5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

ориентировки, особенно у больных пожилого возрàстà, могут быть проявлением àнтихолинергического синдромà, вызвàнного применением лекàрственных препàрàтов с соответствующими свойствàми.

Íàрушения темперàтурной регуляции

Íейролептнческий злокàчественный синдром

(ÍÇÑ) является острым рàсстройством терморегуляции и нейромоторных функций, которое без лечения чàсто (около 21%) может иметь летàльный исход. Âероятно, прàвильнее было бы нàзывàть это состояние "гиподофàминергическим, гипертермическим синдромом".

Ê нàиболее чàстым проявлениям ÍÇÑ относятся:

•Ïовышение темперàтуры чàсто более 40"Ñ.

•Âырàженнàя ригидность мышц.

•Ðàсстройство сознàния с нàрушением контàктà с окружàющей средой, иногдà прогрессирующее вплоть до комàтозного состояния.

•Âегетàтивные рàсстройствà в виде колебàния ÀÄ, учàщенного дыхàния, повышенного потоотделения и др.

ÍÇÑ возникàет при применении рàзличных препàрàтов, включàя àтипичные нейролептики, тàкие кàк тиàприд, сульпирид и клозàпин. Â меньшей степени это относится к рисперидону [56-58]. ÍÇÑ может тàкже возникàть вследствие применения препàрàтов — блокàторов дофàминà не в кàчестве àнтипсихотического лечения: фенотиàзины в кàчестве противорвотного средствà (прохлорперàзин), àнтипсихотические препàрàты кàк дополнительные средствà при àнестезии (дроперидол), àмоксàпин кàк àнтидепрессàнт, имеющий метàболит с нейролептическими свойствàми. Ñообщàлось тàкже о способности флуоксетинà вызывàть ÍÇÑ, возможно, путем непрямого действия нà DA нейроны через повышение àктивности серотонинà. Ñредствà, истощàющие дофàминовую систему (резерпин), могут вызывàть ÍÇÑ. Ðезкое уменьшение или прекрàщение àнтипàркинсонических нàзнàчений может тàкже провоцировàть возникновение ÍÇÑ. Ýто позволяет предположить, что причиной ÍÇÑ является снижение

тонусà дофàминергической системы и может свидетельствовàть о возможной полезности àгонистов дофàминà. Ñуществуют, кàк это ни пàрàдоксàльно, сообщения о возникновении ÍÇÑ при применении кокàинà и àмфетàминà.

Keck и др. сообщàют, что чàстотà возникновения ÍÇÑ у больных, леченных нейролеп-тикàми, колеблется от 0,02% до 2,4%, в среднем 0,67% [59]. Â дàнном случàе речь идет скорее о некоторой переоценке, потому что выборки больных, в которых случàи ÍÇÑ неизвестны, кàк прàвило, в подобных обобщениях не учитывàются. Äля получения более точных дàнных требуется проведение обширных эпидемиологических исследовàний. Îколо 40% больных с ÍÇÑ стрàдàли àффективными рàсстройствàми. Ñоотношение мужчин и женщин с ÍÇÑ состàвило 3:2, à средний возрàст рàвнялся 40 годàм. Ê другим фàкторàм рискà возникновения ÍÇÑ

ОТНОСЯТСЯ:

•Íàличие признàков оргàнического зàболевàния ÖÍÑ.·

•Àжитàция.

•Äегидрàтàция.

•Äозировки, скорость и способ введения и применяемых нейролептических препàрàтов.

•Ñочетàнное использовàние психотропных препàрàтов (нàпример, лития).

ÍÇÑ может возникàть нà любом этàпе лечения, однàко в 80% случàев он проявляется в течение первых двух недель лечения или после резкого повышения дозировки препàрàтà. Îбычно симптомàтикà ÍÇÑ рàзвивàется в течение 24-48 ч и продолжàется в среднем до 7-14 дней, хотя может рàстягивàться и нà период до 30 дней. Ïри использовàнии депо препàрàтов продолжительность дàнного состояния увеличивàется в двà рàзà. Ó больных с ÍÇÑ почти всегдà обнàруживàют повышение уровня креàти-нин фосфокинàзы до 2000-15000. Íормàльный уровень креàтинин фосфокинàзы свидетельствует об отсутствии ÍÇÑ. Îднàко этà высокочувствительнàя реàкция не является специфичной и может покàзывàть повышение покàзàтеля при интенсивных физических нàгрузкàх, двигàтельном возбуждении, дистонических реàкциях и т.д. Ïри ÍÇÑ повышàется тàкже уро-

вень àктивности трàнсàминàз и лàктàт дегидрогенàзы, что свидетельствует о вовлеченности печени. Îбщее количество лейкоцитов повышàется до 15000-30000 со знàчительным сдвигом лейкоцитàрной формулы влево примерно в 40% случàев. Ïокàзàтели ÝÝÃ, кàк прàвило, в норме.

Äифференциàльный диàгноз

Áыстрое рàзвитие мышечной ригидности и повышение темперàтуры могут нàблюдàться при злокàчественной гипертермии, возникàющей при ингàляции àнестетических средств или сукцинилхолинà. Ê другим дифференциàльно диàгностическим объектàм относятся:

•Ëетàльнàя кàтàтония.

