3 курс / Общая хирургия и оперативная хирургия / Болезни_печени_и_почек_Шулутко_Б_И_

При ЭМ выявляются гигантские клетки, окружающие эпителий, а также пролиферирующий эпителий канальцев, образующий два или более слоев пролиферирующих клеток. Цитоплазматические остатки и отдельные фибриллы видны в участках интерстиция, соседствующего с цилиндрами. Эти фибриллы напоминают амилоидные.

Клинические проявления. Первый описанный больной миеломной болезнью был Томас МакБин, который на протяжении 17 мес страдал болями в позвоночнике; в моче был обнаружен аномальный белок.

В приведенной выше классификации МН отражены соответствующие варианты клинических синдромов. Можно ориентироваться на основные клинические симптомы: протеинурия Бенс-Джонса, миеломная почка, канальцевая дистрофия, синдром повышенной вязкости, гломерулопатии, системный амилоидоз. Миеломная болезнь редко развивается до 30 лет. Первые проявления заболевания обычно скрытые, характеризуются прогрессирующей слабостью, уменьшением веса, аппетита, возможно гастроинтестинальными симптомами.

МН - частое явление. ВААлмазов пишет, что у 82,2% больных миеломной болезнью уже при первом обращении к врачу обнаруживается протеинурия различной выраженности. В терминальной стадии заболевания она выявляется практически у всех больных.

Клинической триадой являются боли в костях, анемия, поражения почек, ⅓ больных миеломной болезнью имеют первым симптомом поражение почек. «Почечные маски» миеломной болезни значительно усложняет диагностику.

Наиболее ранний и, постоянный и, нередко в течение ряда лет единственный, симптом - протеинурия, выявляется в 70-90% случаев (по данным большинства сводок). Поэтому изолированная протеинурия, тем более, если она сопровождается резким увеличением СОЭ и анемией, всегда должна быть проверена с точки зрения возможного выявления парапротеина.

Количество экскретируемого белка различно: у 58% больных - менее 1 г/сут, у 24% - 1-2 г/сут, у 18% - более 3,5 г/сут и даже до 20 г/сут. При иммунологическом анализе теряемого белка в большинстве случаев выявляется к и Д цепи протеина. Для белка БенсДжонса характерна преципитация при температуре 60 °С и растворимость при повышении температуры при 100 °С. Обычно преобладает — «пик» в соответствии с у- и реже с β- глобулином. В ряде случаев можно обнаружить аномальный белок в сыворотке при отсутствии его в моче, и наоборот, выявить белок Бенс-Джонса в моче при нормальном белковом «зеркале» крови. В противоположность другим нефропатиям, при которых массивная протеинурия обычно сопровождается развитием развернутого НС, при МН отеки, гипоальбуминемия, гиперлипидемия встречаются довольно редко. Если последнее все же развивается, то необходимо думать о наличии амилоидоза.

Гематурия выявляется редко. В ряде случаев в моче обнаруживают глюкозу, это чаще бывает при развитии синдрома Фанкони. Исследование белков крови выявляет гипер- и диспротеинемию, и, соответственно, резкое увеличение СОЭ.

Тубулярные расстройства могут приводить к полиурии и потере концентрационной способности даже при отсутствии почечной недостаточности. Гиперкальциемия и нефрокальциноз, цилиндурия, деминерализация костей и гипофосфатемия, как проявление тубулярного ацидоза — возможные симптомы МН. В случае тяжелого поражения канальцев можно увидеть развитие синдрома Фанкони.

Тубуло-интерстициальные поражения в 40—60% приводят к почечной недостаточности. Последняя чаще наблюдается при экскреции легких цепей и IgG. Темпы нарастания почечной недостаточности велики, особенно при наличии гиперкальциемии, гиперурикемии, повышения вязкости крови и внутрисосудистой коагуляции; последняя является второй после инфекции основной причиной смерти больных при миеломной болезни.

ОПН может возникать на этапе сохраненной функции почек. Наиболее неприятной ее причиной остается использование рентгеноконтрастирующих препаратов, хотя возмож-

ными поводами являются гиперкальциемия, дегидратация и инфекция. Частота последней - 8%, течение прогредиентное, прогноз серьезный.

Отмечается повышенная чувствительность к различным лекарственным препаратам, потенциально нефротоксичные проявляют свое действие достаточно бурно. Описана ОПН у больного МН, леченного рифампином. Возможно, что рифампин ингибирует экскрецию миеломного белка и тем самым провоцирует почечную недостаточность. ОПН может быть также связана с дегидратацией, острой мочекислой нефропатией и с синдромом повышения вязкости крови. В условиях выраженной дегидратации, высокой вязкости крови при внутривенной урографии вводимое йодсодержащее контрастирующее вещество может спровоцировать массивное осаждение в канальцах уратов, парапротеинов, мукопротеина Тамм - Хорсфалл, что может вызвать развитие обструктивной ОПН. ОПН развивается в 7-9% случаев, однако именно она является наиболее частой непосредственной причиной смерти при МН.

