3 курс / Фармакология / Пленочные_покрытия_таблеток_Флисюк_Е_В_,_Карбовская_Ю_В_2016

стификатора считается то минимальное количество, которое обеспечивает необходимую эластичность и однородность покрытия.

К пластификаторам, растворимым в органических растворителях, относятся трибутилцитрат, ацетилированный моноглицерид, ацетилтриэтил цитрат. К водорастворимым пластификаторам можно отнести полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триэтил цитрат, триацетин и глицерин. Влагостойкость и паропроницаемость покрытий удается изменить за счет введения в слой полимера или в виде подложки различных воскожировых материалов, гидрированного касторового масла, пчелинного воска и т.д. Такого рода подложка позволяет наносить пленку на таблетки, в состав которых входят водорастворимые, гигроскопичные или разрушающиеся под действием влаги вещества.

Пластификаторами являются сложные эфиры лимонной и винной кислот (ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, трибутилцитрат); глицерин и сложные эфиры глицерина (глицериндиацетат, глицеринтриацетат, ацетилированные моноглицериды, касторовое масло); сложные эфиры фталевой кислоты (дибутилфталат, диамилфталат, дипропилфта- лат,ди-(2-метокси-или-этоксиэтил)-фталат,этилфталат-ибутилфталилэ- тил- и -бутилгликолат); спирты (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль с различной длиной цепей); адипаты (диэтиладипат, ди-(2-метокси- или этоксиэтил)-адипат); бензофенон; диэтилсебацинат и дибутил-себацинат, -суцинат, -тартрат; диэтиленгликольдипропионат; полиэтиленоксиполипропиленоксидполимеры, полученные полимеризацией в массе; этиленгликольдибутират, этиленгликольдипропионат; полиэтиленгликольсорбитанмоноолеат; трибутирин; этиленгликольдиацетат; сорбитанмоноолеат; трибутилфосфат.

Компания «BASF» (Германия) выпускает широкий спектр пластификаторов на основе фталатов, адипатов, зарегистрированных под торговой маркой Plastomoll, Palatinol, Palamoll, Hexamoll DINCH (табл. 2.14.).

Таблица 2.14. – Торговые марки пластификаторов фирмы «BASF» (Германия).

40

Наиболее широко используются в качестве пластификаторов триэтилцитрат, полиэтиленгликоли.

Триэтилцитрат – химически стабилен и инертен, обеспечивает хороший пластифицирующий эффект; ацетилированный моноглицерид (торговое название Myvacet фирмы «Kerry Bio-Science» (США) – умеренно хороший пластифицирующий эффект, быстро высвобождает уксусную кислоту.

Полиэтиленгликоль (ПЭГ) по химической структуре – это полимер, состоящий из повторяющихся цепей этиленоксида. Степень полимеризации может варьироваться от 3 и выше. Различают ПЭО различной молекулярной массы ПЭГ 400 с молекулярной массой 400, ПЭГ 4000, ПЭГ

6000 и т.д.

В настоящее время за рубежом ПЭГ выпускается фирмой «The Dow Chemical Company» (США) под торговым названием Carbowax Sentry, а также компанией «Sanyo Chemical Industries» (Япония) под названием

Macrogol (400, 2000, 4000, 6000). Компания Sasol (Германия) выпускает полиэтиленгликоли под торговой маркой Lipoxol (400, 4000, 6000) для медицинских целей с пометкой «Med».

Уровень добавки пластификатора – 5-10% , в завитсимости от конкртеного состава пленкообразующего раствора.

41

ГЛАВА 3. АЛГОРИТМ РАЗРАБОТКИ ОПТИМАЛЬНОГО СОСТАВА ПОКРЫТИЯ

Нами впервые предложено рассматривать разработку технологии таблеток с пленочными оболочками как многостадийный последовательный процесс (рис. 3.1). Он включает основные составляющие: изучение свойств таблеток-ядер; физико-химических свойств пленкообразующих композиций и пленок на их основе; исследование адгезии пленкообразующих композиций и таблеток-ядер, определение оптимальных технологических режимов нанесения оболочки.