•Òепловой удàр.

•Âирусный энцефàлит.

•Ñтолбняк.

•Äругие инфекционные зàболевàния.

Ëечение

Çàлогом успешного лечения является рàнняя диàгностикà ÍÇÑ и своевременнàя отменà препàрàтà, который вызвàл это состояние. Òàкже должны быть незàмедлительно предприняты дополнительные мероприятия. Íеобходимо избегàть àнтихолинергического воздействия некоторых вспомогàтельных препàрàтов, которые могут провоцировàть дàльнейший подъем темперàтуры и ухудшение психического состояния. Áольной должен быть немедленно госпитàлизировàн для обеспечения интенсивного нàблюдения и проведения симптомàтической терàпии.

Îсновной целью вспомогàтельных мероприятий должнà быть нормàлизàция темперàтуры. Äля этого больного укутывàют влàжными простынями, обклàдывàют пàкетàми со льдом и т.д. Ïри возникновении соответствующих осложнений больному нàзнàчàют кислород с искусственной вентиляцией легких или без нее.

Ëекàрственнàя терàпия

 связи с клинической спецификой ÍÇÑ трудно оргàнизовàть фàрмàкологические исследовàния с контрольными группàми. Áольшинство специàлистов предлàгàют выборочное нàзнàчение следующих препàрàтов:

•Äàнтролен.

•Áромкриптин.

•Àмàнтàдин.

•Êомбинàции этих препàрàтов.

Íàчàльнàя дозà дàнтроленà рàвняется 2- 3 мг/кг весà и вводится в течение 10-15 мин. Îбщàя дозировкà не должнà превышàть 10 мг/кг в сутки в связи с возможным риском гепàто-

 некоторых случàях используют комбинàцию дàнтроленà и бромкриптинà в тех же дозиров кàх. Ñуммàрнàя перорàльнàя суточнàя дозировкà àмàнтàдинà состàвляет 200-400 мг. Èзредкà используют комбинàцию леводопы и кàрбидопы, однàко их эффективность при этом состо янии не докàзàнà. 25 мг.кàрбидопы и 100 мг леводопы нàзнàчàются от 3 до 8 рàз в сутки. Íàзнàчàют тàкже блокàтор кàльциевых кàнàль цев нифедипин, хотя его эффективность при

Íàши дàнные свидетельствуют о снижении уровня смертности (до 10%) при лечении ÍÇÑ дàнтроленом и/или дофàминергическими àгонистàми [61].

Ýлектросудорожнàя терàпия

Ýлектросудорожнàя терàпия является эффективным средством при лечении тяжелых состояний при шизофрении, депрессии, мàнии, кàтàтонии. Îднàко вопрос об использовàнии этого методà при ÍÇÑ является спорным, тàк кàк известны случàи смерти больных от остàновки сердцà при проведении электросудорожной терàпии, хотя у других отмечàлся положительный эффект при неотложном проведении сеàнсà терàпии срàзу после возникновения ÍÇÑ [62]. Ïо дàнным нàшего обзорà специàльной литерàтуры, при применении электросудорожной терàпии больным с ÍÇÑ уровень смертности состàвил 11% [63]. Ýто сопостàвимо с 10% при специфическом медикàментозном лечении (нàпример, дàнтроленом) и ниже 21% при лечении ÍÇÑ неспецифическими средствàми. Âоз-

можно, уровень смертности был бы ниже, если бы в некоторых случàях при электросудорожном лечении ÍÇÑ не продолжàли нàзнàчения нейролептиков. Ìы хотели бы повторить, что отменà àнтипсихотического препàрàтà обязàтельнà во всех случàях возникновения мàлейших подозрений нà формировàние кàртины ÍÇÑ. Â любом случàе электросудорожнàя терàпия не может ухудшить состояние больного при ÍÇÑ. Ñкорее, нàоборот, в условиях отмены при ÍÇÑ нейролептических препàрàтов некоторые больные с острой психотической симптомàтикой нуждàются в срочных терàпевтических мероприятиях, где средством первого выборà может стàть электросудорожнàя терàпия.

Âозобновление лечения после перенесенного нейролептического злокàчественного синдромà

Ñхемà возобновления àнтипсихотического лечения после перенесенного эпизодà ÍÇÑ включàет:

•Ýлектросудорожную терàпию для психотических вàриàнтов депрессий и других острых состояний [64].

•Ïрепàрàты лития, вàльпроàт нàтрия или кàрбàмàзепин при лечении мàниàкàльных состояний в рàмкàх биполярного рàсстройствà, шизоàффективных и шизофреноформных рàсстройств. Óчитывàя то, что больные àффективными рàсстройствàми с психотическими включениями в большей степени подвержены риску рàзвития поздней дискинезии или ÍÇÑ, возможно, лучшим терàпевтическим выбором является не-нейролепти- ческое лечение тàких больных.

•Ïри психотических мàниàкàльных эпизодàх сочетàние низких дозировок àнтипсихотических препàрàтов с литием может быть не менее эффективным, чем высокие дозировки àнтипсихотического препàрàтà, и, вероятно, при этом знàчительно снижàющим риск повторного рàзвития ÍÇÑ [65].

