влечет за собой увеличение проксимальной реабсорбции.
Специально оговорим интересующий нас вопрос: подагра и почки.
Первое - уменьшение выведения почками мочевой кислоты. Основные причины: гемодинамические нарушения (шок, развитие инфаркта миокарда, сахарный диабет, тяжелые физические нагрузки, прием алкоголя, токсемия беременных), прием лекарств, прежде всего антигипертензивных, противотуберкулезных препаратов, диуретиков, малых доз ацетилсалициловой кислоты.
Далее, гиперурикемия может стать причиной развития подагры, если в результате какого-либо патологического процесса могут возникнуть условия для осаждения и воспалительной инфильтрации этих зон.
Второе - развитие вторичной подагры при почечных заболеваниях, этиологически и патогенетически не обуславливающих повышение мочевой кислоты. Это имеет место при поликистозе, амилоидозе, аналгетической нефропатии, двухстороннем гидронефрозе, у 1% больных с ХПН. Частота вовлечения почек в патологический процесс при подагре достаточно высока, по ряду авторов до 80 и даже до 100%, однако тяжелые поражения встречаются значительно реже - не более 18-25%. Смертность от уремии в связи с подаг-
рой - у 10%.
Суммируя патогенетические механизмы поражения почек, можно представить, как
...«засорение» интерстиция и обструкцию канальцев, связанные с повышенным выделением почками мочевой кислоты (гиперурикурия), содержание которой в крови повышено (гиперурикемия). В результате повреждения почечной ткани мочевой кислотой и ее солями, а также аутоинфекции в почках и лоханках часто развивается экссудативное воспаление. Добавим к этому прекрасному положению мысль о главной мишени гиперурикемии - почечном интерстиции.
В последние годы начали писать о иммунных механизмах поражения почек при подагре. Ураты активируют классический и альтернативный пути активации комплемента, вызывая хемотаксис нейтрофилов, усиливают их фагоцитарную активность с выходом лизосомальных ферментов, оказывают митогенное действие. На поверхности кристаллов обнаружены иммуноглобулины. Взаимодействие кристаллов, покрытых IgM-оболочкой, с Fc-рецепторами на мембране лейкоцитов увеличивают цитологическую секрецию лизосомальных ферментов. Создаются условия для формирования ИК, способных реализовать свой потенциал в почечной ткани, как в циркуляции, так и на месте. В качестве антигена могут выступать сами ураты или продукты разрушения клеток и тканей, образовавшиеся в результате фагоцитоза кристаллов. Таким образом, предлагается типичный иммунозависимый механизм повреждения почек, ничем не отличающийся от такового при банальных ГН.
Морфологические изменения. Нам уже нечего терять, поскольку вольности в изложении материала мы себе позволяли неоднократно, и сейчас нельзя отказать в удовольствии ни себе, ни, надеемся, Читателю, и привести описание морфологических изменений, данное в 1891 г. J. Charcot. «Преципитаты мочевой кислоты могут обнаруживаться в интерстиции. В корковом слое преципитаты мочевой кислоты обнаруживаются в собирательных трубках. Эти микротофусы, расцениваемые как мочекислые инфаркты, могут вызывать интратубулярную и интраартериальную обструкцию». Далее приводится очень интересная мысль о возможности рассасывания кристаллов.
Изменения схожи при первичной и вторичной формах подагры. У 25% биопсированных больных с подагрой почечная ткань была без патологических признаков. В клубочках специфических повреждений для подагры нет. Имеющиеся изменения носят вторичный характер. К ним можно отнести однотипное утолщение петель капилляров, главным образом, за счет базальной мембраны, умеренные клеточные инфильтраты преимущественно на периферии петель. Подобные изменения обнаруживаются уже на ранних
стадиях подагры. Возможно увеличение мезангиального матрикса, реже - мезангиальная пролиферация. У отдельных больных выявляются картины, напоминающие ГН, диабетическую или печеночную нефропатию и обусловленную, по-видимому, нарушением корковой гемодинамики.
Скопления уратов обнаруживаются в мозговом слое и обычно сочетаются с гигантоклеточной реакцией инородных тел. По периферии этих отложений обнаруживается различное число однородных клеток. Часто ураты выглядят, как аморфное вещество, особенно после фиксации формалином. При фиксации спиртом кристаллическая природа отложений более очевидна. Хотя кажется правильным, что эти изменения начинаются с канальцев, обычно они локализуются в интерстиции.
