3 курс / Фармакология / Пленочные_покрытия_таблеток_Флисюк_Е_В_,_Карбовская_Ю_В_2016

При изучении смачиваемости таблеток пленкообразующими растворами строят диаграммы зависимости работы адгезии пленкообразующего раствора от его концентрации (рис. 3.16-3.17).

Рисунок 3.18. – Работа адгезии пленкообразующих растворов на основе Спектрабленда защитного в различной концентрации для таблеток ранитидина, 0,15 г

60

Анализ результатов нашего исследования смачиваемости таблеток-я- дер ранитидина, 0,15 г растворами на основе Hypromellose (рис. 3.16- 3.18) показал, что лучшей адгезией обладает раствор Hypromellose в концентрации 0,2% с пластификатором ПЭГ-400 в концентрации 7,5%. Однако, введение пластификатора в данной концентрации сильно увеличивает паропропускную способность готовой пленки, а также вязкость пленкообразующего раствора (до 150 мПа*с) (по результатам изучения физико-химических свойств пленкообразующих растворов и пленок на их основе), поэтому в данном случае было решено использовать в качестве пленкообразующей композиции для дальнейшего исследования раствор Hypromellose в концентрации 0,2% с пластификатором ПЭГ-400 в концентрации 2,5%.

Анализ результатов исследования смачиваемости таблеток-ядер и пленкообразующей композицией на основе Спектрабленда защитного показал, что с увеличением концентрации твердой фазы увеличивается и адгезия раствора к поверхности таблеток ранитидина, хорошей смачиваемостью обладают растворы композиции в концентрации 10 и 15%, однако, увеличение содержания твердой фазы в дисперсии для покрытия может привести к дефектам покрытия (шероховатость поверхности, бугристость), кроме того может в значительной степени увеличить вязкость раствора. Поэтому для дальнейшего исследования было решено использовать Спектрабленд защитный в концентрации 10%.

61

ГЛАВА 4. АППАРАТУРНОЕ ОФОРМЛЕНИЕ ПРОЦЕССА НАНЕСЕНИЯ ПЛЕНОЧНЫХ ПОКРЫТИЙ НА ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Для нанесения пленочных покрытий в настоящее время используются как аппараты барабанного типа (Coater), так и техника псевдоожиженного слоя. Традиционно используемые для нанесения покрытий дражировочные котлы постепенно модифицируются, с целью создания более активных режимов перемешивания и тепломассообмена. В то же время появилась и развивается аппаратура с организованным псевдоожиженным слоем. Эти направления постоянно совершенствуются, развиваются и конкурируют между собой. Поэтому представляется интересным провести сравнительный анализ процесса нанесения пленочных покрытий в аппаратах двух типов.

4.1. Дражировочные котлы и барабаны

Дражировочные котлы и их использование имеют большую историю. Несмотря на стремительный рост техники, до 1959 года в технологии дражирования применялись такие же котлы, как и в середине XIX века. Основным элементов таких аппаратов является резервуар, выполненный

вформе котла, который непрерывно и с небольшой скоростью вращается вокруг своей оси. Внутрь аппарата с помощью форсунки вводится раствор материала покрытия. Первоначально эти аппараты изготавливались из красной меди.

Длительность процесса, применение ручного труда, появление новых синтетических материалов стали главными причинами интенсификации и автоматизации процесса в дражировочных котлах.

Принципиально новое решение вопросов тепло- и массообмена в дражировочном котле при покрытии таблеток методом погружной трубы найдено Бойерингемом и Манихаймом (Германия).

Принцип работы состоит в том, что воздушная теплопроводящая труба, внутрь которой встроено распыливающее устройство, погружается

вслой вращающихся таблеток. Приточный воздух образует воздушный пузырь, в котором распыляется суспензия. Подогретый воздух проходит изнутри наружу через ядра, пленка быстро высыхает, воздух отводится с помощью отсасывающего устройства. Этот аппарат пригоден для нанесения сахарных, суспензионных и пленочных покрытий.

