5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / ИММУННЫЕ_И_ЭНДОКРИННЫЕ_ЗВЕНЬЯ_ПАТОГЕНЕЗА_ТУБЕРКУЛЕЗА_И_САРКОИДОЗА

11

Цель исследования

Сравнить клинико-патофизиологические характеристики ТЛ, СЛ и

выявить патофизиологические предпосылки для обнаружения новых

дифференциально-диагностических признаков этих заболеваний.

Задачи исследования

1.Сопоставить у больных с верифицированными ТЛ или СЛ особенности клиники, а также эндокринно-метаболические и иммунологические параметры, характеризующие патогенез.

2.Изучить спектр и напряженность аутоиммунитета при ТЛ и СЛ.

3.Изучить диагностическую значимость результатов современных инструментальных методов оценки функции внешнего дыхания при туберкулезе и саркоидозе легких.

4.Оценить диагностические возможности рентгенографии и компьютерной томографии легких при туберкулезе и саркоидозе легких.

5. Уточнить оптимальные критерии патофизиологически

обоснованной дифференциальной диагностики туберкулеза и саркоидоза легких для повышения качества лечебно-профилактической помощи этим больным.

Научная новизна

Установлено, что у больных в компенсированном состоянии при ТЛ и СЛ (в меньшей степени) имеет место синдром избыточного системного действия провоспалительных аутакоидов (ИСДА) (в классической литературе именовавшийся «эндогенной интоксикацией»). При этом на фоне дефицита витамина D отмечено накопление у пациентов провоспалительных цитокинов

https://t.me/medicina_free

12

(аутакоидов), прокальцитонина (при СЛ повышение его в крови пациентов документировано нами впервые в мировой литературе) и развитие защитного воспалительного ответа организма в виде реакции со стороны крови (анемия,

лейкоцитоз, повышение СОЭ), напряжения функции органов

естественной детоксикации (ОЕД; печень, почки, легкие) и регулирующих

систем (гиперкортицизм, эутиреоз, повышение уровней гормонов гипофиза – ТТГ и пролактина). Одновременно обнаружены возрастание уровней в крови активной формы витамина D (в большей степени при СЛ), антимикробного пептида LL-37 кателицидина (в большей степени при ТЛ), активация

при гранулематозных заболеваниях, подтвержденые в ЭЛИ-тесте, носили мозаичный и полиорганный характер: в группе больных ТЛ среди 24 тестов значения изучаемых показателей со знаком «+» были в 10 пробах к антигенам легких LuS-06, LuM-02 были со знаком «-» , а при СЛ - в 15 пробах к антигенам легких LuS-06 «+» и LuM-02 «-». В целом результаты ЭЛИ-теста свидетельствовали о том, что, имея схожую патоморфологическую основу, эти гранулематозы отличаются по патогенезу и вовлечению разных органов и систем в иммунопатологический процесс [Николаев А.В. и соавт. 2021].

Функциональные пробы и лучевые методы диагностики подтверждали наличие морфологических субстратов для развития ИСДА при ТЛ

(преимущественно рестриктивные и смешанные нарушения функции при фиброзе и крупных очагахинфильтратах легочной ткани) и СЛ

(преимущественно обструктивные и смешанные нарушения функции при лимфаденопатии средостения и множестве мельчайших очагов поражения ткани легких).

https://t.me/medicina_free

13

Теоретическая значимость работы

Показано, что при различных по этиологии ТЛ и СЛ имеются однонаправленные схожие проявления иммунопатогенеза заболеваний с избыточным системным действием провоспалительных аутакоидов

(ИСДА), более выраженном при ТЛ, причем иммунное воспаление сопровождается отчетливыми проявлениями аутореактивности, в большей степени выраженной при СЛ, в том числе в отношении легочной ткани

[Николаев А.В. и соавт. 2021]. Последнего не было обнаружено при ТЛ,

возможно, из-за рационального лечения и компенсаторных иммунометаболических изменений при повышении уровней кортизола и пролактина. При этом выявлена значительная зависимость проявлений аутоиммунитета от дефицита витамина D и особенностей обмена его активной формы - кальцитриола (более повышен при СЛ), а также антимикробного пептида – кателицидина, экспрессия которого витамин-D-

зависима (более повышен при ТЛ).