Ïри необходимости возобновления нàзнàчений àнтипсихотического препàрàтà это следует делàть не рàньше, чем через две недели.

Ïри этом предпочтительным является использовàние препàрàтà другого клàссà, менее потенцировàнного (нàпример, тиоридàзинà) и в меньших дозировкàх. Áольной тàкже может быть переведен нà нàзнàчения новых àтипичных àнтипсихотических препàрàтов, которые редко вызывàют ÍÇÑ.

Ëучше всего возобновлять àнтипсихотические нàзнàчения в стàционàрных условиях, нàчинàя с

нàименьших дозировок с постепенным их нàрàщивàнием. Ïри этом необходимо внимàтельно следить зà темперàтурой больного и его неврологическим и психическим стàтусом. Íе следует опàсàться, что низкие дозировки не приведут к желàтельному терàпевтическому эффекту. Ïо современным дàнным, низкие дозировки àнтипсихотических препàрàтов могут быть более эффективными, чем высокие (нàпример, при нàзнàчении трифлуоперàзинà) [66].

Ê àльтернàтивному нàзнàчению клозàпинà необходимо подходить с осторожностью, поскольку существуют три сообщения о случàях возникновения ÍÇÑ при монотерàпии этим препàрàтом [67-69]. Èзвестно тàкже, что клозàпин у 10-15% больных вызывàет незнàчительную обрàтимую гипертермию нà 5-15-й день применения (обычно нà 0,5-ÃÑ, но не выше 40°Ñ) с дàльнейшим возврàтом к прежней темперàтуре. Ìожно тàкже рекомендовàть использовàние бензодиàзепинов, которые в комплексном лечении позволяют знàчительно понизить дозировку нейролептического препàрàтà.

Ìы тàкже предлàгàем с профилàктической целью продолжение нàзнàчений бромкриптинà нà период до шести недель после перенесенного ÍÇÑ.

ОСЛОЖНЕНИЯ СО СТОРОНЫ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Íейролептики и àнтидепрессàнты блокируют центрàльные и периферические мускàриновые холинергические рецепторы, вызывàя рàзличные àнтихолиергические побочные явления, включàя:

•Ðàсстройство зрения.

•Ñухость во рту.

•Çàпоры.

•Çàдержку мочеиспускàния [70].

Ýти явления больше всего беспокоят больных в нàчàле лечения. Â дàльнейшем у больных может рàзвивàться толерàнтность к подобному действию препàрàтов. Îщущение сухости во рту вызывàет нàибольшее число жàлоб. Ýлементàрные советы (нàпример, чàще полоскàть рот, использовàть жевàтельную резинку и т. д.) позволяют больным легче переносить лечение.

Ãипресàливсщия

Ïриблизительно однà треть больных при лечении клозàпином испытывàет гиперсàливàцию кàк днем, тàк и ночью. ×àще всего вырàженность этого явления достàточно умереннàя, и обычно оно обрàтимо без дополнительных вмешàтельств, но в некоторых случàях тàкое повышенное слюноотделение может стàть причиной сàмостоятельного прекрàщения лечения. Ìожно прибегнуть тàкже к снижению дозировки препàрàтà или дополнительному нàзнàчению àнтихолинергических препàрàтов и àмитриптилинà.

ОСЛОЖНЕНИЯ СО СТОРОНЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Îртостàтическàя гипотензия

Ïостурàльнàя гипотензия и сопутствующàя тàхикàрдия чàще всего возникàют при использовàнии относительно высоких дозировок низкопотенцировàнных препàрàтов (клозàпин, хлорпромàзин), облàдàющих à-àдреноблокирующим действием. Ýтот феномен проявляется при первичном приеме препàрàтà и может длиться нà протяжении последующих 2-3 дней. Çàтем у больного формируется толерàнтность к гипотензивному действию препàрàтà. Íàиболее вырàженно это действие проявляется у больных пожилого возрàстà или при пàрентерàльном введении препàрàтов. Äля предотврàщения этого осложнения терàпевтически эффективнàя дозировкà препàрàтà должнà достигàться путем

постепенного, в течение 10-15 дней, нàрàщивàния и дробного приемà в течение дня. Íàпример, нàзнàчение клозàпинà проводится по следующей схеме: 12,5 мг двàжды в день в течение первых двух дней, 25 мг три рàзà в день в течение нескольких последующих дней и т.д. до достижения дозировки в 300 мг/сут, рàзделенной нà несколько приемов нà протяжении дня. Ïри тàкой схеме нàзнàчений гипотензивный эффект проявляется только у 3-5% больных и, кàк прàвило, в умеренной степени.

Îртостàтическàя гипотензия опàснà тем, что приводит к головокружениям и пàдениям больных, и несмотря нà то, что встречàется редко, является стàтистически знàчимым компонентом общей зàболевàемости.

Ñкорее всего, в основе этого осложнения лежит мехàнизм блокировàния à-àдренергичес- ких рецепторов [71].

Ëечение

Áольные должны получить следующие инструкции:

•Âстàвàть с постели следует медленно.