Фирмой «Glatt» Разработана конструкция барабана с неперфорированными стенками «с погружным мечеообразным телом» (рис. 4.1). В этом аппарате погруженный в таблеточную массу коллектор создает на-

62

правленный поток воздуха попеременно в двух направлениях. Направленный в слой таблеток воздушный поток осуществляет их сушку непосредственно внутри слоя, а обратный поток создает равномерный и постоянный вентилирующий эффект. Таким образом, сочетание такой системы с неперфорированными стенками барабана позволяет его использовать как для дражированных, так и для пленочных покрытий, с использованием органических и водных растворителей.

1 -

2 – 3 -

4 - -

5 - 6 -

7 - 8 -

-

Рисунок 4.1. Схема аппарата для нанесения покрытий фирмы «Glatt»

63

Французскими изобретателями предложено подавать осушающий воздух через стенки дражировочного котла не снизу вверх, а наоборот, сверху вниз.

Дражировочные котлы или обдукторы могут быть трех форм: шарообразной, эллипсоидной (Россия) и грушевидной (США). На качество дражированных покрытий влияют следующие факторы:

•форма котла;

•степень загрузки котла (оптимальная 25-30% от объема котла);

•скорость вращения котла (оптимальная 18-20 об/мин);

•наклон котла к поверхности (оптимальный 30-45˚).

Однако, применение этих аппаратов для нанесения пленочных покрытий было весьма проблематичным, так как в этом случае необходимо испарять достаточно много влаги, содержащейся в растворе и, следовательно, необходимо было обеспечить интенсивный тепло-массообмен между теплоносителем и таблетками. Поэтому в 50-х годах прошлого столетия для нанесения покрытий на таблетки стали применять технику псевдоожиженного слоя.

4.2.Аппараты псевдоожиженного слоя

Вфармацевтической практике покрытие таблеток в псевдоожиженном слое впервые было применено Д.Е. Вурстером.

Псевдоожиженный слой – состояние слоя зернистого сыпучего материала, при котором под влиянием проходящего через него потока газа или жидкости (сжижающих агентов) частицы твёрдого материала интенсивно перемещаются одна относительно другой. В этом состоянии слой напоминает кипящую жидкость, приобретая некоторые её свойства, и его поведение подчиняется законам гидростатики.

Принцип работы установок заключается в следующем: определенное количество таблеток помещают в рабочую камеру, включают вентилятор (компрессор), и под действием образующегося воздушного потока масса таблеток переводится в псевдоожиженное состояние, после чего с определенной скоростью через форсунку в камеру подается покрывающий раствор. Скорость поступления раствора определяется его вязкостью, скорость движения воздуха в аппарате – размером камеры и количеством находящихся в ней таблеток.

Ваппаратах псевдоожиженного слоя создаются оптимальные условия для протекания тепло- и массообмена путем создания турбулентных режимов обтекания таблеток горячим воздухом, увеличения активной поверхности теплообмена таблеток за счет их вращательного движения.

Благодаря высоким значениям коэффициентов эффективной теплоотдачи и теплопроводности, мгновенному выравниванию температуры и

64

концентрации вещества в слое, принцип псевдоожижения нашел широкое применение в химико-фармацевтической промышленности для процессов гранулирования, сушки и нанесения пленочных покрытий. Первый промышленный аппарат кипящего слоя для нанесения пленочных покрытий на таблетки имел диаметр рабочей камеры 0,4 метра, а загрузка составляла 10 килограмм таблеток.

В настоящее время разработано как в нашей стране, так и за рубежом достаточно много конструкций аппаратов для осуществления этого процесса. Ведущими фирмами, выпускающими аппараты c псевдоожиженным слоем для нанесения покрытия в химико-фармацевтической промышленности, являются «Glatt» (Германия), «IMA» (Италия), «GEA» (Бельгия), «Aeromatic» (Швейцария), «Huttlin» (Германия) и др.