Амилоидоз при миеломной болезни встречается, по данным большинства сводок, у 10-14% больных. Ссылаясь на участие в формировании подобного амилоидоза парапротеинов, его чаще называют параамилоидозом. Основная причина амилоидоза - неопластическая трансформация клеток, синтезирующих аномальные иммуноглобулины. Этот параамилоидоз может быть выделен в самостоятельную форму, так как он отличается как от первичного, так и от вторичного амилоидоза. Фибриллярный белок параамилоид при миеломной болезни строится из легких цепей иммуноглобулина, секретируемого миеломной клеткой. Эта закономерность сохраняется и при других парапротеинемических гемобластозах. Поражаются преимущественно ткани, богатые коллагеном (мышцы, сердце, язык, кожа, суставы). Отмечается учащение случаев амилоидоза в более пожилом возрасте.

У большинства больных миеломной болезнью наблюдается инфекция мочевых путей. Ее формированию способствует нарушение иммунитета, чаще в форме иммунодефицита. Склонность больных миеломной болезнью к инфицированию обусловлено и действием иммуносупрессивной терапии, а также нарушением внутриканаль-цевой уродинамики. Эти явления поддерживаются возможной атонией мочевого пузыря и поражением предстательной железы, учащающимся с возрастом. Клинические проявления инфекции мочевых путей или пиелонефрита обычные, необходимо лишь отметить их торпидное течение, поскольку даже активной терапией устранить причины, их вызывающие и поддерживающие, практически невозможно. Возможно развитие уросепсиса.

При миеломной болезни может определяться криоглобулинемия, преимущественно первого типа, т.е. простые моноклональные криоглобулины, в то время как второй тип (1 моноклониальный и 1 или больше поликлональных иммуноглобулинов) чаще при РА, синдроме Съегрена, лимфопролиферативных заболеваниях, а третий тип (смешанные поликлональные криоглобулины) - при эссенциальных формах криоглобулинемии, инфекционных и аутоиммунных, лимфопролиферативных, почечных и печеночных заболеваниях.

МН может быть первым проявлением миеломной болезни. Накопление канальцевых цилиндров, сформированных больших количеств из белка Бенс-Джонса, приводит к обструкции канальцев и довольно типичной и часто наблюдаемой при пиелонефрите картине «тиреоидоподобной» почки: значительное расширение канальцев, изменение их эпителия. Вокруг канальцев - зоны интерстициального отека и различной выраженности лимфоидная инфильтрация. Такая картина симулирует пиелонефрит, которого в данной ситуации нет ни клинически, ни морфологически.

В редких случаях при миеломной болезни можно обнаружить картину ГН. Подобную картину наблюдали и мы у одного из больных. Такие сочетания, естественно, поднимают вопрос об их закономерностях. Однако сегодня ответить на этот вопрос достаточных оснований нет.

Вцелом клинико-патологический спектр МН достаточно широк и включает в себя острую гемоглобинурическую почечную недостаточность, как вторичное проявление при гемолизе, ДВС, кортикальный некроз, пролиферативный ГН, экстракапиллярный нефрит, НС, гипокалиемический тубулярный ацидоз, прогрессирующую почечную недостаточность при умеренной протеинурии, гепатомегалии и кардиомиопатии.

Необходимо оговоритьвариант так называемой «идиопатической протеинурии Бенс-Джонса». Интерес таких описаний в том, что к имеющимся клиникоморфологическим вариантам МН нужно добавить необычный - с длительной изолированной протеинурией без очевидных проявлений миеломной болезни. Такие ситуации встречаются при ДН, амилоидозе и других заболеваниях почек. Нужно помнить, что у основной массы таких больных со временем закономерно выявляются характерные черты основного заболевания. Необходимо проявлять осторожность при выборе терапии, которая должна обязательно учитывать основной патологический процесс.

Взаключение настоящего раздела целесообразно подчеркнуть, что смертность от миеломной болезни возросла с 0,8 на 1 00000 населения до 1,7. В процессе развития заболевания гиперкреатининемия наблюдается у 54%. 5-летняя выживаемость составляет 20%, хотя возможно и «долголетие» при миеломной болезни. В целом основная причина смерти при миеломной болезни - миелома - 44%; инфекция - 20%; почечная смерть - 14%.

Диагностика. Неспецифичность проявлений МН на ранних этапах диктует необходимость усиленного внимания к исследованиям на догоспитальном этапе. У всех больных с оссалгиями, в том числе с пояснично-крестцовым радикулитом, следует рекомендовать исследование мочи и крови, а также рентгенологическое исследование позвоночника. При увеличенной СОЭ необходим электрофорез белков сыворотки крови для выявления М-градиента (зона миграции парапротеинов), а при протеинурии - исследование мочи на белок Бенс-Джонса. Этих исследований вполне достаточно для постановки предварительного диагноза миеломной болезни у 90% больных.