Описывают все возможные морфологические формы ГН, чаще других МзПГН, но довольно высока частота МбПГН (13% всех нефритов). Отмечена большая частота склеротических изменений. В части случаев получены явные иммунологических находки.
Важным выводом является положение, что гиперурикемический иммунокомплексный ГН может быть обусловлен наличием в циркулирующих ИК AT к антигенам базальной мембраны капилляров клубочков, а при тубуло-интерстициальном нефрите - к антигену щеточной каемки нефроцитов проксимального отдела канальцев.
Кристаллы мочевой кислоты, накапливающиеся в паренхиме почек, могут вести к вторичной воспалительной реакции. В связи с почечной недостаточностью при подагре может проявиться синдром токсичности аллопуринола, выведение которого резко нарушается.
Поражение проксимальных и дистальных канальцев обусловлены ишемией, обструкцией, инфекцией, в связи с чем канальцевая дистрофия и атрофия встречаются вне зоны скопления солей. Возможна и тиреоподобная трансформация эпителия канальцев.
Интерстиций - место наибольших изменений при подагре. Образование тофусов, скопление уратов, гигантоклеточная и лейкоцитарная воспалительная реакции, эритроциты - соседствуют с тубулярными изменениями. В целом картина воспаления напоминает таковую при пиелонефрите как в варианте острого, так и хронического. Возможно отложение в интерстиций амилоида.
В сосудах значительно чаще, чем при отсутствии подагры, встречаются изменения типа артерио- и артериолосклероза, коррелирующие с выраженностью тубулярной атрофии.
Клиническая картина. Подагрическая нефропатия - собирательное понятие, включающее всю почечную патологию, наблюдающуюся при подагре. Можно искусственно выделить следующие формы. Уратный нефролитиаз, вторичный пиелонефрит, хронический тубуло-интерстициальный нефрит, иммунный ГН.
Общая характеристика подагрической нефропатии: средний возраст больных - 58 лет (от 28 до 80 лет), инфекция мочевых путей у 24%, смерть от уремии - у 21%, АГ - у 62%. Показательно, что средний уровень концентрации креатинина в сыворотке равен 0,47 ммоль/л, а креатининемия выше 0,15 ммоль/л имела место у 48 больных.
Урикемия выше 0,4 ммоль/л у 90%. При подагре, так же как и при большинстве заболеваний, сопровождающихся поражением почек, нефропатия в значительной мере изменяет характер течения основного заболевания, делая его в большинстве случаев прогностически более серьезным.
У 20-40% больных подагрой возникает мочекаменная болезнь. Ею могут болеть даже большие люди - премьер-министр Англии Роберт Уолпол (1676-1745), который имел такое тяжкое сочетание, отказался от операции по удалению мочевых камней и через месяц умер. Подагрой болел и его сын, писатель Горацио Уолпол, автор «готического» романа «Замок Отранто». Симптоматика мочекаменной болезни может появиться на фоне суставных приступов, но иногда и предшествует им. Типичны почечные колики, кислая реакция мочи (рН 5,4), обилие уратов в осадке мочи. При УЗД выявляются камни и типичные для подагры кистозные изменения в паренхиме.
Подагрическая нефропатия наблюдается у 30-50% больных подагрой, у 10-25% их близких родственников. Невозможность поставить знак равенства подагра = гиперурикемии, накладывает отпечаток на трактовку состояния в целом, клиническую характеристику заболевания, делает весьма неопределенным его прогноз. Вне-почечные проявления подагры проявляются кристаллизацией солей, причина которых неизвестна.
Транзиторная гиперурикемии часто выявляется при сахарном диабете. Проводят аналогию с действием на обмен мочевой кислоты таких лекарственных средств, как пиразинамид и пробенецид, которые повышают секрецию уратов в канальцах. Нужно иметь в виду, что при гиперпродукции АДГ, циррозе печени имеет место гипоурикемия.
Симптомокомплекс нефропатии обусловлен различными механизмами поражения почек. Наиболее часто встречается вариант хронического интерстициального нефрита с возможной картиной мочекаменной болезни, реже встречается блокада собирательных трубочек солями мочевой кислоты с формированием почечной недостаточности.