Основной мишенью при ТЛ является легочная ткань, а при СЛ – воздухопроводящие пути, что подтверждалось результатами инструментальных методов исследования функции внешнего дыхания (при ТЛ – преимущественно рестриктивно-смешанные, при СЛ – преимущественно обструктивно-смешанные нарушения) и лучевых методов диагностики.

Практическая значимость работы

Впервые показано значение комплексных лабораторных,

инструментальных и лучевых методов диагностики для оценки состояния больных с туберкулезом и саркоидозом легких. Предложен алгоритм действий для практического врача в виде анализа жалоб, данных клиники, результатов

https://t.me/medicina_free

14

клинико-лабораторных-инструментальных исследований, в том числе иммунограмм, цитокинового, гормонального и витаминного (D) статуса,

оценки функции внешнего дыхания и результатов лучевых методов.

Методология и методы исследования

В исследовании использовалась методология, учитывающая современные стандарты при проведении обследований пациентов с туберкулезом и саркоидозом легких. Изучение показателей гомеостаза у пациентов выполнено с помощью проводимых в динамике комплексных информативных иммунологических и биохимических клинико-

лабораторных, клинико-патофизиологических инструментальных тестов, а

также лучевых методов, количественные результаты которых подвергались адекватной компьютерной статистической обработке.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При ТЛ и СЛ (в меньшей степени) имеет место синдром ИСДА,

обусловленный накоплением в системном кровотоке аутакоидов, что проявляется тенденцией к анемии, воспалительным изменениям в клиническом анализе крови, повышением лейкоцитарного индекса интоксикации по Костючено-Соколову, ядерного индекса интоксикации по Даштаянц, сдвигом биохимических анализов в сторону границы «норма-

патология», повышением в плазме крови уровней кортизола,

прокальцитонина, пролактина и ТТГ.

2. При ТЛ и СЛ (в меньшей степени) выявляется защитная активация неспецифического палеоиммунитета (повышение уровней НСТ-

теста спонтанного и стимулированного при снижении резервных возможностей гранулоцитов по перевариванию патогенов), активации клеточного иммунитета (повышение средних уровней общего числа

https://t.me/medicina_free

15

лимфоцитов, Т-, В-лимфоцитов, натуральных киллеров при снижении T-

хелперов, соотношения СД4+/СД8+), активации гуморального иммунитета.

Выявленный гиповитаминоз D компенсировался повышенными уровнями его активированной формы (кальцитриола, в большей степени при СЛ), и

витамин-D-ассоциированного антимикробного протеина кателицидина (в

большей степени при ТЛ).

3. В ЭЛИ-тесте при ТЛ и СЛ (в большей степени) отмечены

данные, характерные для активации аутоиммунитета: повышенные уровни

аутоантител (ААТ) к аутоантигенам различных органов и систем (при ТЛ

в 10 из 24 проб, при СЛ - 15 из 24 проб, но в отношении к антигенам легочной ткани повышенные уровни ААТ были только при саркоидозе, при

ТЛ были ниже нормы).

4. При ТЛ преимущественно поражается паренхима легких и

преобладают рестриктивно-смешанные формы нарушения вентиляционной функции легких. При СЛ преимущественно поражается бронхо-легочный отдел и преобладают обструктивно-смешанные нарушения функции легких.

5. Компьютерная томография, в сравнении с рентгенографией

легких, более информативна. Для ТЛ характеры единичные крупные очаги,

бронхоэктазы и плевральный выпот, а при СЛ – лимфаденопатия

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность результатов исследования основана на

достаточном клиническом материале: 125 пациентов с ТЛ (53), с СЛ (42),

практически здоровых людей (30), учитывая однородность состава каждой из сравниваемых групп, при адекватных методах компьютерной

статистической обработки количественных данных клинико-

https://t.me/medicina_free

16

лабораторно-инструментальных исследований.