Трудности диагностики миеломной болезни связаны с многообразием структурных поражений почечной ткани при ней, каждое из которых характеризуется разными клиническими проявлениями. Нужно иметь в виду, что клинические проявления миеломной болезни встречаются реже, чем морфологические находки: 50% против 80%. Решающим в диагностике миеломной болезни является исследование костного мозга и характера протеинограммы. Рентгенологический метод имеет вспомогательное значение. Для миеломной болезни характерно увеличение количества в костном мозге плазматических клеток свыше 15%. Иногда при множественно-очаговых формах иглой можно попасть в очаг не нарушенного кроветворения. В таких случаях необходимо произвести повторную пункцию в другом месте. Подтверждением наличия миеломной болезни является также высокая парапротеинемия или наличие в моче белка Бенс-Джонса (выше 50 мг/л) Важным критерием (хотя и не патогномоничным) являются выявляемые при рентгенографическом исследовании дефекты костной ткани, деформация позвонков, переломы ребер и других костей.

При электрофоретическом исследовании белков мочи белок типа Бенс-Джонса обнаруживается в виде изолированной глобулинурии, тогда как при прочих заболеваниях почек протеинурия, как правило, имеет смешанный характер.

Возможно латентное течение амилоидоза: отсутствие гипопротеинемии, НС, протеинурия селективная. Подобное замаскированное основным заболеванием течение амилоидоза может сохраняться длительно. Понятие «латентное течение» в Данном случае носит условный характер, поскольку целенаправленное исследование, несомненно, позволило бы установить его развитие.

При протеинурии с низкой селективностью морфологически определяется гломерулосклероз, практически неотличимый от диабетического. Подобная картина может быть причиной диагностической ошибки. Нормальная сахарная кривая не помогает диагностике, поскольку ДГ возможен и при отсутствии явного клинического диабета, об этом мы

писали в разделе о ДН. Положение врача нефрологического отделения обязывает иметь постоянную «миеломную настороженность».

Лечение. Как при каждом вторичном поражении почек, актуальным остается лечение основного заболевания. Это имеет значение и для предупреждения МН и для смягчения ее прогрессирования. Очень важны выбор оптимального цитостатика, принцип непрерывности лечения и своевременная смена при наступающей резистентности к нему.

Широкое применение в лечении миеломной болезни получили алкилирующие препараты: сарколизин (мелфалан), циклофосфан и производные нитрозомочевины, действующие независимо от фазы клеточного деления. В комбинации с цитостатиками используется также преднизолон. Расчет ведут на его блокирующее действие на остеолиз, а также на положительное влияние при гиперкальциемии.

Выбор цитостатика и схема применения определяется особенностями клинического течения и стадии процесса. Для лечения в поздних стадиях или вялотекущей форме заболевания используют следующие схемы лечения [Андреева Н.Е., 1985].

1.Сарколизин внутрь по 10 г ежедневно или через день. На курс 250-350 мг. Преднизолон по 10-15 мг в течение всего курса.

Ретаболил по 50 мг внутримышечно 1 раз в неделю. Перерыв 4 нед. Далее поддерживающая терапия: сарколизин внутрь по 12,5 мг/м2 в течение 4 дней. Преднизолон 60 мг/м - тоже 4 дня с постепенным снижением и отменой на 9-й день. Перерыв 5-6 нед. В каждом последующем курсе дозу преднизолона снижают на 5-10 мг/сут. К концу первого года при отсутствии лейко- и тромбоцитопении лечение продолжают без преднизолона. Неробол по 10-15 мг в течение каждого месяца.

2.Сарколизин, преднизалон и ретаболил, как изложено выше. Добавляют винкристин по 1 мг/м внутривенно 1 раз в 2 нед до конца курса. Перерыв 4 нед. Поддерживающая терапия: такая же, как изложена выше, но добавляется винкристин в такой же дозе на 9-й и 14-й дни курса.

3.Циклофосфан по 400 мг внутривенно через день. На курс 8-10 г. Преднизалон и ретаболил - как в первой схеме. Перерыв 3 нед Поддерживающая терапия: циклофосфан внутривенно по 0,25 г/м с 1-го по 4-й день. Преднизолон и неробол - как в схеме поддерживающей терапии цикла с сарколизином.

4.Циклофосфан, преднизолон и ретаболил или неробол - как в третьей схеме, к этому добавляется винкристин внутривенно по 1 мг/м 1 раз в 2 нед до конца курса. Перерыв 3 нед. Поддерживающая терапия: циклофосфан, преднизолон и нерабол - как в предыдущей схеме, добавляется винкристин как во второй схеме.