Обращает на себя внимание отсутствие убедительной корреляции между внепочечными проявлениями подагры и подагрической нефропатией. Возможно формирование подагрической почки без каких-либо других признаков подагры. В подобных случаях проявления подагрической нефропатии неспецифичны и «безобидны». Мочевой синдром скудный: умеренная протеинурия, лейкоцит- и эритроцитурия без нарушения концентрационной способности и АГ. Подобное течение может быть весьма длительным. Как известно, соли в моче могут не выявляться. Более того, мочевой синдром может быть единственным проявлением подагрической нефропатии, вплоть до формирования хронической почечной недостаточности. Чаще, однако, довольно рано снижается концентрирующая способность почек, развивается АГ.
Возможным вариантом клинических проявлений является гломерулонефритическая форма подагрической нефропатии. При этом имеет место протеинурия с суточной потерей белка до 1-2 г, мочевой осадок типичен для ГН: гематурия, цилиндрурия, лейкоцитурия. Особенностью этой формы является выраженный тубуло-интерстициальный компонент со снижением канальцевой функции, тубулярным ацидозом и ранним нарушением концентрационной способности почек с последующим формированием АГ, приблизительно у 35-60% больных.
У больных подагрой может возникать острая блокада канальцев. В основе - массивная имбибиция уратами почечных канальцев. Возникают резкие боли в пояснице с обеих сторон, анурия, картина прогрессирующей ОПН. Провоцировать приступ могут чрезмерная физическая нагрузка, перегревание, ограничение жидкости, нарушение диеты. Такой случай смерти 52-летнего врача после употребления алкоголя и большого количества пельменей описал Н.А. Мухин.
Еще один интересный факт из жизни больных подагрой: частота АГ при подагре выше, чем самой АГ в популяции или при других (неподагрических) заболеваниях почек. С другой стороны гиперурикемия, независимо от ее связи с подагрой также документируется у гипертензивных больных чаще, чем в популяции. Далее: любая фармакологическая схема лечения АГ приводит к повышению содержания мочевой кислоты. Вопрос о соотношении гиперурикемии и уровнем артериального давления неоднозначен еще и потому, что в семьях лиц, страдающих сочетанием указанных синдромов, часто встречаются оба состояния. Патогенез гиперурикемии при АГ также недостаточно ясен и в литературе описывается неоднозначно. Надо также учесть, что выраженный нефросклероз может быть результатом и уменьшения перфузии почек и гиперурикемии. Связь между функцией почек и гиперурикемией прослеживается на закономерном увеличении содержания мочевой кислоты при почечной недостаточности.
Диагностика. Клинические симптомы описаны выше. Подчеркнем важность установления отягощенной наследственности по подагре.
Далее существенно установить природу подагры. Для этого проводят плановое лабораторное обследование:
1.определение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови; во время исследования запрещен прием кофеина, теобромина, салицилатов, антидиабетических сульфаниламидов; полезно учитывать, что максимальный уровень мочевой кислоты отмечается около 11 часов утра; сыворотку надо исследовать не позднее 6 ч от момента взятия крови; в норме уровень мочевой кислоты в сыворотке на обычной диете - 0,21-0,32 ммоль/л. Критерием подагры считается уровень более 0,36 ммоль/л для женщин и более 0,42 ммоль/л для мужчин;
2.учет суточной экскреции мочевой кислоты с мочой; норма - 1,8-3,6 ммоль/сут (300-600 мг/сут).
3.определение почечного клиренса мочевой кислоты; норма - 6-7 мл/мин.
Тип подагры устанавливается следующим образом.
Для метаболического типа, в основе которого лежит повышенная продукция мочевой кислоты в организме, характерны большая частота, высокий уровень гиперурикемии (до 0,8-0,9 ммоль/л), значительная урикурия (более 3,6 ммоль/сут), нормальный клиренс мочевины, высокий риск преципитации уратов. Чтобы для Вас это не звучало риторикой, подчеркнем, что больным этим типом подагры противопоказаны урикозурические средства.
Почечный тип, или гипоэкскреторную подагру, отличает недостаточное выведение мочевой кислоты с мочой, умеренное повышение содержания мочевой кислоты в крови, снижение экскреции с мочой (менее 1,8 ммоль/сут) и клиренса мочевой кислоты до 3- 3,5 мл/мин. Почечный тип встречается редко и также редко дает образование преципитатов в канальцах.
Существует также смешанный тип подагры, при котором сочетаются оба патогенетических механизма и который клинически протекает наиболее тяжело.