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на международных и всероссийских, в том числе с международным участием,

научно-практических конференциях.

Внедрение результатов исследования в практику

Данные, полученные в результате проведенного исследования,

внедрены в лечебнодиагностическую работу отделения лучевой диагностики ВМА, используются в СПбГУ при обучении на кафедре патологии по направлениям «лечебное дело» и «стоматология» в

лекционных курсах патофизиологии (студенты 2-3 года обучения) и

аутоиммунологии (студенты 5-го года обучения).

Публикации по теме исследования

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 4 в

рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад соискателя

Автором самостоятельно разработаны дизайн и программа исследования, диссертант принимал участие в обследовании и ведении больных саркоидозом и туберкулезом легких; освоил методы диагностики патологии, выполнил статистический анализ количественных показателей.

Автор самостоятельно подбирал и анализировал литературу, проводил

https://t.me/medicina_free

17

описание результатов клинико-лабораторных, инструментальных и лучевых методов исследований, сформулировал выводы и основные положения,

выносимые на защиту.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 192 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований,

заключения, выводов, практических рекомендаций, включает 23 таблицы и

21 рисунок. Список использованной литературы содержит 412

библиографических источников, в том числе 124на русском и 288 — на иностранных языках.

https://t.me/medicina_free

18

ГЛАВА 1 КЛИНИКО-ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА И

САРКОИДОЗА ЛЕГКИХ

1.1Этиология и эпидемиология туберкулеза и саркоидоза легких

На долю диффузных интерстициальных и диссеминированных заболеваний легких (ДЗЛ) приходится около 5% всей легочной патологии

[Николаев А.В. и соавт. 2021, Яблонский П.К., 2016; Никитин В.А. и др.,

2018; Morris T. еt al., 2014; Pokorski M., 2018].

По данным литературы, 50-70% больным с ДЗЛ, в том числе и при саркоидозе легких (СЛ), первоначально ставится диагноз «туберкулез легких» (ТЛ) с необоснованной противотуберкулезной химиотерапией, что ведет к неблагоприятным последствиям, вплоть до инвалидизации и летальности пациентов [Николаев А.В. и соавт. 2021, Дробот Н.Н., 2017; Matsuyama T. et al., 2011].

1.1.1Туберкулез легких

Впоследней четверти прошлого века некоторые специалисты считали туберкулез «исчезающей болезнью», но это оказалась глубоко ошибочным не только для России, но и для всего мира. В 1993 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) провозгласила чрезвычайным событием

вмире «возрождение» этого заболевания и отметила, что в 2015 г.

туберкулезом заболело 10,4 млн человек, в т.ч. 5,9 млн (56,0%) мужчин,

3,5 млн (34,0%) женщин, 1,0 млн (10,0%) детей. При этом 60,0% заболевших приходилось на шесть стран: Индию, Индонезию, Китай, Нигерию, Пакистан и Южную Африканскую Республику. В 2017 г. от туберкулеза в мире умерло

1,7 млн человек, и туберкулезная инфекция остается одной из 10 ведущих причин смерти людей, опережая по значимости ВИЧ и малярию [Николаев

https://t.me/medicina_free

19

А.В. и соавт. 2021, Carrillo-Perez D.L. et al., 2015; Matteelli A. et al., 2016; World Health Organization, 2016, 2017, 2018]. ТЛ - инфекционное заболевание и возбудитель его M. tuberculosis был открыт Р. Кохом в 1882 году. На сегодня известно, что данную болезнь могут вызывать микобактерии (МБТ): M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum и доказано, что основным путем передачи

инфекции (до 95%) является воздушно-капельный [Николаев А.В. и соавт.

2021, Толстых А. С., Шугаева С. Н., 2015; Davies Peter D.O., 2016].