В первой и второй стадии заболевания используется ударная прерывистая терапия, содержание которой соответствует изложенной выше поддерживающей терапии.

Поскольку лечение МН должно быть прежде всего ориентировано на саму миеломную болезнь, мы хотим привести очень интересные данные по этому вопросу из статьи ВААлмазова. Оказалось, что у абсолютного большинства больных в течение 1 года после начала цитостатической терапии развивается резистентность к препаратам, механизмы которой окончательно не изучены. Недавно показано, что ее возникновение может быть связано с появлением в наружной мембране опухолевых клеток специфических белков, препятствующих входу цитостатических препаратов в клетку. В мембране резистентных к полихимиотерапии мезангиальных клеток обнаружен специфический β-гликопротеин. В опухолевом центре в Аризоне осуществляется попытка восстановления чувствительности резистентных клеток к цитостатическим препаратам с помощью «неци-тостатических» соединений. Оказалось, что таким свойством обладают многие препараты (верапамил, хинин, хинидин и др.). У 40% больных миеломной болезнью суЗ-гликопротеином в мембране клеток, резистентных к той или иной схеме лечение, повторное использование этой схемы в сочетании с верапамилои (по 0,15- 0,3 мг/(кг-ч) внутривенно капельно) привело к значительному (на 50%) уменьшению массы миеломы. Это направление представляется перспективным.

Там же В.А. Алмазов предлагает схему лечения VAD, включающую дексаметазон, по 40 мг/сут, перорально адриобластин 9 мг/м , винкристин 0,4 мг - длительные 24часовые внутривенные инфузии. Лечение длится 4 дня, повторяется трижды с интервалом в 4 дня, перерыв между курсами лечения - 2-3 нед.

Для относительно компенсированных больных в начальных стадиях болезни предпочтение отдается химиотерапии, изложенной как поддерживающая в схемах 2 и 4. В третьей стадии - схемы 2 и 4 основного лечения. Эффективность терапии оценивается через 3 мес от начала лечения.

При ограниченных опухолевых узлах в костях и мягких тканях, радикулярных болях показана локальная лучевая терапия.

Применяемая терапия способствует продлению жизни больных миеломной болезнью. Средняя продолжительность болезни адекватно леченных больных составляет 50 мес.

Значительное увеличение содержания общего белка в плазме крови за счет парапротеинов служит показанием для плазмафереза даже при отсутствии клинических проявлений синдрома повышенной вязкости.

После длительной химиотерапии больных миеломной болезнью отмечено учащение острых лейкозов (частота этого осложнения составляет около 2%).

Солитарные плазмоцитомы должны подвергаться радикальному хирургическому или лучевому лечению.

Теперь об особенностях ведения больных с МН. Ее спецификой является склонность к дегидрадации и возможность осложнений последней. Сказанное диктует важность адекватной гидратации. Желательно довести диурез до 3-4 л/сут. При необходимости можно воспользоваться диуретиками.

Дегидратация сопровождается гиперкальциемией, что также чревато осложнениями. Регидратация является первым шагом в борьбе с гиперкальциемией, сходным действием обладают ГКС (преднизолон), об этом писали выше.

Необходим контроль за уровня мочевой кислоты, в случае необходимости назначается аллопуринол.

ОПН лечится адекватными методами, в том числе с использованием гемодиализа. При ХПН вполне уместен программный гемодиализ. Проблема в том, что и возраст больных уже не «диализный» и перспективы трансплантации сомнительны.

ВТОРИЧНЫЕ НЕФРОПАТИИ

Противопоставление вторичных заболеваний почек первичным условно. Условность обусловлена закономерностями формирования почечной патологии. К этим закономерностям нужно отнести вовлеченность в любой патологический процесс всех структур нефрона. Например ГН, традиционно рассматриваемый как клубочковое за заболевание, сразу же после своего возникновения сопровождается вовлечением в процесс канальцев, сосудов, стромы. Более того, облигатные при том же ГН гормональные и обменные расстройства, обусловленные самим заболеванием, неизбежно приведут к значительным системным нарушениям. Характер этих нарушений зависит не столько от нозологии нефропатии, сколько от клинико-патогенетической формы. Так, НС, возникающий при ряде первичных заболеваний почек, вызывает однотипные расстройства гомеостаза.

Вторичные нефропатии семантически должны пониматься как вовлечение почек в экстраренальный патологический процесс. Такое понимание справедливо лишь в отношении отдельных заболеваний, да и то в рамках совершенно определенных их осложнений. Таким заболеванием можно считать инфекционный эндокардит. Эмболическое поражение почек можно расценивать как безусловное осложнение основного заболевания, в то же время ГН при эндокардите - проявление самого эндокардита.