Лечение. Несмотря на узкоспециальную тему раздела - поражение почек при подагре,— нельзя обойти вопросы первой помощи больному с подагрическим кризом, чем бы он ни проявлялся. И, поскольку самые кричащие проявления подагры - боли в суставах, то и первая помощь должна начинаться с принятия общих мер.
Полный покой. Возвышенное положение конечности. Под больную ногу положить подушку. Давления одеяла можно избегнуть с помощью специального обруча. Местно - холод или, наоборот, обернуть конечность нетолстым (во избежание перегрева) слоем ваты.
Обильное питье (2-2,5 л жидкости в день) - щелочные растворы, разведенный лимонный сок, молоко, кефир, кисели, компоты. Не употреблять ни мяса, ни рыбы. Рекомендуются овощные супы, жидкие каши.
Лекарственная терапия. Колхицин - препарат, угнетающий миграцию лейкоцитов, затрудняющий фагоцитоз кристаллов уратов, задерживающий дегрануляцию лизосом. Назначается по 2 таблетки (в 1 таблетке 0,0005 г) каждые 2 ч. Улучшение обычно наступает через 12 ч. Последующая суточная доза - 2 мг. Препарат эффективен у 90% больных.
Далее используются НПВП: бутадион (суточная доза до 800 мг, стандартно 300-450 мг); индометацин (метиндол; суточная доза 450 мг); напроксен (суточная доза 750 мг).
В тяжелых случаях можно воспользоваться ГКС, но лучше воспользоваться внутрисуставным введением преднизолона (100 мг в крупный, 50 мг в средний и 25 мг в мелкий сустав).
В зависимости от формы подагры выбирают препараты либо урикодепрессивного, либо урикозурического действия.
Ингибиторы синтеза мочевой кислоты используются при метаболическом типе подагры с выраженной гиперурикемией (более 0,6 ммоль/л), наличием тофусов, уратной нефропатии (мочекаменной болезни), вторичной подагре. Основной препарат - аллопуринол (милурит). Суточная доза 300-600 мг. Снижение уровня мочевой кислоты до нормы
обычно происходит за 2-3 нед. Далее принимается поддерживающая доза (100-200 мг/сут).
Урикозурические средства назначают при суточной экскреции мочевой кислоты менее 2,7 ммоль (менее 450 мг), непереносимости аллопуринола. Эти средства противопоказаны при метаболическом типе подагры, при малом объеме выделяемой мочи, при почечных камнях любого типа. К препаратам этой группы относятся:
-пробенецид (бенемид) - таблетки по 0,5 г; суточная доза 1,5-2 г; препарат несовместим с салицилатами;
-сульфинпиразон (антуран) - суточная доза 400-600 мг; обладает дезагрегантынм действием (полезно при сочетании подагры с атеросклерозом);
-кетазон - таблетки по 0,25 г; эффективная доза - 1 г, поддерживающая - 0,25 г; обычно 1 таблетка в сутки.
Мы не останавливались на вопросах лечения неспецифических проявлениях подагрической нефропатии, поскольку они были разобраны ранее в соответствующих разделах. В заключение хотелось бы отнести подагру к тем исключениям нефропатии, раннее распознавание которых позволяет сохранить здоровье человека на многие годы.
МИЕЛОМНАЯ НЕФРОПАТИЯ
Миеломная болезнь, или плазмоцитома, - сборная группа опухолевых процессов в системе В-лимфоцитов, относящихся к парапротеинемическим гемобластозам, заболеваниям иммунокомпетентной системы, проявляющейся гиперпродукцией однородных (моноклоновых) иммуноглобулинов или их фрагментов.
Потрясающей особенностью данной группы заболеваний является однородность опухолевой массы, происходящей из одной единственной клетки, обуславливающей продукцию тех или иных иммуноглобулинов. Возможна патологическая продукция одного вида иммуноглобулина, двух (IgG, IgA), исходящих из плазматических клеток, либо IgM - из лимфоидных. Возможна продукция макроглобулина (протеин-М). В случае роста клона клеток, продуцирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов, развивается болезнь тяжелых цепей, описанная Е. Франклиным (1964).