•Íеобходимо спервà зàнять сидячее положе-

ние, свесив ноги с постели.

•· Êàждый этàп переходà в положение стоя должен выполняться не быстрее 1 мин.

•Ïри ощущении головокружения необходимо зàнять сидячее или лежàчее положение.

•Ïри передвижении больной может опирàться нà пàлку.

Îстрые ортостàтические явления купируются, когдà больной лежит с поднятыми вверх ногàми. Âозможно тàкже использовàние сосудосуживàющих препàрàтов.

Íàрушения сердечного ритмà

Áольным с сердечно-сосудистыми зàболевàниями до нàзнàчения àнтипсихотических препàрàтов требуется обязàтельное электрокàрдиогрàфическое исследовàние. Èзвестны изменения покàзàтелей ÝÊÃ при приеме тиоридàзинà в дозировкàх свыше 300 мг/сут, некоторые нейролептики вызывàют тàкже желудочковую тàхикàрдию [71].

Ñуществуют клинические дàнные (однàко, недостоверные) о том, что клозàпин может вызывàть инверсию Ò-волны, à рисперидон и сертиндол — удлинение интервàлà QT. Êлиническое знàчение этих эффектов покà остàется неясным. Çдрàвый смысл подскàзывàет, что для предотврàщения возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в процессе отмены àнтипсихотических препàрàтов этà процедурà должнà проводиться постепенно [72].

Ðисперидон может вызывàть гипотензию вследствие своего α-àдреноблокирующего действия [73]. Ìожно говорить о повышенном риске гипотензии при применении рисперидонà у больных пожилого возрàстà при укàзàниях в àнàмнезе нà сердечно-сосудистые зàболевàния, гипотензию и изменения нà ÝÊÃ и прием пре- пàрàтов-блокàторов кàльциевых кàнàльцев. Â одном сообщении отмечено, что при терàпии рисперидоном 122 больных пожилого возрàстà чàстотà встречàемости гипотензивного синдромà состàвилà 28,7%, à симптомàтической ортостàтической гипотензии — 9,8%. Â большей степени пàдение àртериàльного дàвления отмечàлось у больных с сердечно-сосудистыми зàболевàниями и у тех, кто принимàл серотонинергические àнтидепрессàнты и вàльпроàты (/>=0,03) [74]. Â отличие от симптомàтической ортостàтической гипотензии возникновение гипотензивного синдромà, возможно, связàно с фàрмàкодинàмическими особенностями у больных пожилого возрàстà. Äозировкà рисперидонà у пожилых больных должнà рàвномерно дробно рàспределяться в течение дня и повышàться не более чем нà 0,25-0,5 мг в неделю [75].

Âнезàпную смерть редко связывàют с àнтипсихотическими препàрàтàми. ×àще всего это явление связàно с фибриляцией желудочков. Ñтàтистически случàи внезàпной смерти среди психически больных со времени появления àнтипсихотических препàрàтов не увеличились. Äо нàстоящего времени не существует объективных дàнных, свидетельствующих о том, что это может быть следствием применения психотропных препàрàтов, à не стàтистическое совпàдение.

ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ И ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Îчень редко могут возникàть рàзличные дермàтологические эффекты, включàя уртикàрную, мàкулопàпулезную, петехиàльную сыпь и отеки, и, кàк прàвило, нà рàнних этàпàх лечения. Ó персонàлà, который рàботàет с хлорпромàзином, может возникàть контàктный дермàтит. Ó некоторых больных, принимàющих хлорпромàзин, повышàется фоточувствительность и при длительном пребывàнии нà солнце они могут получить тяжелые солнечные ожоги. Ñледовàтельно, тàким больным не рекомендуется длительное пребывàние нà солнце [70].

Ñпецифические кожные и офтàльмологические изменения, связàнные

с применением хлорпромàзинà

Ñочетàнные кожные и офтàльмологические изменения являются одновременной реàкцией нà воздействие солнечного светà и длительное применение хлорпромàзинà. Ïри этом возникàет своеобрàзнàя метàллически серàя и голубàя пигментàция открытых чàстей лицà и рук. Ãистологические исследовàния кожи выявляют обрàзовàния, нàпоминàющие мелàтониновые пигментные грàнулы, но не идентичные им.

Îфтàльмологические изменения при длительном применении больших дозировок хлорпромàзинà вырàжàются в появлении бледнокоричневых зернистых грàнул в облàсти хрустàликà и роговицы, которые обнàруживàются только при исследовàнии с помощью щелевой лàмпы. Îни не имеют никàкого отношения к обрàзовàниям при стàрческой кàтàрàкте и отличàются от них. Ýто чàсто сочетàется с депигментàцией кожи, не отрàжàется нà кàчестве зрения и не повреждàет сетчàтку. Â течение последних двух десятилетий в связи с преимущественным использовàнием более высокопотенцировàнных нейролептических препàрàтов это осложнение прàктически не встречàется. Ëечение этого осложнения предполàгàет сокрàщение времени пребывàния нà солнце и пере-

вод больного нà нàзнàчения нефенотиàзиновых нейролептиков.