Заболевания, включенные в настоящий раздел, безусловно, относятся к тем системным заболеваниям, при которых поражение почек является ничем другим, как воз-

можным проявлением их исходной системности. Разнообразие и специфичность поражения почек обусловлено особенностями патогенеза системных патологических процессов. Сказанное обусловило сведение в один раздел этиологически и патогенетически различных заболеваний. Традиционно раздел открывают диффузные заболевания соединительной ткани, затем - васкулиты, а затем уже остальные, такие непохожие друг на друга болезни.

Необходимо обратить внимание на обычные для почечной патологии неспецифические клинические проявления нефропатии, сходные структурные поражения и общие закономерности прогрессирования с исходом в нефросклероз. Этот венец любого почечного заболевания несет в себе черты неспецифичности, а следовательно и структурной неразличимости. Этим можно объяснить хорошо известные трудности дифференциальной диагностики терминальных нефропатии. Но в то же время лечение и ведение таких больных требует дифференцированного подхода. Логика выдвигает на первый план важность своевременного диагноза. В нефрологии это однозначно - биопсия. Из нашего опыта: биопсия почек нам много раз помогала поставить диагноз самого системного заболевания.

Требования к тонкому пониманию патологического процесса требует детального разбора патогенеза, поэтому данному разделу в этих главах будет уделено много внимания.

ВОЛЧАНОЧНАЯ НЕФРОПАТИЯ

Системная красная волчанка (СКВ) - заболевание неизвестной этиологии, широко поражающее различные органы, включая кожу, серозные оболочки сердца, ЦНС, сосуды, гемолитические элементы, желудочно-кишечный тракт и почки, в результате чего развивается патологический процесс с весьма разнообразной клинической симптоматикой.

СКВ - легендарное заболевание. Именно с него началось формирование учения о коллагенозах. Но еще задолго до этого, в 1872 г. СКВ была описана венским дерматологом Калоши как дискоидная красная волчанка, характеризующаяся лихорадкой, плевропневмонией, быстрым развитием комы или сопора и смертью. В 1903 г. Дж. Толловей и Дж. МакЛеад опубликовали материалы о поражении почек при СКВ. В 1923 г. Либман и Сакс описали атипичный веррукозный эндокардит (эндокардит Либмана - Сакса), полисерозит, пневмонию и эритематозные высыпания в области спинки носа и скуловых дуг - так называемую «бабочку».

Современное учение о СКВ связано с именами П. Клемперера, А. Поллака и Г. Бэра, которые в 1941 г. привлекли внимание к диффузной коллагеновой болезни, описав системное поражение соединительной ткани при СКВ и склеродермии. Это новое понятие обретало такую популярность, что П. Клемперер в 1950 г. вынужден был писать: «опасно, что коллагеновые болезни станут заразным термином для страданий, которые имеют трудную для интерпретации клинику и анатомию». А. Робб-Смит (1954), обсуждая концепцию коллагеновых болезней, также писал: «термин так широк в интерпретации, что есть опасность превращения его в бессмысленный». И действительно, уже к 1958 г. У. Симмерс смог собрать в литературе 65 различных нозологических единиц, которые предлагалось включить в группу коллагеновых болезней. Описание LE-клеточного феномена М. Харгрейвсом в 1948 г., волчаночного фактора Хазериком в 1949 г. и обнаружение в сыворотке противоядерных AT (Гольман X. и Дейчер X., 1959) показали участие при СКВ иммунного механизма. Примерно у 60% взрослых больных СКВ клинические проявления свидетельствуют о поражении почек. У детей этот процент еще выше.

Точных данных о распространенности СКВ в нашей стране нет, в США заболеваемость составила в 1960-1967 гг. 5,7 на 100 000 жителей. В последние годы распространенность СКВ выросла до 48 на 100 000 жителей. Такое заметное увеличение, возможно, связано как с улучшением диагностики, так и с лучшей эффекгивностыо лечения и ростом продолжительности жизни этих больных.

Этиология. Все системные заболевания (за исключением ревматической лихорадки) характеризуются отсутствием сведений относительно достоверного возбудителя. Применительно к СКВ получила развитие гипотеза важной роли хронической персистирующей вирусной инфекции. Приводимые аргументы: выявление в высоком титре циркулирующих AT к вирусам кори, краснухи, парагриппу и другим РНК-вирусам из группы парамиксовирусов; обнаружение при ЭМ в пораженных органах (коже, почках, синовиальной оболочке) тубулоретикулярных структур, расположенных в цитоплазме эндотелиальных клеток, а также в лимфоцитах и тромбоцитах периферической крови, которые напоминали нуклеопротеид парамиксовирусов.