Сам Р. Кох называл ТЛ «слезами нищеты», так как заболеваемость

населения напрямую зависит от уровня жизни. В экономически развитых странах, в том числе в СССР, во второй половине прошлого века отмечалась стабилизация основных эпидемиологических показателей на низком уровне,

что поддерживало оптимизм в отношении «ликвидации туберкулеза» как массового заболевания [Николаев А.В. и соавт. 2021, Перельман М. И.,

Богадельникова И. В., 2015; Rios M., Monleon-Getino T., 2009].

Чаще ТЛ болеют мужчины (69-75%), но в последние годы появились сообщения о росте заболеваемости у детей и у беременных [Аксенова В.А.

и др., 2015; Валеева Г.А., 2015; Николаев А.В. и соавт. 2021, Павлунин А.

В., 2018; Starke J.R., Donald P.R., 2016].

В России и в республиках бывшего СССР после многих лет

стабилизации, в 90-е гг. XX века вследствие социально-экономического кризиса, заболеваемость ТЛ увеличилась, но с 2008 по 2017 г. в РФ

показатель снизился - с 85,1 до 48,3 на 100 000 населения (на 43,2%); у детей

0–14 лет - с 15,3 до 9,7 на 100 000 детей (на 36,6%) [Васильева И.А. и

др., 2017; Кандрычын С.В., 2017; Нечаева О.Б., 2018; Николаев А.В. и соавт.

2021, Федеральная служба госстатистики, 2018].

Есть мнение, что возможна гипердиагностика ТЛ из-за возрастания числа случаев микобактериозов, вызванных, нетуберкулезными микобактериями [Николаев А.В. и соавт. 2021, Эргешов А.Э. и др., 2016].

После выделения группы белков, экспрессирующихся при

https://t.me/medicina_free

20

размножении МБТ, названных ESAT-6 и CFP -10, были созданы новые иммунологические диагностические тесты in vitro (IGRA–тесты:

QuantiFERON (QFT)-TB, T-SPOT.TB тест, IP-10) и in vivo (с туберкулином, с

аллергеном туберкулезным рекомбинантным; проба с Диаскинтестом)

[Николаев А.В. и соавт. 2021, Кисличкин Н.Н. и др., 2016]. Диаскинтест был разработан в России, в нем также в качестве аллергена используются не обладающие сенсибилизирующей активностью и не токсичные белки ЕSAT- 6 и CFP-10, отсутствующие у М. bovis из состава штаммов BCG, что позволяет отличить поствакцинальную аллергию от инфекционной [Литвинов В. И., 2009; Николаев А.В. и соавт. 2021, Зинченко Ю.С. и др., 2018].

Однако применение этих тестов не дает возможности проводить дифференциальную диагностику между латентной туберкулезной инфекцией

(ЛТИ) и активным туберкулезом (АТ). При наличии характерных рентгенологических изменений, бактериологическая верификация диагноза АТ была получена только в 46% случаев, а определение специфических иммунных комплексов (ИК) методом динамического светорассеяния после добавления in vitro антигенов специфических пептидов ESAT-6 и SFP-10

позволяло в 100% случаев определять АТ и выявлять группу высокого риска по его развитию у лиц с ЛТИ [Николаев А.В. и соавт. 2021, Старшинова А.А.

и др., 2019]. Эти данные указывают, что причинный фактор не исчерпывает всей этиологии туберкулеза и его течение зависит от реакции организма на МВТ, которая, в меру реактивности индивидов, прежде всего — иммунологической, может быть очень различной [Николаев А.В. и соавт.

2021, Dheda K. et al. 2010].

В настоящее время при ТЛ отмечается формирование тяжелой клинической структуры в виде деструктивного и бациллярного туберкулеза,

сочетания его с ВИЧ-инфекцией, формированием множественно лекарственно устойчивых (МЛУ) форм МБТ [Ашенова Г.Ж. и др., 2018;

Николаев А.В., 2020, Стерликов С.А. и др., 2018]. По данным ВОЗ, в мире в

https://t.me/medicina_free