Рисунок 3.1 – Алгоритм разработки пленочного покрытия

42

3.1. Анализ качества таблеток-ядер

Процесс покрытия в аппарате псевоожиженного слоя – активный гидродинамический процесс, при котором под влиянием проходящего через него потока газа таблетки-ядра интенсивно перемещаются одна относительно другой, при этом происходит их взаимодействие с раствором для покрытия.

Таким образом, к покрываемым таблеткам предъявляются определенные требования: они должны иметь двояковыпуклую поверхность, высокую механическую прочность и прочность на истирание, должны соответствовать НД по показателям качества, иметь определенную распадаемость и растворение.

Кроме этого, при разработке технологии покрытия учитываются и такие показатели, как характер поверхности покрываемых таблеток, их смачиваемость и гигроскопичность.

Выбор объектов исследования обусловлен тем, что для изучения процесса нанесения защитных и кишечнорастворимых оболочек использовались таблетки различной массы, свойствами поверхности, лекарственные вещества в которых растительного и синтетического происхождения.

К технологическим свойствам относятся геометрические параметры (форма таблетки, вид поверхности, диаметр, радиус кривизны) и физические свойства таблеток (показатели прочности, пористости, гигроскопичность, смачиваемость поверхности).

Определение смачиваемости покрываемых таблеток позволяет оценить характер и свойства их поверхности. В случае гидрофобной поверхности таблеток (см. рис. 3.2.б), возникает необходимость введения в составы пленкообразующих композиций поверхностно-активных веществ в качестве пластификаторов, диспергаторов и эмульгаторов, способны снизить свободную поверхностную энергию, тем самым, улучшить смачиваемость поверхности таблетки.

а б Рисунок 3.1 – Изображение взаимодействий таблеток с водой

(при нанесении на ее поверхность капли воды): а – таблетка ранитидина, 0,15 г; б – таблетка циклоферона, 0,15 г

43

На практике при гидрофильной поверхности таблеток вода легко проникает в таблетки, что ускоряет распадаемость таблеток (см рис 3.2.а). Для количественной характеристики смачиваемости поверхности рассчитывают работу адгезии.

Хорошая механическая прочность таблеток и прочность на истирание покрываемых таблеток обеспечат им целостность в процессе покрытия и позволит выдержать нагрузки вследствие активного гидродинамического режима покрытия.

3.2. Изучение физико-химических свойств пленкообразующих композиций

В связи с большим количеством и разнообразием полимерных материалов и вспомогательных веществ, предлагаемых для получения пленочных покрытий, возникает необходимость в методах оценки их пригодности к использованию в фармацевтической практике, а также ранжирования множества факторов, влияющих на распадаемость таблеток и скорость высвобождения лекарственных субстанций. С этой целью производится изучение влияния различных образцов пленок на газо- и влагопроницаемость таблеток, растворимость их в искусственных физиологических средах, устойчивость к свету, теплу, безвредность, биологическую доступность и другие показатели качества. Окончательные результаты по эффективности

ицелесообразности применения защитных пленок получают путем проведения исследования в опытах не только in vitro, но и in vivo.

Для оценки качества пленочного покрытия, с точки зрения его физических свойств, предложено определять такие характеристики как пластичность, эластичность, твердость, прочность на разрыв, свето- , влаго-

ипаропроницаемость. При этом учитывается и то обстоятельство, что применение таких вспомогательных веществ как пластификаторы, красители и пигменты приводит к изменению физико-химических и технологических характеристик пленок. Поэтому в зарубежной практике предлагают оцениваются влияние пластификатора на такие показатели качества пленок, как прочность на разрыв и удлинение при разрыве, а также на липкость пленок, что существенно проявляется в процессе нанесения и сушки пленочного покрытия. Немаловажную роль при нанесении покрытия играет такой фактор как минимальная температура образования пленки. Установлено, что добавление пигментов в состав покрытия снижает минимальную температуру образования пленки, и это позволяет увеличить скорость перемешивания таблеток во время процесса покрытия.