В пользу вирусной этиологии СКВ говорят и некоторые данные о роли хронической инфекции медленными так называемыми ретровирусами, т.е. вирусами, которые живут латентно, не давая никаких проявлений, а в определенные периоды под влиянием ка- кого-то внешнего воздействия становятся причиной заболевания. Это, например, обнаружение у больных СКВ, а также у окружающих их близких родственников, маркера хронической вирусной инфекции, лимфотоксических AT, AT к вирусной двухспиральной РНК. Интересно, что эти AT обнаружены у окружающих и даже у медицинского персонала, который работает с этими больными. Примечателен факт, выявленный в последнее время, что есть определенное сходство иммунных нарушений между СКВ и СПИД, который вызван вирусной инфекцией. Это сходство заключается в снижении количества Т-хелперов и Т-супрессоров, в нарушении функции моноцитов, в активации В-лимфоцитарного синтеза, в увеличении количества циркулирующих ИК и пр. Следует также сказать, что при СКВ при ЭМ в тканях обнаружены вирусоподобные включения в эндотелии пораженных органов. Клинический эффект интерферонотерапии при СКВ также может являться подтверждением правильности предположения о вирусном генезе СКВ, учитывая возможное этиотропное действие интерферона.

Описывается связь возникновения СКВ с приемом сульфасала-зина, другими лекарственными препаратами, в том числе прокаинамидом, гидралазином, изониазидом, некоторыми противосудорожными средствами, пенициллинами, метилдофой.

СКВ - одно из первых заболеваний, при котором исследовались антигены HLA. Показано, что величина относительного риска заболевания при HLA-B8 составляет 1,82- 4,23, при HLA-Dw3 и HLA-DR21,70-3,25. Однако связь между той или иной группой HLA и заболеванием пока не объяснена. При СКВ часто выявлялся фенотип HLA-DR-3.

Патогенез. Наличие в сыворотке больных СКВ AT против ДНК не вызывает сомнений, и основной проблемой является обоснование их появления и выяснение их роли в патогенезе заболевания. Поскольку волчаночноподобный синдром воспроизведен у инбридных мышей, можно считать, что иммунопатогенез СКВ подтвержден.

Предполагается, что вирусный генез иммунных нарушений передается от матери к плоду. По-видимому, генетические факторы создают иммунологический дисбаланс, который, с одной стороны, подавляет клеточный иммунитет с нарушением «надзора» над собственно вирусной инфекцией, а с другой - усиливает реакции образования AT на различные вирусные антигены, нуклеиновые кислоты с развитием собственно аутоиммунитета.

Патология генов, генетические расстройства, пол, экзогенные стимулы, рассматриваются как акселерирующие факторы. В циркулирующих ИК идентифицированы антинуклеарные и анти-ДНК аутоантитела. Обнаруживаемые в почечных депозитах ДНК- анти-ДНК-антитела подтверждают аутоиммунную природу волчаночного нефрита. Пролиферация В-клеток и их дифференциация связывается с генетическим фактором. Кроме AT к ДНК и ядрам, обнаруживаются AT к клеточным органеллам, например к рибосомам. Кроме того, выявлены ИК, состоящие из криопреципитатов. Особенностью системных процессов являются изолированные отложения СЗ и гипокомплементемия.

Сыворотка крови больных СКВ и почки иммунизированных ею мышей содержат AT, реагирующие с так называемым волчаночным мембранным белком, который располагается на поверхности различных клеток, в том числе и на клетках эпителия клубочков.

Интересно то, что мембранный белок распознается моноклональными AT к ДНК. Эти данные свидетельствуют о дополнительной депозиции циркулирующих ИК, формирование in situ ИК может увеличивать количество субэпителиальных иммунных депозитов в почках больных с волчаночным мембранозным ГН. Канальцевые иммунные депозиты тоже часто определяются при волчаночном нефрите. В длительно функционирующем человеческом почечном трансплантате порой обнаруживаются канальцевые депозиты иммуноглобулинов и комплемента.

Характерной чертой патогенеза СКВ остается неконтролируемая продукция AT, направленных против множества агентов. Эти AT определяют все многообразие клинических проявлений СКВ. В крови и костном мозге в активную фазу заболевания десятикратно нарастает число клеток, секретирующих IgA и IgG. Число таких секретирующих клеток прямо коррелирует с активностью заболевания и обнаружением сывороточной DNA.

Склонность женщин к развитию СКВ связывается с отсутствием нормализующего влияния андрогенов на активность В-лимфоцитов, а также на супрессорную функцию Т- лимфоцитов. Недостаточность эндрогенов у мужчин также способствует развитию у них СКВ. Это сказывается на учащении случаев заболевания у мужчин в старших возрастных группах.

