5 курс / Онкология / ПРОФИЛАКТИКА_ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ_ОСЛОЖНЕНИЙ_У_БОЛЬНЫХ_РАКОМ_ЛЕГКОГО

11

медицинского факультета им Т.З. Биктимирова института медицины, экологии и физической культуры ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет».

Личный вклад автора. Личный вклад соискателя состоит в формулировании цели и задач исследования, проведении анализа отечественной и зарубежной литературы по тематике рака легкого, разработке дизайна работы, курации значительной части пациентов, оперативные вмешательства у большинства пациентов проведены диссертантом или при его участии. Диссертант участвовал в проведении инструментального обследования пациентов, самостоятельно проводил статистическую обработку, а также лично изучил ближайшие и отдаленные результаты операций в контексте перспективы исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Тема и содержание диссертации соответствуют пункту 4 «Экспериментальная и клиническая разработка методов лечения хирургических болезней и их внедрение в клиническую практику» паспорта специальности 14.01.17-хирургия (медицинские науки) и пункту 6 «Внедрение в клиническую практику достижений фармакологии в области создания и использования цитостатиков, гормонов, биологически активных препаратов» паспорта специальности 14.01.12 – онкология (медицинские науки).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 13 печатных работ, 7 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, в том числе из них 3 - проиндексированы в Scopus, а также 3 публикации в Web of Science.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 26 таблицами. Библиографический указатель включает 56 отечественных и 146 зарубежных источников.

12

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО, ИХ ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

1.1.Актуальность проблемы лечения рака легкого

В настоящее время рак легкого представляет собой собирательное понятие, объединяющее различные по гистологической структуре формы злокачественных заболеваний легких, однако имеющих общие механизмы развития и сходные биологические свойства [43, 45, 117, 167, 193].

Рак легкого на протяжении многих лет занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности в структуре злокачественных новообразований многих стран [46, 99, 160, 169]. Отражением этой тенденции являются данные GLOBOCAN 2021, где отмечается увеличение количества выявленных случаев рака легкого и количество смертей от данной патологии в сравнении с аналогичным исследованием GLOBOCAN 2018 [68, 68]. Количество первично выявленного рака легкого - 2,09 миллиона человек, что составляет 11,6% случаев в общей структуре онкологических заболеваний. Летальность, зарегистрированная в 2021 г. - 1,76 миллиона человек, что составляет более 18,4% от всех летальных случаев, вызванных онкологическими заболеваниями [69, 98].

По данным GLOBOCAN (2018) количество зарегистрированных случаев рака легкого составила 1,82, а количество умерших пациентов составило 1,59 миллиона, а в 2002 года смертность составила 1,18 миллиона человек, таким образом отмечается значимый рост количества как количество случаев рака легкого, так и количество умерших пациентов [68, 99, 117].

Предполагаемое количество смертей от рака легкого по данным зарубежных авторов к 2025 году составит около 2 миллионов [69]. По данным А.Д. Каприна в Российской Федерации в 2019 рак легкого у мужчин занял первое место в структуре заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний [18]. В 2019 году показатель заболеваемости составил 100,5 на 100 тыс. человек,

13

абсолютное число зарегистрированных случаев - 53343 человек. Летальность на первом году с момента установления диагноза составляет 48,4%. Всего в 2019 году умерло 40225 больных мужского пола от рака легкого. Следует отметить, что средний возраст умерших мужчин составил 65 лет. У женщин заболеваемость раком легкого занимает 10 место, и составляет 3,9% в структуре всех онкологических заболеваний женщин. Заболеваемость у женщин раком легкого составляет 16,6 на 100 тыс. человек и имеет тенденцию к росту за последние 10 лет [12, 18, 51, 103]. Абсолютное число зарегистрированных случаев рака легкого у женщин в России в 2019 году составило 13118 [18].

Важной причиной высокой смертности от рака легкого является поздняя выявляемость: во многих странах более 40% впервые выявленных случаев регистрируются в IV стадии заболевания [12, 18, 98, 119]. Рак легкого имеет один из самых высоких индексов агрессивности опухоли, отражающий соотношение умерших, к числу заболевших [12, 18, 52, 117]. В России данный показатель за 2019 год составил 0,67 [18]. По прогнозу ряда авторов, показатели рака легкого будут сохранять тенденцию к росту, как по заболеваемости, так и по смертности [13, 18, 39, 99, 160]. Другим важным фактором неудовлетворительных результатов лечения данной патологии является высокий удельный вес пациентов пожилого возраста, у большинства которых имеется значимая сопутствующая соматическая патология [23, 45, 138, 153, 155].