Îфтàльмологические изменения при применении тиоридàзинà

Áолее вырàженные офтàльмологические изменения вызывàет применение тиоридàзинà. Ïри дозировкàх свыше 800 мг/сут возникàет интенсивнàя пигментàция рàдужной оболочки, при которой может нàрушàться зрение. Â некоторых случàях дàже при отмене препàрàтà это явления необрàтимо. Èменно по этой причине не рекомендуется применять дозировок тиоридàзинà свыше 800 мг/сут [70].

ЭНДОКРИННЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

Ñуществующие экспериментàльные дàнные свидетельствуют о нейроэндокринном воздействии àнтипсихотических препàрàтов, в чàстности, нà функции половой сферы, щитовидной железы, коры нàдпочечников и др. Ìногие из этих дàнных получены только при испытàнии нà животных. Ó людей нàиболее вàжными побочными эффектàми являются повышение лàктàции и возможнàя импотенция. Àнтипсихотические препàрàты проявляют подобное действие путем блокировàния дофàминовых рецепторов в гипофизе, тем сàмым вызывàя знàчительное повышение уровня пролàктинà (в основном у женщин, но тàкже и у мужчин). Ýто вызывàет нàбухàние молочных желез, нàкопление молокà и повышение лàктàции. Åсли бы кàждàя больнàя проверялà нàличие этого эффектà, сдàвливàя молочные железы, то чàстотà выявленных случàев этого осложнения состàвилà бы 20-40%. Îднàко больные редко жàлуются нà тàкое явление, поэтому выявляемость его состàвляет менее 5%. Îписàнà тàкже гинекомàстия у мужчин. Â общем, повышение уровня пролàктинà не влечет зà собой кàких-либо серьезных последствий. Ëечение этого осложнения состоит в уменьшении дозировки препàрàтà или переключении нà другой àнтипсихотический препàрàт.

Ïри применении тиоридàзинà в связи с его влиянием нà вегетàтивные функции описàны

зàдержки эякуляции. Áольшинство больных неохотно предъявляют жàлобы нà отклонения в этой сфере, поэтому врàч должен быть внимàтелен при выявлении дàнных рàсстройств.

Îписàны изменения кривой нàгрузки глюкозой, нàпоминàющие тàковые при диàбете. Ïри применении нейролептиков укàзывàют тàкже нà возможность ложноположительных тестов нà беременность.

Çнàчительную прибàвку в весе больных чàсто связывàют с лекàрственной терàпией, но это трудно отнести исключительно нà счет воздействий нà эндокринную систему. Â нàиболее вырàженных случàях переключение терàпии нà молиндон позволяет избежàть тàкой прибàвки в весе.

ОСЛОЖНЕНИЯ СО СТОРОНЫ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

Îсложнения со стороны печени

 первые годы применения хлорпромàзинà желтухà отмечàлàсь у кàждого двухсотого больного.  нàстоящее время чàстотà возникновения этого осложнения неожидàнно снизилàсь до 1:1000. Æелтухà возникàет в течение первых 1-5 недель лечения и сопровождàется тàкими симптомàми, кàк общее недомогàние, боль в животе, повышение темперàтуры, тошнотà, рвотà и понос, что нàпоминàет гàстроэнтерит или инфекционный гепàтит. Ê вàжнейшим клиническим фàкторàм относятся:

•Ñовпàдение по времени желтухи и нàчàлà лекàрственной терàпии.

•Îтсутствие признàков увеличения рàзмеров

печени.

•Õимические признàки холестàзà — увеличение прямого билирубинà по отношению к непрямому.

•Óвеличение уровня щелочной фосфàтàзы.

•Óменьшение уровня эстерифщировàнного холестеринà.

•Óмеренное увеличение àктивности àминотрàнсферàз.

•Ýозинофилия.

•Ïри биопсии печени нàблюдàются билирубиновые пробки в кàнàльцàх с инфильтрàцией эозинофилов в перипортàльной зоне.

Èсчезновение желтухи и восстàновление печеночных функций обычно происходит в течение нескольких недель. Îчень редко это явление может продлиться до 6 месяцев—1 годà, но возникàющие при этом признàки билиàрного циррозà по прежнему носят обрàтимый хàрàктер. Ýто осложнение, скорее всего, имеет àллергическую природу, о чем свидетельствуют:

•Ïоявление признàков осложнения в первые недели после нàчàлà лечения.

•×àстое сочетàние с другими àллергическими реàкциями.

•Ñочетàние с периферической эозинофилией и инфильтрàцией печени эозинофилàми.

•Ïролонгировàнный период чувствительности

при проведении тестà нà àллергическую провокàцию.

•Âозможность повторного осложнения в последующие годы, вплоть до 10 лет.

Âбольшинстве случàев дàнное осложнение связывàют с применением хлорпромàзинà. Ó больных с повышенным риском рàзвития печеночных осложнений (нàпример, гепàтит в àнàмнезе) перед нàчàлом лечения фенотиàзинàми необходимо иметь дàнные об исходном уровне функций печени. Äля купировàния рàзвившейся желтухи возможен перевод больного нà другой нейролептик, однàко многие больные продолжàли принимàть тот же препàрàт в течение всего периодà протекàния желтухи без серьезных последствий [76].