Английские ученые оценивают такую физическую характеристику полимеров, как температура “стеклования”. Это такая температура, при

44

которой полимер при нагревании переходит от состояния хрупкого вещества (стекла) к состоянию пластичного твердого тела, а по мере охлаждения процесс протекает в обратном направлении. Это позволяет решить проблему незавершенного образования пленки после нанесения покрытия путем последующей обработки при температуре выше температуры “стеклования” пленки.

Японские исследователи предложили оригинальную методику оценки качества используемого материала, обеспечивающего прочность покрытия. Суть этой методики заключается в том, что фильтровальную бумагу погружают в раствор полимера, а затем после высушивания бумаги проверяют ее прочность на разрыв по разности усилий, необходимых для этой операции до и после пропитки раствором полимера.

Влагостойкость материала покрытия можно определить по понижению прочности на разрыв в результате увлажнения бумаги.

Важной характеристикой пленок является их паропроницаемость. Этот показатель очень важен для процесса покрытия таблеток, так как при несоответствии паропропускной способности оболочки количеству паров, образующихся в результате сушки влаги в ядре, может произойти нарушение целостности покрытия. При нанесении покрытия желательно, чтобы пленка имела как можно большую паропроницаемость. Однако, следует учитывать тот факт, что при хранении высокая паропроницаемость пленки скажется на сроке хранения таблеток, так как в ядро будет быстро проникать влага. Для изучения паропроницаемости пленок используют модифицированную методику, изложенную в ГОСТ 100086-89. Испытуемой пленкой герметизируют стакан с осушающим веществом. Образец выдерживают при определенной относительной влажности воздуха в течение 8 суток, периодически взвешивая стакан на аналитических весах и отмечая привес влаги (г/см2×сут), прошедшей через пленку. В настоящее время установлено, что на паропроницаемость пленок из АФЦ и н-бутилметакрилата большое влияние оказывает влажность самих полимеров и их толщину. Наименьшей паро- и водопроницаемостью обладают пленки, содержащие 15% твина-80 или полиэтиленоксида (ПЭО). Наибольшую паро- и водопроницаемость имеют этилцеллюлозные пленки, модифицированные поливинилпирролидоном (ПВП).

С величиной паропроницаемости тесно связана и такая характеристика пленок как способность к мольной проницаемости растворов кислоты хлористоводородной. О её значении судят по увеличению массы таблетки, погруженной в искусственный желудочный сок (0,1 М раствор HCl).

Для проверки устойчивости пленок к кислой среде предложено использовать стеклянную трубку, один конец которой закрыт марлей или папиросной бумагой. При погружении трубки закрытым концом в рас-

45

твор полимера и последующем высушивании на марле образуется пленка. Трубку заполняют раствором метиленовой сини и погружают в искусственный желудочный сок. Пленку считают кислотоустойчивой, если сок через 3 часа не окрашивается в синий цвет. В то же время, помещенная в искусственный кишечный сок испытуемая пленка должна не более чем через 20 минут стать проницаемой для раствора метиленовой сини.

Установлено, что на выход лекарственного вещества из лекарственной формы влияет также состав пленки, ее толщина, процесс пленкообразования (прежде всего скорость удаления растворителя).

Весьма важными характеристиками материала покрытий является степень его адгезии к поверхности таблеток. Адгезия зависит от величины поверхностной энергии и от краевого угла смачивания. Кроме этого существует связь между способностью жидкости смачивать твердое тело

иработой адгезии. На адгезионные процессы оказывают влияния остаточные напряжения, возникающие в процессе их формирования.

Эти закономерности были установлены английскими исследователями I.A.Wood и S.W.Harder, которые впервые осуществили попытку оценить степень адгезии пленочных покрытий к таблеткам и связать эту величину с поверхностным натяжением покрывающего раствора полимера

итаблеток. Авторы исходили из предположения о существовании связи между способностью жидкости смачивать твердое тело и работой адгезии. Кроме того, ими было доказано, что адгезия зависит от величины поверхностной энергии и от краевого угла смачивания.