Поражение почек при СКВ «запрограммировано», так при волчаночном нефрите обнаружена высокая клеточная чувствительность (in vitro) к антигену базальной мембраны почки. Большое значение придается локальному клеточному механизму. Супрессией Т-клеток объясняется преимущественно мононуклеарная инфильтрация интерстиция. Наряду с указанными нарушениями гуморального и клеточного иммунитета при СКВ так же, как и при идиопатическом ГН, наблюдается сходное нарушение свертываемости, проявляющееся преимущественно внутрисосудистыми явлениями гиперкоагуляции. Имеется несомненная корреляция между снижением уровня комплемента, наличием продуктов деградации фибрина в сыворотке крови и моче у больных СКВ и выраженностью внутрисосудистой коагуляции.

Таким образом, ВН - особая формч ГН, принципиально отличающаяся от идиопатического. Это страдание всего организма, текущее с участием различных органов и систем. При этом в почках возникают не какие-то особые процессы, а те же, что и в других органах. В основе заболевания лежат системная прогрессирующая дезорганизация соединительной ткани, поражение сосудов микроциркуляторного русла, патология ядер клеток и резко выраженные нарушения иммунологического гомеостаза.

Морфологические изменения. Гистологические проявления ВН очень вариабельны. Одна из первых классификаций ВН.В. Лоллака (1964) предусматривает выделение 4 групп:

1)с нормальной картиной при оптической микроскопии;

2)типичный ВН;

3)активный ВН;

4)МбГН.

Заболевание первично поражает клубочки, а природа поражений канальцев и интерстиция обычно вторична, хотя обнаруживают организованные депозиты в базальной мембране канальцев и интерстиций, которые не обязательно связаны с поражением клубочков. Возможные изменения клубочков при СКВ в сущности отражают (каталогизируют) всю патологию этих структур. За исключением гематоксилиновых телец, которые большинство авторов считают патогномоничными для СКВ, нет специфических изменений, но есть весьма характерные морфологические комбинации патологических проявлений.

Современная классификация ВН ВОЗ рассматривает пять классов изменений (рис.

36, а):

1-й класс - нормальная светооптическая картина, но при ИФ в зоне мезангия обнаруживаются иммуноглобулины, при ЭМ - субклеточные изменения мезангия;

2-й класс - чисто мезангиальная пролиферативная реакция; А - мягкая и В - выраженная; 3-й класс - очаговая пролиферация; А - некрозы, В - активность и начинающийся склероз, С - склероз (мягкий менее 20%, умеренный 20-50%, тяжелый более 50%); 4-й класс - диффузный нефрит (рис. 36, б); А - чистая пролиферация, В - некрозы, С - некрозы и склероз, D - склероз;

5-й класс - МбГН; А - чисто мембранозный, В - в сочетании с мезангиальным, обнаружением иммуноглобулинов, С - то же и очаговая пролиферация, D - в сочетании с диффузной пролиферацией.

6-й класс - прогрессирующий склерозирующий ГН.

Предлагаемое деление предопределяет не только нарастание процесса по тяжести, но и, что особенно важно, особенности патогенеза нефропатии. Следует отметить, что в приведенной классификации скорее отмечается стадия болезни ко времени исследования почки. Однако определенная форма СКВ, видимая обычно при первичной биопсии, обычно характеризует ГН в будущем, но это правило имеет много исключений.

Со схемой ВОЗ коррелирует и клиническая картина. Так, гематурия и лейкоцитурия чаще наблюдаются при классах 1, 4 и 5, значительная протеинурия - при классах 4 и 5. Почечная недостаточность - чаще при классах 3 и 4. Также различен прогноз в указанных группах.

Важным для подтверждения волчаночного поражения почек являются пролиферативные сегментарные гломерулярные изменения в сочетании с локальным утолщением базальной мембраны, часто определяемом как изменения типа «проволочной петли» (рис. 36, в) и обнаружение гематоксилиновых телец. Последние представляют собой частички дезинтегрированного ядерного материала клеток или комплексы, состоящие из нуклеопротеида и AT, осажденных в ткани. При окраске гематоксилином и эозином тельца окрашиваются в пурпурно-красный или фиолетовый цвет. Чаще они имеют овальную форму, но могут быть полиморфными. Стуктурно они аморфны, не содержат зерен хроматина. Кстати, само понятие «проволочных петель» также трактуется неоднозначно. Так, Р. Медоувс (1973) рассматривает этот феномен как проявление фибриноидного некроза петель капилляров.

Нужно сказать, что классификация ВОЗ не дает в руки исследователю ключа к определению конкретно ВН, нельзя не заметить, что все описанные признаки неспецифичны. Даже при очевидном ВН патогномоничные признаки обнаруживаются редко. Можно позавидовать Н.Н. Грицману с соавт. (1983), обнаружившим при ВН проволочные петли у 80% и фибриноид у 69%, фибриноидный некроз у 75%, гиалиноз и тромбы у 11%, изменения ядер у 100% больных, базофилию фибриноида у 53%, гематоксилиновые тельца у 8%, пролиферацию у 80% и полулуния у 12% больных. Нам такого обилия патогномоничных признаков увидеть не удавалось.