В 1846 г. Д. Дальримпль описал размягчение и переломы костей, обнаруженные на аутопсии. Понадобилось 40 лет, чтобы сложилось вполне современное учение об миеломной болезни. Выявленный Генри Бене-Джонсом (1847, 1848) и позже МакИнтайром (1850) в моче особый вид белка, по современным представлениям классифицируемый, как полипептид легких цепей, открыл путь к массовому изучению этого заболевания. В 1873 г.
Рустицкий описал «множественную миелому», а О.Калер (1889) - ее полную клиническую картину, в том числе миеломную нефропатию. Структуру последней детально осветили лишь в 1920 г. С. Танхаузер и Е. Краус.
Болезнь встречается чаще в возрасте от 40 до 70 лет. Частота ее составляет 1:100000 населения в год.
Миеломная нефропатия (МН) - грозное проявление миеломной болезни, встречается, по данным различных авторов, от 30 до 50% и даже до 80%.
Мы уже писали, что все (!) миеломные клетки развиваются из единой клеткипредшественницы. Причины, приводящие к возникновению клона миеломных клеток, пока не установлены. Большинство исследователей связывают его появление с активацией (экспрессией) определенных онкогенов. Экспрессия онкогенов может быль обусловлена как наступающими в результате различных воздействий точечными мутациями онкогенов, так и различного рода транслокациями в пределах одной или нескольких хромосом. Повидимому, в результате этих изменений гены начинают кодировать синтез измененной (опухолевой) информационной РНК и клетка приобретает все характеристики злокачественной. Опухолевые плазматические клетки стимулируются различными ростовыми факторами, в основном интерлейкином-6, а также, возможно, грануломоноцитарным колониестимулирующим фактором, интерлейкином-3, которые продуцируются костномозго-
выми моноцитами, макрофагами, Т-клетками (паракринная стимуляция) или самими миеломными клетками (аутокринная стимуляция). Показательно, что при миеломной болезни,
вотличие от многих других заболеваний крови, не выявлено специфических изменений хромосом.
Воснове процесса лежит диффузное или очаговое разрастание патологических плазматических клеток, продуцирующих парапротеины. Пролиферация плазматических клеток в костном мозге приводит в большинстве случаев к разрушению костного вещества, так как миеломные клетки продуцируют остеокластивирующий фактор, Деструкции в первую очередь подвергаются плоские кости, позвонки, проксимальные отделы трубчатых костей.
Многочисленные классификации миеломной болезни, выделяющие с различными вариациями множественно-узловую, диффузную, диффузно-узловую, костную, внекостную и другие формы, по мнению многих, могут быть, скорее, этапами заболевания. Поражения почек при миеломной болезни также рассматриваются различно в зависимости от морфологического подхода, либо клинического.
Классификация. Учитывая сложные взаимоотношения, складывающиеся в организме больного, обусловленные действием ряда этиологических, а также сопутствующих факторов, метаболических расстройств, варианты МН целесообразно рассматривать, согласно схеме Л.Морел-Мароджер (1979):
1. поражения почек, прямо связанные с миеломой (протеинурия Бенс-Джонса, почечный ацидоз, синдром Фанкони с канальцевой дегенерацией, сольтеряющий нефрит, почечная недостаточность, образование канальцевых слепков, интерстициальная плазмоцитар-ная инфильтрация, амилоидоз, гломерулосклероз); 2. расстройства метаболизма (гиперкальциемия, гиперурикемия, дегидратация);
3. Острая почечная недостаточность (вследствие внутривенной урографии). 4. инфекционные осложнения (пиелонефрит, интерстициальный нефрит).
Патогенез. Из приведенной классификации видно, что характер вовлечения почек
впатологический процесс гетерогенен и потому механизмы поражения почек должны быть рассмотрены раздельно с учетом прямого и опосредованного влияния диспротеинемии. Изменения в почках, непосредственно связанные с формированием миеломы, обусловлены действием на почечную ткань парапротеинов.
Вметаболизме целых иммуноглобулинов почки какой-либо существенной роли не играют. Интактные молекулы иммуноглобулинов не проходят через нормальный клубочковый фильтр и не реабсорбируются в канальцах.
Клубочковая фильтрация этих молекул может произойти только при повреждении стенки капилляра, однако и в этом случае реабсорбции иммуноглобулинов не произойдет, и они попадут в мочу, не катаболизируясь при движении сквозь канальцы. Таким образом, наличие целых иммуноглобулинов в моче - показатель повреждения клубочков.