Обязательным свойством любого пленкообразующего состава является способность к образованию адсорбционных ориентированных слоев, понижающих свободную поверхностную энергию на границе раздела фаз. Поверхностно-активные вещества, вводимые в составы в качестве пластификаторов, диспергаторов и эмульгаторов, способны снизить свободную поверхностную энергию, тем самым, улучшая смачиваемость поверхности таблетки.

Авторы Prakash D. Nadkarni, Dane O. Kildsig и другие исследователи ссылаются на данные о том, что степень адгезии пленок к поверхности таблеток можно оценить путем измерения силы, необходимой для отрыва пленки от поверхности, и показали взаимосвязь между критическим поверхностным натяжением поверхности таблетки и силой отрыва пленки. Вместе с тем установлено отсутствие этой взаимосвязи между поверхностным натяжением покрывающего раствора и силой отрыва пленки. В связи с этим, для характеристики поверхностного натяжения твердых тел было предложено использовать величину критического поверхностного натяжения (КПН) и разработана методика определения КПН для таблеток. При этом было установлено, что КПН влияет на взаимодействие сил

46

в твердой поверхности и смачивающей эту поверхность жидкость. Также было доказано, что увеличение адгезии пленок к таблеткам наблюдается с увеличением шероховатости поверхности таблеток и уменьшением краевого угла смачивания растворов полимеров.

Немаловажной характеристикой этого процесса является уровень когезии в самом полимере. Для достижения высокой прочности при создании пленочного покрытия С.С. Воюцкий указывает на необходимость наличия высоких уровней когезии (аутогезии) в самом полимере и адгезии первичного слоя покрытия к материалу в месте контакта. Анализируя закономерности создания пленочных покрытий G.S. Banker особое внимание уделяет факторам, влияющим на когезию в пленочных покрытиях: увеличение времени поверхностного контакта адгезива и субстрата, повышение температуры и давления при контакте, контроль толщины покрытия и качества диспергирования раствора полимера, степень сольватации полимера и его вязкость. Немаловажную роль при этом играет химическое строение как самого полимера, так и поверхности, на которой предстоит создать покрытие.

На адгезионные процессы оказывают влияние остаточные напряжения, возникающие в пленках в процессе их формирования. В литературе имеется огромное число работ, посвященных механизму пленкообразования, а также изучению факторов, влияющих на этот процесс. Вследствие того, что пленочные покрытия наносят из растворов или дисперсий полимеров с последующим удалением растворителя, процесс пленкообразования проходит в три стадии:

•удаление растворителя и рост концентрации вещества на покрываемой поверхности;

•дальнейшее удаление растворителя и сближение частиц полимера, их деформация в процессе перехода в более тесный контакт; большую роль в этом играет поверхностное натяжение, стремящееся сохранить высокоразвитую поверхность системы;

•полное удаление растворителя – пленкообразование завершено. Как показано С.С. Воюцким, на самослипание (аутогезию) влияют

следующие факторы: молекулярная масса полимера; форма его молекул и аморфное состояние; наличие полярных групп в цепи и пластификатора. При высыхании пленки возможна ее деформация, являющаяся результатом действия остаточных напряжений. Возникновение механических деформаций в процессе пленкообразования сопровождается усадкой материала и определяется скоростью удаления растворителя, а не плотностью упаковки микроструктуры. На процесс пленкообразования оказывают влияние реологические свойства растворов полимеров. На возникновение остаточных напряжений в полимерных пленках оказывает влияние скорость формирования покрытия.

47

Установлено, что наиболее важные свойства пленкообразующих веществ – смачивание, растекание, адгезия зависят от величины поверхностного натяжения на границе раздела фаз жидкость – твердая поверхность. Обязательным свойством любого пленкообразующего состава является способность к образованию адсорбционных ориентированных слоев, понижающих запас свободной поверхностной энергии на границе раздела фаз. Применяемые для пластификации поверхностно-активные вещества (эфиры олеиновой, стеариновой и жирных природных кислот) выполняют в процессе создания покрытия не только роль пластификатора, но и облегчают диспергирование раствора полимера. Особое значение поверхностно-активные вещества приобретают при использовании

впокрытиях пигментов (двуокиси титана, окиси железа). Их применяют для улучшения смачивания поверхности пигментов и предотвращения коагуляции последних.