Поражение сосудов, на наш взгляд, является наиболее важным проявлением СКВ не только потому, что его распространенность характеризует тяжесть заболевания в целом, но и потому, что именно в изменении сосудов можно найти признаки системного воспалительного процесса, редко встречающегося при идиопатическом ГН. Фибриноидный некроз, тромбоз сосудов, периваскулярное воспаление могут напоминать картину гиперсенситивного васкулита или УП. В части случаев развивается мукоидное набухание стенки мелких артерий или фибриноидный некроз междольковых или перигломерулярных артерий. У 5-10% обнаруживаются явления лейкоцитопластического васкулита, проявляющегося плотными периваскулярными инфильтратами в стенке с преобладанием нейтрофилов, набуханием клеток эндотелия и периваскулярных кровоизлияний. Вокруг стенки сосуда можно обнаружить фибриноидные депозиты, в которых при ИФ исследовании находят иммуноглобулины, комплемент, фибрин.

ИФ находки при ВН варьируют широко (рис. 36, г). Частота фиксации ИК при СКВ высока: у 85% больных изолированные отложения IgG, отложения IgG и СЗ, реже IgA и

IgM.y части больных присутствует фибрин, при наличии HBs-антиген антигенемии в депозитах обнаруживается HBs-антиген.

Вдиагностике ВН ЭМ-исследования являются важным подспорьем. Впервые плотные депозиты в мезангии и субэндотелиальном пространстве были описаны в 1957 г. Обращает на себя внимание частая, независимо от морфологического варианта ВН, локализация депозитов одновременно в субэндотелиальном и субэпителиальном положении. Локализация депозитов в меньшей степени, чем при идиопатическом, ответственна за форму нефрита и характер течения заболевания у каждого конкретного больного. Вспомните, при идиопатическом ГН депозиты обычно имеют преимущественно одну какую-нибудь локализацию. Кстати, подобное «сумбурное» распределение депозитов - одна из черт ГН при системных заболеваниях.

Взаключение раздела о морфологических изменениях мы не можем не признаться

вполной нашей неудовлетворенности от многочисленных, порой многозначительных описаний морфологических картин ВН. Не видели мы ни в одном случае биопсии морфологических признаков, которые позволили бы с уверенностью поставить диагноз СКВ. Диагноз всегда устанавливался по совокупности всей клинической картины, учете темпов прогрессирования. Оценивая данные этого раздела, можно сказать, что прижизненное морфологическое исследование остается исключительно важным для характеристики волчаночного процесса в целом, представление о прогнозе, выбора терапии, но... не для уточнения природы нефрита.

Клинические проявления. Как известно, болеют преимущественно женщины в молодом возрасте. Заболевание может начинаться остро, что называлось острой красной волчанкой. Такое начало наблюдается примерно у трети больных. Однако чаще заболевание начинается постепенно. Иногда до заметного развития болезни отмечается общее недомогание, слабость, утомляемость, похудание, синдром Рейно, артралгии, кожные высыпания. На фоне таких слабо выраженных симптомов может наступить обострение заболевания.

Нередко этому обострению или началу заболевания способствуют такие внешние факторы, как инсоляция, охлаждение, внешние причины другого рода или острые заболевания.

У 40-80% больных СКВ имеются клинические проявления ВН, у 80-100% - морфологические признаки вовлечения в патологический процесс почек и 15-40% больных умирают от почечных осложнений. Эти суммированные данные различных статистических сводок свидетельствуют об исключительной важности участия почек в «решении» всех вопросов у больных СКВ. Несколько упрощая проблему, можно сказать, что есть две СКВ (кстати, то же можно сказать и в отношении большинства системных заболеваний) - первая, доброкачественно текущая, поддающаяся терапии с длительными сроками выживаемости и вторая - с агрессивным течением с развитием ВН и последующей уремией.

Попытка выделения клинических вариантов ВН сделано И. Е. Тареевой: 1) хронический активный ВН с НС, с возможным подострым течением; 2) хронический активный ВН без НС, но с выраженным мочевым синдромом; 3) латентный (неактивный) нефрит при СКВ; 4) волчаночный нефросклероз.

Если данная глава не первая, которую Вы читаете в этой книге, то сами названия форм ВН сказали Вам, как они клинически реализуются.

Поражение почек может быть на протяжении ряда лет единственным проявлением СКВ. Так, были описаны 2 больных с идиопатическим НС, у которых клинические и серологические признаки СКВ отсутствовали. При ЭМ биоптатов почек выявлены вирусоподобные включения в эндотелии гломерулярных капилляров, на основании чего и был поставлен диагноз ВН.

НС, поддерживаемый гиперсекрецией АДГ, чаще развивается у женщин, в большинстве случаев как первое проявление поражения почек при СКВ, характеризуется