Вотличие от целых иммуноглобулинов к и А, легкие цепи катаболизируются в почках. При малой молекулярной массе (22 000—44 000) они проходят через нормальный клубочковый капилляр и затем реабсорбируются в канальцах и только частично попадают
вмочу. В проксимальном канальце реабсорбируется до 99% парапротеина, т.е. клетки канальцев являются местом эндогенного катаболизма более 90% легких цепей. Однако этот процесс оказывает на почку патогенное действие. Внутривенное введение белка БенсДжонса вызывает снижение скорости клубочковой фильтрации, массивную протеинурию, цилиндрурию, увеличение гидростатического давления в проксимальных канальцах, образование цилиндров, атрофию клеток канальцев, их дегенерацию, развитие ХПН. А.П. Пелещук (1972) придерживается точки зрения, что белок Бенс-Джонса преимущественно секретируется канальцами, оказывая токсическое действие на эпителий.
Описывается и прямое повреждение эпителия канальцев проникающими в клетку легкими цепями глобулинов: десквамация и фрагментация клеток, выраженная вакуолизация цитоплазмы, очаговая утрата ворсинок щеточной каймы проксимальных канальцев.
Роль почек в метаболизме других фрагментов - иммуноглобулинов - тяжелых цепей — Fs-фрагмента сомнительна, так как они не фильтруются, однако при повреждении клубочкового фильтра могут вызывать повреждение канальцевого эпителия. Интактные ИК могут фильтроваться или задерживаться в почках. В последнем случае они откладываются в виде депозитов вдоль ГБМ или в мезангии. Часть ИК деградирует в почках, их фрагменты могут фильтроваться. Таким образом, возможно непосредственное воздействие парапротеи-нов на ткань почек. Повреждающее действие имеет внутриканальцевая преципитация легких цепей (“Cast Nephropathy”).
В последнее время обсуждается роль интерлейкина-1 в генезе МН. Считают, что интерлейкин-1, стимулируя пролиферацию мезангиальных клеток, приводит к прогрессированию гломерулосклероза и ХПН.
Инфильтрация миеломными клетками костного мозга, наряду с их выходом в периферическую кровь с развитием картины плазмоклеточного лейкоза, сопровождается инфильтрацией ряда органов, в том числе и ткани почек. Возможны остеопорозы, локальные опухоли, патологические переломы, гиперкальциемия. Последняя нарушает концентрационную способность почек и ацидификацию. Своеобразным проявлением продукции парапротеинов является развитие параамилоидоза различных органов, в том числе и почек.
Остеолитический характер процесса и повышение содержания кальция в крови хорошо известно. Причина гиперкальциемии - распад костной ткани в связи с ростом опухоли. Следствие гиперкальциемии - рвота, поносы, обезвоживание, уменьшение объема циркулирующей крови, что ведет к развитию преренальной азотемии. Кальций оказывает на ряд функций почек тормозящее действие, а остеолиз и повреждение позвоночника может нарушить функцию спинного мозга, что приводит к нарушению уродинамики. Последняя, учитывая склонность почек к инфицированию, усиленную назначением цитостатиков, а также уменьшение содержания нормальных иммуноглобулинов, способствует легкому развитию пиелонефрита, что и позволяет его ставить в ряд характерных для миеломной болезни осложнений, хотя и не дает оснований говорить о его патогномоничности.
При миеломной болезни часто описывают атеро- и артериоскле-ротические поражения, возможно в связи с преобладанием среди больных лиц старшего и пожилого возраста. А.П. Полещук считает, что и нефрокальциноз и амилоидоз также нельзя считать специфичными для миеломной болезни, так как при целом ряде заболеваний они могут встречаться с большей частотой.
Образование цилиндров, связанное со способностью полипептидных цепей к соединению при снижении рН мочи до 6,0, приводит к закупориванию канальцев и нарушению функции нефрона. Последнее может быть спровоцировано нарушениями диеты и водной нагрузкой, меняющих кислотность и объем мочи. Наличие белка Бенс-Джонса указывает на вовлечение почек в патологический процесс, однако, возможна экскреция белка Бенс-Джонса без формирования синдрома миеломной почки, но с развитием почечной недостаточности.
Синдром повышенной вязкости крови обычен для миеломной болезни. В почках он проявляется существенным ухудшением микроциркуляции, что является одной из причин снижения их функции. Механизм возникновения данного синдрома в нарушении синтеза тромбопластина, тромбина, фибрина, у части больных развивается гипертромбоцитоз, гиперпротеинемия, возможна спонтанная агглютинация эритроцитов, а также ухудшение концентрирующей способности почек.