Таким образом, несмотря на успехи в ранней диагностике, методах хирургического и консервативного лечения рака легкого, 5-летняя выживаемость составляет не более 16,0% [18, 69, 98, 119].

1.2.Методы лечения рака легкого

1.2.1. Хирургический метод лечения рака легкого Исторические аспекты анатомических резекций легкого. Попытки

радикального хирургического лечения больных раком легкого известны с начала XIX века [71, 118]. Первую резекцию легкого, предположительно по поводу злокачественного заболевания выполнил в 1821 году A. Milton (США), в

14

дальнейшем были попытки других авторов выполнить радикальные хирургические вмешательства [73, 118]. Однако ввиду несовершенства анестезиологического пособия, операции, как правило заканчивались фатально [4, 83].

В начале 20 века появились первые публикации об успешных анатомических резекция легкого. В России в 1912 г. П.А. Герцен успешно удалил нижнюю долю правого легкого по поводу нагноения. Культя бронха была обработана по Тигелю [46, 54]. Послеоперационный период осложнился бронхиальным свищом. Несмотря на развитие столь грозного осложнения, пациентка была жива через 12 лет после операции. В 1920 году появилось сообщение о двух частичных резекциях легкого по поводу рака, автор данных операций был F. Sauerbruch [118, 201].

Первую в мире успешную пневмонэктомию выполнил в апреле 1933 г. Е.A. Graham [102]. Данное событие стало сильнейшим толчком к развитию хирургического лечения рака легкого. В СССР первые успешные анатомические резекции легкого (лобэктомия, пневмонэктомия) по поводу рака легкого в 1937 году выполнил А.В. Вишневский [12, 45, 46]. Длительное время пневмонэктомия являлась единственным радикальным способом лечения рака легкого [5, 44]. Связано это было с неудовлетворительной диагностикой ранних форм рака легкого [28, 23, 43]. Идея расширения объема резекций принадлежала английским хирургам. R. Brock, L.L. Whytehead (1943) первые в мире начали при раке легкого перевязывать сосуды легкого интраперикардиально и удалять жировую клетчатку средостения с лимфатическими узлами в одном блоке [64]. В последующем он предложил название этой операции: «пневмонэктомия с диссекцией одним блоком». Р.R. Allison (1954) считал, что радикальная пневмонэктомия возможна только при интраперикардиальной обработке сосудов легкого [61]. В дальнейшем пациентам, которым было невозможно выполнить пневмонэктомию ввиду низких кардио-респираторных резервов, стали выполнятся лобэктомии, до этого считавшиеся нерадикальными [14, 168].

15

Е.D. Churchill, R.H. Sweet, L. Soutter, J.G. Scannell (1950), проанализировав результаты лобэктомий за 20 лет, выявили, что пятилетняя выживаемость составила 25,0%, тогда как в группе пневмонэктомии данный показатель составил 18,0% [100]. В дальнейшем этот постулат был подтвержден другими исследователями. Таким образом, лобэктомия стала самой распространённой операцией при раке легкого [4, 67, 68, 113, 128].

Современное состояние хирургического лечения рака легкого. В

настоящее время хирургический метод является стандартом лечения при I-II стадии немелкоклеточного рака легкого, у которых до операции не выявлено поражение лимфатических узлов средостения [4, 110, 111, 113, 125]. Радикально выполненная операция при данных стадиях обеспечивает 5-летнюю выживаемость 60,0-80,0% [70, 180]. Лобэктомия, выполненная при раке легкого на ранних стадиях, обеспечивает удовлетворительные ближайшие и отдаленные результаты по выживаемости, а также в функциональной переносимости данного метода лечения [67, 69, 103, 161]. В последние десятилетия широкое применение нашли миниинвазивные технологии, которые обеспечивают сопоставимые ближайшие и отдаленные онкологические результаты [54], а также характеризуются меньшей частотой осложнений в раннем послеоперационном периоде [110, 126, 131, 142, 155].

Систематическая медиастинальная лимфодиссекция при анатомических резекциях легкого обеспечивает более точное стадирование опухолевого процесса, радикализм операции [81, 83, 117, 127]. При выборочной лимфодиссекции выполняют удаление лимфатических узлов в зависимости от расположения первичной опухоли в легком [93, 174, 175]. Существует также расширенная лимфодиссекция, при которой выполняют удаление всей клетчатки средостения, шеи, а также лимфатических узлов с противоположной от операции стороны [78, 133].