Аппараты псевдоожиженного слоя можно классифицировать по различным признакам: по гидродинамическому режиму (аппараты кипящего, импульсного и фонтанирующего слоя); по способу ввода газа в псевдоожиженный слой; по форме рабочей части (она может быть цилиндрической, конической, цилиндроконической, прямоугольной); по конструкции газораспределяющего устройства (провальное, беспровальное); по месту размещения форсунки для ввода покрывающего раствора (снизу, сбоку, сверху); по способу подвода тепла в слой (с ожижающим воздухом, с распыляемым раствором).

Процесс нанесения покрытия на таблетки протекает при низких температурах, поэтому при выборе конструкции предпочтение отдается аппаратам с активным гидродинамическим режимом, чтобы обеспечить гидродинамическую стабильность работы псевдоожиженного слоя и хорошее перемешивание таблеток в условиях интенсивного орошения их раствором. Для нанесения покрытия на хрупкие таблетки применяют аппараты с более спокойным режимом псевдоожижения, что способствует повышению качества поверхности покрытия, так как уменьшается энергия соударения частиц.

Исследованию процесса нанесения пленочных покрытий на таблетки в кипящем слое посвящено много работ.

На процесс нанесения пленочных покрытий существенное влияние оказывают конструктивные особенности используемых аппаратов. Необходимо подбирать форму продуктового резервуара газораспределительной решетки, форму покрываемых таблеток, высоту и порозность неподвижного слоя, скорости орошения и теплоносителя, положение распыливающего устройства, чтобы обеспечить оптимальное ведение процесса и качество покрытия.

Форма продуктового резервуара и конструкция газораспределительной решетки оказывают прямое влияние на качество покрытия и на ход

65

процесса в целом, а выбор конструкции продуктового резервуара зависит от свойств обрабатываемых в нем таблеток, вида растворителя и состава покрывающего раствора.

На рисунке 4.2. представлены возможные варианты конструкций аппаратов с псевдоожиженным слоем для нанесения покрытия. Подробный анализ этих конструкций приведен в работах.

При работе с мало слипающимися при покрытии таблетками и покрывающими материалами используют продуктовые резервуары кони- ческо-цилиндрической и комбинированной формы (схемы 1 и 2). Форма таких резервуаров позволяет вести процесс нанесения в более мягких аэродинамических условиях. По мере подъема, покрываемые таблетки теряют скорость движения за счет увеличения поперечного сечения резервуара, при этом уменьшается энергия соударений, что способствует получению более качественной поверхности покрытия.

Рисунок 4.2. Возможные формы продуктовых резервуаров аппаратов псевдоожиженного слоя для нанесения покрытий

66

Продуктовые резервуары с постоянным поперечным сечением цилиндрического типа (схема 3) обычно применяются при обработке материалов, склонных к слипанию и агломерации. Движущийся по всему сечению резервуара с постоянной скоростью псевдоожижающий воздух способствует активномуперемещениюпокрываемыхтаблеток,предотвращаяихслипание.

В аппаратах с кипящим слоем из-за неупорядоченности движения частицтвердойфазынеудаетсядостигнутьвысокойравномерностипокрытия частиц. С целью устранения возможных вредных явлений в слое, его упорядочения и организации циркуляции покрываемых таблеток, применяются продуктовые резервуары, имеющие различные направляющие устройства и перегородки, секционирующие слой. Вертикальные перегородки различной формы служат для разделения слоя на зоны покрытия и сушки. Воздухораспределительная решетка под зоной покрытия имеет большое живое сечение, это позволяет подать в область вокруг форсунки большое количество воздуха и, тем самым, обеспечить восходящий поток дисперсного материала в зоне покрытия и циркуляцию его между выделенными зонами. Наличие вертикальных секционирующих перегородок позволяет: упорядочить движение покрываемых таблеток; разделить зоны покрытия и сушки, создав оптимальные условия для ведения процесса; улучшить качество покрытия; наносить более тонкие покрытия; рационально расходовать покрывающий раствор; избежать слипания и агломерации; снизить динамические нагрузки на таблетки. Однако расположение вблизи факела распыла материала покрытия в указанных конструкциях всевозможных стенок должно приводить к налипанию на них распыливаемого материала и, неуспевшего высохнуть, дисперсного материала, что может сказаться на надежности работы предложенных модификаций аппаратов.

