Фосфолипиды клеточной мембраны
Кортикостероиды (?)
Фосфолипаза
Арахидоновая кислота
НПВС
Циклооксигеназа
Циклические эндопероксиды
Тромбоксан (ТхА2) |
Простагландины (PGE2; PGF2 и др.) |
Простациклин (PGI2) |
Токсичные кислородные радикалы (ОН-, О-) |
Рис. 1. Уровни терапевтического воздействия на синтез медиаторов критических состояний при токсигенной фазе острой интоксикации ПАВ. (По Вознесенскому А.Г., 1999).
Пути введения. Препараты опия используются путем курения, вдыхания, их принимают внутрь, вводят парентерально.
Опий-сырец употребляют внутрь, курят, вводят парентерально.
Маковую соломку (зрелые, высушенные, освобожденные от семян, разломанные коробочки с остатком плодоножек), используют в сухом виде, в виде отваров или после специальной химической обработки.
Морфий, омнопон, промедол, вводят преимущественно внутривенно, хотя отмечены факты перорального их применения.
Героин, являющийся наиболее наркогенным препаратом, вводят внутривенно или употребляют путем вдыхания, хотя изредка применяется и пероральный путь введения. Считают, что его наркогенный эффект в 4—5 раз выше морфинного (Пятницкая И.Н., 1975).
Кустарные препараты, приготовленные из химически обработанной (ацетилированной) маковой соломки или опия-сырца, дающие героиноподобный эффект, вводят внутривенно.
Кодеин употребляют внутрь.
Часто наркоманы начинают наркотизацию с вдыхания героина, а в дальнейшем переходят на его внутривенное введение. Но иногда больные сразу начинают применять опиаты внутривенно.
2.1.2. Опиоидные рецепторы и механизмы
Открытие опиоидных пептидов и опиоидных рецепторов относится к началу 70х годов. В 1973 г. три исследовательские группы (Hughes G., Kesterlitz H.W., Yaksh T.L.) определили места приложения морфина, а двумя годами позже другие две группы открыли локализацию природных пептидов, имитирующих действие морфина.
Типы рецепторов. Обнаружено, по крайней мере, пять типов рецепторов, получивших обозначения , , , и . Разные опиоиды обладают разной степенью сродства к этим рецепторам, т.е. они связываются с ними избирательно и с разной прочностью. Например, морфин проявляет максимальное сродство к опиоидному рецептору -типа. Внутри одного типа рецепторов встречаются вариации, называемые подтипами или субпопуляциями. Так, обезболивающий эффект морфина опосредуется рецептором 1, а угнетающее действие морфина на дыхание – рецептором 2.
Клиническое значение имеют три класса опиоидных рецепторов: , , δ - рецепторы (Kosterlitz H.W., Paterson S.J., 1985). Их распределение внутри ЦНС весьма вариабельно. Плотное размещение рецепторов обнаружено в задних рогах спинного мозга, в среднем мозге и таламусе. Иммуноцитохимические исследования показали наибольшую концентрацию спинальных опиоидных рецепторов в поверхностных слоях задних рогов спинного мозга.
Эндогенные опиоиды. Данные, полученные в середине 1970-х годов (Yaksh T.L, Rudy Т.Е., 1976; и др.), позволили понять, почему в организме имеются рецепторы к опиоидам – веществам экзогенного происхождения – и какова нормальная физиологическая функция этих рецепторов. Было обнаружено, что нервная система и гипофиз вырабатывают полипептиды длиной от 5 до 31 аминокислоты, которые взаимодействуют с определенными опиоидными рецепторами и оказывают морфиноподобное действие. Выявлено три класса эндогенных опиоидов: энкефалины, взаимодействующие главным образом с -рецепторами; эндорфины, взаимодействующие с -, - и - рецепторами; динорфины, связывающиеся с - рецепторами. Эндогенные опиоидные пептиды взаимодействуют с опиоидными рецепторами всякий раз, когда в результате преодоления болевого порога возникают болевые раздражения.
В reward-системе, как отмечалось выше, опиоидные рецепторы (преимущественно мю и каппа) расположены пресинаптически по отношению к дофаминергическому синапсу и оказывают стимулирующее влияние, выполняя роль модулятора. Повседневная тоническая стимуляция эндогенными энкефалинами опиоидного рецептора, определяет строго индивидуальный уровень выделения дофамина в количественном отношении, который является нормой для каждого человека. Острая морфинизация в токсигенной фазе при выраженной интоксикации (передозировке) уменьшает выброс дофамина в количественном отношении, что снижает метаболизм постсинаптической нервной клетки и вызывает состояние торможения ЦНС (Бутров А.В., Цимбалов С.Г., 2001).
Таким образом, точка приложения опийных препаратов и возникновение зависимости связаны со структурами мозга, входящими в reward-систему, механизм желаемого результата ("кайфа", "прихода" и т.д.) с усилением дофаминергической нейротрансмиссии, а угнетение ЦНС – с истощением КА структур мозга.
Хроническая морфинизация представляет собой новые рецепторно-метаболические взаимоотношения, при которых формируется состояние опиоиднозависимой нормы. При хроническом введении экзогенных опиоидов дофаминсодержащие вакуоли концентрируются ближе к пресинаптической мембране, что ускоряет их высвобождение, но в количественном отношении содержание дофамина в межсинаптической щели уменьшается. Последнее компенсируется развитием гиперчувствительности дофаминовых рецепторов. Для снижения выброса дофамина на фоне хронического приема экзогенных опиоидов необходимо вовлечение большего количества опиоидных пресинаптических рецепторов, что означает увеличение дозы наркотика для получения психического и физиологического эффектов.