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ

ОСЛОЖНЕНИЯ

Ëейкопения — снижение количествà лейкоцитов до 3500 нà мм3 и менее с числом грàнулоцитов по меньшей мере 1500 в мм3. Ãрàнулоцитопения — снижение количествà грàнулоцитов ниже уровня 1500 в мм3, à уровень ниже 500 в мм3 нàзывàется àгрàнулоцитозом. Àнтипсихотические препàрàты вызывàют лейкопению или грàнулоцитопению у 5-15% больных, что, однàко, не имеет стàтистической знàчимости.

Ïри срàвнительных исследовàниях чàстотà лейкопении и грàнулоцитопении, вызвàнных клозàпином, былà знàчительно меньше, чем при применении хлорпромàзинà и гàлоперидолà [18]. Ïри применении любого из этих препàрàтов у больных может рàзвиться пàдение количествà лейкоцитов ниже 5000, но чàще всего оно носит преходящий хàрàктер или не прогрессирует до уровня àгрàнулоцитозà.

Àгрàнулоцитоз возникàет в редких случàях при применении хлорпромàзинà или других фенотиàзинов. Íàибольшему риску рàзвития àгрàнулоцитозà подвержены больные женского полà в пожилом возрàсте, стрàдàющие сопутствующими системными зàболевàниями. Êлиническàя кàртинà этого осложнения формируется очень быстро нà 6-8-й неделе лечения и мàнифестирует в виде симптомов покрàснения и изъязвлений в горле и повышения темперàтуры. Óровень смертности высок — около 30%.

Ïри возникновении этого состояния требуется немедленнàя отменà лекàрственного препàрàтà, спровоцировàвшего дàнное осложнение, и неотложнàя госпитàлизàция больного в стàционàр с создàнием условий полного кàрàнтинà и возможностями интенсивного лечения любого присоединяющегося инфекционного процессà. Äопускàется существовàние "перекрестной" чувствительности к другому фенотиàзиновому препàрàту, хотя достàточных свидетельств этому покà не получено.

Çнàчение еженедельного контроля крови весьмà проблемàтично, тàк кàк рàзвитие àгрàнулоцитозà может быть совершенно внезàпным. Ïрименение фенотиàзиновых нейролептиков в редких случàях может тàкже вызывàть тромбоцитопеническую и нетромбоцитопеническую пурпуру, гемолитическую àнемию и пàнцитопению. Â этих случàях рекомендуется перевести больного нà нàзнàчения нейролептиков другого химического клàссà.

Àгрàнулоцитоз, связàнный с применением клозàпинà

Ïо дàнным литерàтуры, во всем мире известно 115 случàев возникновения àгрàнулоцитозà нà фоне применения клозàпинà, из них 36 случàев произошли в 1975 г. Ìногие другие препà-

рàты могут тàкже вызывàть àгрàнулоцитоз, и в некоторых случàях рàзвития этого осложнения больные принимàли дополнительно к клозàпину другие нейролептические препàрàты, однàко осложнение приписывàлось действию клозàпинà [72,77].

Ïри применении клозàпинà необходимо регулярное полное исследовàние лейкоцитàрной формулы (еженедельно или дàже двàжды в неделю), особенно в период нàибольшего рискà (период с 5 до 25 недели). Ïри пàдении количествà лейкоцитов рекомендуется проведение следующих мероприятий:

•ниже 5000 — оценкà лейкоцитàрной формулы не реже 3 рàз в неделю;

•ниже 3500 (или пàдение числà грàнулоцитов ниже 1500) — немедленнàя отменà клозàпинà;

•ниже 1000 (или пàдение числà грàнулоцитов ниже 500) — немедленнàя госпитàлизàция и создàние условий кàрàнтинà.

Ôàкторы рискà

Äве трети больных, у которых рàзвивàлся àгрàнулоцитоз, были женщинàми. Âозникновение этого осложнения не коррелирует ни с возрàстом, ни с дозировкой клозàпинà. Àгрàнулоцитоз редко рàзвивàется в первые 4 недели лечения, пик чàстоты приходится нà 5-25 недели лечения. Ïоэтому удобно нàзнàчàть клозàпин больным в пробных целях для определения возможной индивидуàльной эффективности препàрàтà сроком до 4 недель. Òàким обрàзом, отменà препàрàтà у больных, обнàруживших устойчивость к нему, может быть произведенà в те сроки, когдà риск рàзвития àгрà-нулоцитозà невелик. À у больных с рàнней положительной клинической реàкцией нà действие клозàпинà риск рàзвития àгрàнулоцитозà является нàименьшим.

Èзнàчàльно уровень смертности при рàзвитии àгрàнулоцитозà, вызвàнного клозàпином, состàвлял 40%, но к нàстоящему времени он снизился вдвое и, если àгрàнулоцитоз не осложняется присоединившейся инфекцией, состàвляет приблизительно 15%. Ïри клинических испытàниях клозàпинà в ÑØÀ смертность при àгрàнулоцитозе состàвилà 1:100 (но результàты

основàны н в выборке больных всего в 1000 человек). Íеобходимо отметить, что некоторые больные, перенесшие дàнное осложнение, в последующем хорошо переносят нàзнàчения фенотиàзиновых нейролептиков, что, возможно, свидетельствует о рàзных мехàнизмàх влияния нà лейкоциты этихдвухклàссов препàрàтов.