Заключительным этапом оценки качества покрытия таблеток является испытание их стабильности при хранении.

Внастоящее время с точки зрения техники безопасности и экологии стало весьма актуальным применение водных дисперсий полимеров для покрытия. Однако, наряду с широким спектром достоинств латексных дисперсий, многие из них вызывают некоторые технологические трудности при использовании. Основная трудность состоит в том, что водные дисперсии склонны к коагуляции под воздействием различных факторов, таких как: добавление тонкоизмельченного пигмента, высокий градиент сдвига при перемешивании и супердиспергировании, добавление эмульгаторов, стабилизаторов и увлажнителей, органических растворителей, изменение рН, пенообразование, увеличение или понижение температуры процесса.

Также важной характеристикой любых составов для покрытия является их вязкость, играющая важную роль в процессе распыления и установления контакта между каплей полимера и покрываемой поверхностью. Ученые Scheiffele, Kolter и Schepky показали, что добавление пигментов

вводные дисперсии полимеров увеличивает вязкость последних.

Таким образом, пленкообразование является сложным многофакторным процессом, зависящим как от физико-химических и механических свойств полимера и вспомогательных компонентов, так и от технологии нанесения.

Растворы полимеров – это термодинамически устойчивые однородные молекулярно-дисперсные смеси полимеров и низкомолекулярных жидкостей. В разбавленных растворах полимеров макромолекулы отделены друг от друга, и изучение свойств растворов полимеров (оптических, электрических, гидродинамических) позволяет получить количе-

48

ственную информацию о молекулярной массе и молекулярно-массовом распределении растворённого полимера, размерах, форме и жёсткости макромолекул.

Исследователи Aulton (1986), Twitchell (1990) показали, что на про-

цесс распыления и образования капель покрывающего раствора могут влиять:

1.Конструкция распылителя, технологические условия, при которых происходит распыление.

2.Создание высокой скорости и высокого давления воздуха в жидкости.

3.Скорость потока жидкости.

4.Нагревание жидкости (позволит снизить ее вязкость и может привести к снижению размера капель).

Размер капель зависит от свойств растворов полимеров. Образование капель большего размера, как правило, происходит при использовании растворов полимеров с высокой вязкостью, поверхностным натяжением

иплотностью.

Работы других исследователей Schaefer (1977), Banks (1981) также показали, что физические свойства покрывающего раствора (плотность, вязкость, поверхностное натяжение) могут оказывать влияние на все стадии процесса покрытия, в особенности на распыление раствора и размер капель, смачивание и адгезии капель на поверхность таблетки.

Довольно часто при разработке технологии таблеток с оболочками возникает необходимость добавления в раствор для покрытия различных вспомогательных веществ. Пластификаторы вводят в пленкообразующий раствор для придания гибкости, эластичности пленки и предотвращения ее растрескивания, пигменты – для улучшения внешнего вида готового продукта, лубриканты – для предотвращения агломерации частиц для покрытия. Существуют исследования, которые подтверждают, что высвобождение действующих веществ из таблеток, покрытых оболочкой, зависит от некоторых свойств самих пленок (паропроницаемость и механическая прочность). Кроме того, поверхностно-активные вещества и высокомолекулярные соединения могут в значительной степени влиять и на свойства самих растворов для покрытия (поверхностное натяжение, плотность, вязкость). Такие факторы, как время и условия хранения пленкообразующих композиций оказывают влияние на слияние частиц и образование пленки (рис. 3.3).

Поскольку качество покрытия определяется как свойствами самих покрываемых таблеток, так и свойствами оболочек (поверхностное натяжение, плотность, вязкость, паропроницаемость, эластичность), мы проводили изучение свойств пленкообразующих композиций в различных концентрациях.

49