Накопление мочевой кислоты может быть спонтанным, а также вследствие интенсивного клеточного метаболизма. В условиях канальцевого ацидоза гиперурикемия и, как ее следствие, усиленная экскреция мочевой кислоты почками увеличивает осаждение уратов, что также способствует возможному развитию обструктивной уремии.
Морфологические изменения. Изменения при МН развиваются стадийно (3 стадии): от интерстициальных дистрофических до распространенных по всем отделам нефрона с выраженной склеротической трансформацией, носящей, однако, неспецифический характер.
В клубочках наиболее убедительные изменения при миеломной болезни выявляются в случае отложения амилоида. Частота этих изменений невелика, даже в сравнении с тубуло-интерстициальными и сосудистыми. В отдельных описаниях клубочковой локализации амилоида отмечается мезангиальное и субэндотелиальное его отложение, однако последнее чаще носит диффузный глобальный характер. При ЭМ удается определить его довольно типичную фибриллярную структуру, находящуюся в тесной связи с эндотелием, а возможно и базальной мембраной (см. «Амилоидоз почек«).
При других формах МН отмечают незначительную мезангиальную пролиферацию, носящую сегментарный характер, утолщение капиллярной стенки и увеличение мезангиального матрикса. Наряду с описанными изменениями, обнаруживаются микроскопические кальцификаты в ГБМ, как правило, сочетающиеся с гиперкальциемией.
При быстром ухудшении функции почек выявляются внутрисосудистые коагуляты в виде фибрина, закупоривающего гломерулярный капилляр, часто сочетающиеся с мезангиальной пролиферацией. Значение внутрисосудистого свертывания достаточно велико, так как оно вызывает обструкцию сосудов и имеет Прямую связь с функцией почек. Возможно также сегментарное утолщение ГБМ с субэндотелиальными депозитами. Последние, размером до 50 нм, обнаруживаются также и в мезангии. Эндотелиальные клетки обычно остаются нормальными. Эпителиальные, увеличенные в размерах, содержат крупные гомогенные электронно-плотные депозиты, напоминающие липидные капли размерами 0,5-4,0 нм и покрывающими большую часть гранулированного материала. Последний находят также внутри базальной мембраны. Слегка растянут эндоплазматический ретикулум подоцитов. Даже если нет выраженной деструкции малых отростков, они часто имеют широкие основания.
В интерстициальной ткани обнаруживаются различной величины скопления плазматических клеток, схожие с экстраренальными, в различных участках тела. Миеломные опухоли почек, как правило, сочетаются с другими поражениями почек при миеломной болезни. Классическим проявлением болезни являются изменения канальцев: слепки, гигантоклеточная реакция, атрофия канальцев и кальцификаты. Слепки, четко эозинофильные, могут быть пластинчатыми, гиалиновыми, по форме - концентрическими или фракционными. При значительном поражении почек в периоде начинающейся почечной недостаточности количество слепков увеличивается. В отличие от слепков другой природы, при миеломной болезни слепки в канальцах окружены гигантскими клетками. Природа этих слепков однозначна. Это белок Бенс-Джонса. В образовании этих белковых цилиндров определенную роль играет концентрация мочевины в крови и солей в собирательных трубочках.
Канальцевая базальная мембрана заметно утолщена, содержит гранулярные тела и реже миелиновые фигуры. Цитоплазма эпителия собирательных трубок содержит белковые гранулы. В интерстиций видны коллагенные фибриллы. Характерная гигантоклеточная реакция вплотную примыкают к атрофичному тубулярному эпителию. Местами видны участки тубулорексиса, разрывы базальной мембраны.
Гиперкальциемия сопровождается образованием в почках каль-цификатов, преимущественно в зоне канальцевой базальной мембраны: в отдельных случаях кальцификаты обнаруживают и в ГБМ. Характерны отек, воспалительная инфильтрация, коррелирующая с числом цилиндров и выраженностью атрофии. Интерстициальный фиброз бывает различной выраженности, он пропорционален тяжести тубулярных повреждений. Сосудистые поражения при миеломной болезни разнообразны, характеризуются, главным образом, развитием эндартериита, гиалиноза артерий и артериол.