Как отмечено в работе D. Lardinois, H. Suter, H. Hakki и др. (2005), расширенная и систематическая лимфодиссекция вызывает больше осложнений в послеоперационном периоде, чем выборочная лимфодиссекция [127]. Однако

16

согласно исследованию T. Naruke, T. Goya, R. Tsuchiya, K. Suemasu (1988) у пациентов, перенесших радикальные операции – лобэктомию с расширенной средостенной лимфодиссекцией, была значительная разница в прогнозе для пациентов с метастазами в бифуркационные лимфатические узлы по сравнению с прогнозом для тех, кому была выполнена выборочная лимфодиссекция [182]. Пятилетняя выживаемость в данных группах составила 29,0% и 9,1% соответственно [180].

Таким образом, можно сделать вывод о целесообразности систематический

ирасширенной лимфодиссекции для отдаленного прогноза пациентов [12, 87, 93, 127, 189].

Впопытке сохранить легочную функцию у пациентов со сниженными кардио-пульмональными резервами в 1973 году R.J. Jensik, L.P. Faber, F.J. Milloy

идр. предположили, что меньшая резекция в виде сублобарной резекции, может быть адекватной операцией для I стадии болезни [158].

S. Okada (2013) провели исследование, сравнивающее сублобарную резекцию и анатомическую лобкэтомию при немелкоклеточном раке легкого, при размере опухоли менее 2 см [132]. Медиана наблюдения составила более 5 лет. Безрецидивная и общая 5-летняя выживаемость была одинаковой в обеих группах: 85,9% и 89,6% в группе сублобарной резекции; 83,4% и 89,1% в группе лобэктомий соответственно [62, 133]. Многофакторный анализ подтвердил, что частота рецидивов и прогноз, связанные с сублобарной резекцией, не уступали тем, которые были получены при анатомической лобэктомии [69, 132, 162, 163]. Послеоперационная функция легких была значительно лучше у пациентов, перенесших сублобарную резекцию [195, 159]. Неудовлетворительные результаты хирургического лечения пациентов старших возрастных групп позволили предположить о целесообразности уменьшения объема операции, не ухудшая отдаленные результаты [51, 112, 130].

Некоторые исследования продемонстрировали неудовлетворительные показатели хирургического лечения пожилых больных раком легкого из-за значимого количества тяжелых послеоперационных осложнений [70, 180, 184].

17

Однако, по данным других авторов, периоперационная смертность пациентов, перенесших лобэктомию с торакотомией, составила 2,0% для возраста < 60 лет, 5,0% для возраста от 60 до 69 лет, 6,0% для возраста от 70 до 79 лет и 8,0% для возраста > 80 лет [97]. Также важнейшим звеном возникновения осложнений является стресс в ответ на операционную травму, выражающийся в высоком уровне выработки гормонов, в частности кортизола. В мета-анализе A. Prete, Q. Yan, K. Al-Tarrah и др. (2018) была продемонстрирована статистическая значимость между травматичностью операции, возрастом, оперативным доступом и повышением уровня данного гормона стресса [178].

Кроме того, периоперационная смертность пациентов, перенесших пневмонэктомию с торакотомией, составляет 7,0% для возраста < 70 лет, 16,0% для возраста от 70 до 79 лет и 28,0% для возраста > 80 лет [43, 55, 146, 124, 138].

J.P. Wisnivesky, C.I. Henschke, S. Swanson и др. (2010) проанализировали 1165 случаев хирургического лечения рака легкого I стадии, и сопоставили результаты лобэктомии и сублобарной резекции. Исследователи обнаружили, что выживаемость пациентов в возрасте старше 65 лет, перенесших сублобарную резекцию или лобэктомию при опухолях менее 2 см, представляется сходной, и пришли к выводу, что сублобарная резекция может быть эффективной альтернативой для этих пациентов [70, 112].

Таким образом, можно сделать вывод, что радикальное хирургическое лечение при ранних формах рака легкого может быть эффективным способом, с удовлетворительными ближайшими и отдаленными результатами [82]. К сожалению, стоит отметить тот факт, что в структуре первичных пациентов со злокачественными заболеваниями легкого значительную часть составляют пациенты с IIIA и IIIB стадиями, которым только хирургическое лечение не может обеспечить благоприятный отдаленный прогноз. Таким пациентам рекомендуют комбинированный вариант лечения, в котором важную роль отводят хирургическому методу [29, 79, 80, 108, 170].