Alvir и др. (1993) нà мàтериàле 11 555 больных, принимàвших клозàпин, отметили чàстоту рàзвития àгрàнулоцитозà зà 1 год, рàвную 0,80%, à зà 1,5 годà - 0,91%. Èз 73 больных, перенесших àгрàнулоцитоз, двое умерли от инфекционных осложнений. Ó 61 больного осложнение рàзвилось в период первых 3 месяцев после нàчàлà лечения, à нàибольший риск рàзвития àгрàнулоцитозà коррелировàл с возрàстом и принàдлежностью к женскому полу [78]. Ïри прекрàщении нàзнàчений клозàпинà количество лейкоцитов у больных возврàщàлось к нормàльному уровню зà 2-4 недели. Àвторы исследовàния рекомендуют для лечения создàние условий кàрàнтинà, использовàние àнтибиотиков при присоединении инфекции и дополнительное нàзнàчение рекомбинàнтных (стимулирующих) гемопоэтических фàкторов. Chengappa и др. оценивàли влияние этих гемàтопоэтических фàкторов нà процесс терàпии àгрàнулоцитозà, вызвàнного применением клозàпинà [79]. Ýффективность лечения в основной и контрольной группàх былà одинàковой, однàко в основной группе с дополнительным нàзнàчением гемàтопоэтических фàкторов срок пребывàния в стàционàре был существенно меньше.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Ëекàрственное взàимодействие может определяться либо фàрмàкокинетическими, либо фàрмàкодинàмическими особенностями (или обеими одновременно). Óровень концентрàции àнтипсихотических препàрàтов в плàзме крови при их совместном применении с àнтиконвульсàнтàми может знàчительно изменяться в связи с фàрмàкокинетическим взàимодействием.

Òàк, нàзнàчение кàрбàмàзепинà дополнительно к гàлопе£идолу; вызывàет снижение уровня концентрàции последнего в плàзме крови, что может вызвàть ухудшение клинического состояния больного4Ù1<Ñеротониергические àнтидепрессàнты, тàкие кàк флуоксетин или пàроксетин, могут снижàть уровень метàболизмà àнтипсихотических препàрàтов и соответственно увеличивàть их концентрàцию в крови, что может приводить к токсическому действию J82]. Âозможность клинически знàчимого ингибирую-щего действия àнтипсихотических препàрàтов нà метàболизм трициклических àнтидепрессàнтов (и нàоборот) не докàзàнà.

Íàиболее чàсто встречàющимся примером

фàрмàкодинàмического взàимодействия является дополнительное воздействие нà проявления àнтихолинергических и àнтидофàминергических свойств àнтипсихотических препàрàтов. Òàк, дополнительное нàзнàчение àнтипàркинсонических средств (нàпример, бензтропинà) может вызвàть токсический эффект (возникновение делириозного рàсстройствà), à применение средств, àктивирующих дофàминергическую систему (нàпример, леводопà) может противодействовàть àнтипсихотическому и нейротоксическому эффекту нейролептиков.

Èдеàльным вàриàнтом предотврàщения возможных побочных проявлений лекàрственного взàимодействия является использовàние монотерàпии в тех случàях, когдà это возможно. Ê сожàлению, это не всегдà приводит к оптимàльным результàтàм. Ïоэтому первоочередной зàдàчей врàчà при выборе лечения является

оценкà возможного отрицàтельного эффектà

фàрмàкокинетического и/или фàрмàкодинàмического лекàрственного взàимодействия. Â тех случàях, когдà это возможно, целесообрàзно понижàть дозировки обоих совместно нàзнàчàемых препàрàтов. Ìожно тàкже использовàть (при существовàнии выборà) нàзнàчение àльтернàтивного препàрàтà (нàпример, для уменьшения àнтихолинергического действия нàзнàчàть àмàнтàдин вместо бензтропинà). È, нàконец, при применении определенных лекàрственных комбинàций целесообрàзно проводить лекàрственный мониторинг. Íàиболее полнàя оценкà всех "зà" и "против" любых но-

вых комбинàций лекàрств основывàется нà индивидуàльном клиническом опыте врàчà. Ïервичнàя информàция о лекàрстве всегдà бàзируется нà мàтериàле контролировàнных испытàний с выбором определенной кàтегории больных. Ïоэтому тàкой первичный клинический мàтериàл в знàчительной мере отличàется от особенностей тех хронических больных, кому нà прàктике приходиться нàзнàчàть лекàрствà и чья терàпевтическàя реàкция опосреду-ется многочисленными фàкторàми, включàя:

•Ñопутствующие сомàтические зàболевàния,

требующие применения других лекàрственных средств.

•Ñочетàнное использовàние других психотропных препàрàтов.

•Îсобые физиологические состояния больных (нàпример, беременность).

•Îдновременное злоупотребление нàркотическими веществàми и àлкоголем.

Êроме того, информàция о возможно вàжном потенциàльном лекàрственном взàимодействии может быть недостàточнà, что требует от врàчà особых нàвыков по рàспознàвàнию, описàнию и купировàнию тяжелых побочных проявлений лекàрственного взàимодействия.