Сотрудниками НПО “Прогресс” разработана конструкция аппарата, в корпусе (1) которого встроена оснастка (2), внутренняя поверхность которой имеет форму трубы Вентури (рис. 4.3). При этом рабочее пространство аппарата делится на зону нанесения покрытия и зону его сушки. В центре газораспределительной решетки, на оси аппарата, установлена форсунка для подачи раствора. На внешней поверхности обечайки имеется рубашка для подвода греющей или охлаждающей жидкости, что, по мнению авторов, позволяет влиять на процесс нанесения покрытия, сушку и глянцовку таблеток. Наличие различных перегородок и направляющих устройств приводит к формированию локального фонтанирования в псевдоожиженном слое.

Для нанесения пленочных покрытий на хрупкие, непрочные таблетки, фирма “Glatt” (Германия) разработала конструкцию продуктового резервуара с воздухораспределительной решеткой, при которой создается “плавающий режим” псевдоожижения (рис. 4.4).

67

Рисунок 4.3. – Аппарат для нанесения покрытий (1 – корпус аппарата; 2 – вставка;

3 – форсунка; 4 – воздухораспределительная решетка)

Рисунок 4.4. – Схема аппарата для покрытия таблеток с «плавающим слоем» фирмы «Glatt»: 1 – корпус продуктового резервуара;

2 – воздухораспределительная решетка;

3 – воздухораспределительный конус; 4 – форсунки

68

Корпус резервуара имеет форму усеченного конуса, расширяющегося к низу. Воздухораспределительная решетка выполнена в виде кольца из органического стекла, ее перфорация представлена наклонными к напорной поверхности отверстиями, создающими закругленный поток ожижающего агента. В центре резервуара размещен перфорированный воздухораспределительный конус, расширяющийся книзу. В верхней части перфорированного конуса находится распыливатель, состоящий из форсунок, равномерно расположенных по окружности и прикрытых обтекателем. Такая конструкция аппарата обеспечивает организованное, вращательное движение материала при небольших динамических нагрузках на таблетки и создает благоприятные условия для нанесения покрытия на истирающиеся и хрупкие частицы.

В одном из патентов Вурстера предпринята попытка создать непрерывный процесс нанесения пленочных покрытий. Им предложена схема многосекционного аппарата, состоящего из целого ряда самостоятельных секций-ступеней с переточными устройствами и форсунками. В аппарате используется принцип противотока таблеток и ожижающего их нагретого воздуха.Конструктивновсеаппаратывыполняютсяввидеколонн,чтоочень ценно для максимального использования производственных площадей.

Впервые сведения о применении фонтанирующего слоя для нанесения покрытия на таблетки в фармацевтическом производстве опубликованы в работах. Схема работы установки с аппаратом фонтанирующего слоя представлена на рис. 4.5.

Время, требующееся для покрытия 70-100 килограмм таблеток, составляет 1,5-2 часа, причем температура воздуха на входе и выходе обычно 63оС и 26оС соответственно. Результаты измерения толщины пленки показали достаточно высокую однородность покрытия таблеток. Хорошая однородность достигалась от партии к партии, так для каждого продукта устанавливались свои условия (загрузка, скорость потока и температура воздуха, скорость подачи и температура покрывающего раствора). Известно, что промышленная установка подобного вида удовлетворительно работает в Канаде. Фирма GEA (Бельгия) разработала и использует аппарат фонтанирующего слоя для нанесения покрытий на таблетки. Совершенствованию этого метода посвящены работы . Однако для аппаратов такого типа при переносе результатов исследования с лабораторных на промышленные возникла проблема масштабного перехода. Для решения данной проблемы была предложена новая конструкция аппарата, в котором асимметричная форма аппарата заменялась на щелевую с тангенциальным вводом ожижающего агента. Щелевой аппарат является дальнейшим развитием аппаратов фонтанирующего слоя, и получил условное название аппарата с вихревым слоем.

69