18

1.2.2. Роль химиотерапии и лучевой терапии в лечении рака легкого

Комбинированный подход в лечении распространённого рака легкого должно в себя включать как местный контроль, так и контроль за системным распространением опухолевых комплексов [101, 105, 111, 142]. Выживаемость пациентов с III стадией рака легкого, перенесших только хирургический подход в лечении, показывало неудовлетворительные результаты [94, 188]. Одним из способов улучшения выживаемости пациентов после хирургического лечения является введение химиотерапии в до и послеоперационном этапе [105, 114, 142, 154]. В течение последних нескольких десятилетий были разработаны и исследованы многие схемы адъювантной или неоадъювантной химиотерапии, которые показали удовлетворительные ближайшие и отдаленные результаты [79, 108, 196].

Химиотерапия при неоперабельном раке легкого показывает приемлемые результаты, особенно в комбинации с лучевой терапией [11, 39, 40, 79, 136]. Иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого дает многообещающие результаты, с удовлетворительной общей и безрецедивной выживаемостью и умеренной токсичностью [27, 67, 89, 129, 161].

Прогресс в изучении механизмов и путей возникновения рака легкого положил начало персонализированной терапии рака легкого и позволило создать таргетные препараты [3, 53]. Однако в настоящее время их применение возможно только у ограниченной группы больных [11, 26, 45, 135].

Лучевая терапия является важнейшим звеном в комплексном лечении больных раком легкого. Область применения данного метода распространяется от стереотаксической лучевой терапии при локализованных формах рака легкого до паллиативной терапии при распространённом варианте [80, 103, 111, 143].

1.3. Осложнения в раннем послеоперационном периоде у больных раком легкого

Несмотря на достижения в современной торакальной хирургии по повышению уровня выполнения радикальных хирургических вмешательств, а

19

также совершенствованию анестезиологии, проблема осложнений в раннем послеоперационном периоде остается актуальной [31, 63, 86, 121, 139]. Осложнения значительно влияют на неудовлетворительные результаты хирургического и комбинированного методов лечения больных раком легкого [23, 140, 198].

Причинами возникновений осложнений является пожилой возраст, наличие сопутствующей патологии, низкие кардио-пульмональные и репаративные резервы. Агрессивная хирургическая тактика с ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией способствует нарушению микроциркуляции бронхиального дерева, а также приводит к лимфостазу в лимфатических коллекторах легкого и средостения [44, 138, 173, 202]. Частота послеоперационных осложнений по данным различных авторов составляют от 5,6% до 30,6% случаев (таблица 1.1) [23, 35]. Послеоперационные осложнения зависят также от вида оперативного вмешательства, при пневмонэктомии они встречаются чаще, чем при лобэктомии [83, 180, 198].

Таблица 1.1. - Частота встречаемости послеоперационных осложнений (данные литературы)

Классификация послеоперационных осложнений. Одна из первых классификаций послеоперационных осложнений была разработана в 1992 г. P.A. Clavien, J.R. Sanabria, S.M. Strasberg [75, 171]. В 2004 г. D. Dindo, N. Demartines, P.A. Clavien [88] пересмотрели данную классификацию с учетом всех патологических отличий от стандартного исхода операции. Авторы в предложенной классификации разделили послеоперационные осложнения на пять

20

степеней в зависимости от тяжести и консервативного и/или хирургического лечения (таблица 1.2).

Таблица 1.2. - Классификация осложнений после операции по Clavien-Dindo

Важно отметить, что классификация Clavien-Dindo широко используется в общей хирургии [88, 117] и в Российской Федерации [20, 26], благодаря возможности сравнивать результаты за различные периоды времени в рамках одного и того же учреждения, сравнивать различные учреждения, сравнивать хирургическое и консервативное лечение, документировать операции и связанные с ними осложнения стандартизированным образом и, следовательно, облегчать системные хирургические исследования.

M. Bolliger, J.A. Kroehnert, F. Molineus и др. в 2018 г. опубликовали результаты лечения 517 пациентов, из которых 463 были оперированы. Послеоперационные осложнения возникли у 12,5% больных, из которых 19,0% были оценены как Clavien I, 20,7% как Clavien II, 13,8% как Clavien IIIa, 27,6% как Clavien IIIb, 8,6% как Clavien IVa, и 10,3% как Clavien V. Пациенты, перенесшие