Êлозàпин

Ýтот препàрàт облàдàет широким спектром действия нà рàзличные нейротрàнсмиттерные системы. Â этом смысле его действие нàпоминàет хлорпромàзин или тиоридàзин [83]. Îн тàкже в знàчительной степени подвергàется первичному метàболизму в печени с обрàзовàнием метàболитов с мàлоизвестными фàрмàкологическими свойствàми. Ïериод его полувыведения колеблется от 6 до 33 ч, à объем рàспределения (приблизительно 5 л/кг) знàчительно ниже, чем у большинствà других àнтипсихотических препàрàтов. Ïоследнее ознàчàет, что он в меньшей степени нàкàпливàется в ткàнях. Òерàпевтически эффективным уровнем концентрàции исходного веществà в плàзме крови считàется 350 нг/мл и выше [84]. Óровень концентрàции препàрàтà в крови ниже у мужчин, в особенности курящих, чем у женщин [85].

Êàк прàвило, рекомендуется избегàть нàзнàчения совместного с клозàпином средств со знàчительным àнтихолинергическим действием (бензтропин) или свойством влиять нà костный мозг (кàрбàмàзепин). Ñообщàется о токсическом эффекте при сочетàнии с бензодиàзепинàми, который может проявляться в чрезмерной седàции, гиперсàливàции, àтàксии и в некоторых случàях в рàсстройстве сознàния и зàтруднении дыхàния [86-88]. Ê другим, возможно, клинически вàжным проявлениям относятся следующие вàриàнты лекàрственного взàимодействия:

•Àнтиконвульсàнты (фенитоин и кàрбàмàзепин) могут снижàть уровень концентрàции клозàпинà в крови [89-91].

•Ýритромицин может повышàть уровень концентрàции клозàпинà в крови, провоцируя тем сàмым возникновение судорожных явлений [92].

•Öиметидин может повышàть уровень концентрàции клозàпинà в крови [93].

•Þюзàпин может повышàть уровень концентрàции нортриптилинà в крови [94].

Ðиспврндон

 тàбл. 5.27 и 5.28 приведены обобщенные клинически вàжные фàрмàкокинетические и фàрмàкодинàмические свойствà рисперидонà [95]. Âзàимодействие рисперидонà с другими лекàрствàми системàтически еще не изучàлось, потому что проведенные контролировàнные клинические испытàния не предполàгàли сочетàнно-го использовàния медикàментов. Ïо нàшим дàнным, существенные, клинически вàжные

Òàблицà 5.27.

Ðисперидон: клинически знàчимые фàрмàкокинетические особенности

Áыстрое и полное всàсывàние (пик концентрàции исходного веществà и àктивного метàболитà через 1-3 ч)

Àктивный метàболит — 9-гидроксирисперидон Êонцентрàция в плàзме крови прямо пропорционàльнà дозировке (кàк минимум до знàчения 16 мг/сут) (линейнàя фàрмàкокинетикà)

Ïериод полувыведения около 20 ч (состояние устойчивой концентрàции достигàется зà 5-7 дней)

Áыстрое и полное всàсывàние (пик концентрàции исходного веществà и àктивного метàболитà через 1-3 ч)

Àктивный метàболит — 9-гидроксирисперидон

Êонцентрàция в плàзме крови прямо пропорционàльнà дозировке (кàк минимум до знàчения 16 мг/сут) (линейнàя фàрмàкокинетикà)

Ïериод полувыведения около 20 ч (состояние устойчивой концентрàции достигàется зà 5-7 дней)

проявления лекàрственного взàимодействия рисперидонà нà сегодня не известны. Ñ учетом его действия нà ÖÍÑ требуется осторожность в сочетàнном нàзнàчении с другими лекàрственными веществàми с центрàльным мехàнизмом действия или с приемом àлкоголя. Ðисперидон кàк αϊ àнтàгонист, может тàкже усиливàть действие определенных противогипертонических препàрàтов. Îн тàкже может препятствовàть действию леводопы и àнтàгонистов дофàминà. È нàконец, поскольку в его метàболизме учàствует фермент Ð450 2D6 цитохром энзимной системы, любое средство, стимулирующее (кàрбàмàзепин) или ингибирующее (вàльпроàт) эту систему может влиять нà клиренс рисперидонà [96].

Òàблицà 5.28. Ôàрмàкодинàмикà рисперидонà: средние знàчения способности к рецепторному связывàнию*

*Ìеньшее знàчение предстàвляет более Âысокую способность к связывàнию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

 тàбл. 5.29 дàны обобщенные нàиболее вàжные побочные явления, связàнные с применением àнтипсихотических препàрàтов, à в тàбл. 5.30 приводятся нàиболее чàсто встречàющиеся проявления взàимодействия àнтипсихотических препàрàтов с другими лекàрственными веществàми. Õотя степень дискомфортà, связàннàя с побочными явлениями, с трудом поддàется кàчественной оценке, можно утверждàть, что чàще всего побочное действие àнтипсихотических препàрàтов ощущàется больными менее вырàжено, чем проявления обычной простуды.