3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

ставлена в известность в течение пяти суток. Последующее назначение препарата другим категориям больных должно получить одобрение комиссии научного учреждения.

В прошлом допускалось ограниченное применение опытных препаратов в порядке исключения по гуманным соображениям. В настоящее время увеличилось давление на FDA с требованием расширить программу их применения в связи с полемикой вокруг синдрома приобретенного иммунодефицита и других опасных для жизни заболеваний. В свое время клозапин назначался больным именно таким образом. В настоящий момент больные под наблюдением врача и по специальным показаниям имеют возможность ввозить из-за рубежа препараты, не получившие официального одобрения в США.

Очень важно сообщать в FDA обо всех случаях осложнений при использовании опытных препаратов, назначаемых как по классифицированным, так и неклассифицированным показаниям.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данной книге мы будем тщательно рассматривать как формально "классифицированные"

FDA показания к применению лекарственных средств, так и показания, признанные специалистами в области психофармакотерапии. По отношению к последним будет по возможности проводиться мета-анализ для оценки объема и качества имеющихся данных о целесообразности клинического применения лекарств по показаниям, которые не получили официального "классифицирования". Подобный анализ поможет практическому врачу в принятии решения о назначении лекарства больному не по показаниям, указанным в инструкции.

ЛИТЕРАТУРА

1.Kessler DA, Hass AE, Feiden KL, Lumpkin M, Temple R. Approval of new drugs in the United States. Comparison with the United Kingdom, Germany and Japan. JAMA 1996;

276(22): 1826-1831.

2.Teuting P. Investigationai drugs and research. Janicak PG, Davis JM, guest eds. Psychiatr Med. 1991; 9 (2): 333-347.

3.The Belmont Report: ethical principles and guidelines for the protection of human subjects of research. [Report of the National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research]. OPRR Reports. April 18,1979.

4.Kessler DA. The regulation of investigational drugs. N Engl J Med 1989; 320: 281-288.

Стоимость лечения

Стоимость в данном случае подразумевает не

только цену медикаментов и услуг лечащего врача. Поскольку большинство психических заболеваний имеет хроническое течение, то при расчете стоимости лечения необходимо учитывать различные его фазы — активное, поддерживающее и профилактическое лечение. При подсчете общей стоимости терапии необходимо учитывать:

•Стоимость самих лекарственных средств.

•Дополнительные действия, которые необхо-

димо осуществить перед началом лечения и в процессе его проведения (такие как пред-

варительные и контрольные

лабораторные исследования).

•Действия по выявлению и преодолению

побочных эффектов и осложнений

(например, проблема взаимодействия лекарств, которая требует постоянного врачебного внимания).

•Сравнительная стоимость стационарного

иамбулаторного лечения.

•Сравнительная стоимость

альтернативных способов лечения

(например, стоимость электросудорожной терапии по отношению к медикаментозному лечению при психотической депрессии).

При слишком высокой стоимости необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения с сохранением удобства соблюдения больным рекомендаций и уровня ожидаемых общих результатов лечения.

К счастью, большая часть психотропных препаратов имеет незначительные побочные эффекты. Тем не менее применение некоторых препаратов, таких как клозапин, может вызывать весьма серьезные осложнения, о которых обязательно надо предупреждать больного и членов его семьи. Не менее важно всегда учитывать в ценовом выражении потери в случае нелеченного болезненного состояния, включая:

•Вероятность летального исхода.

•Различные факторы заболеваемости и их относительную стоимость.

•Последствия осложнений болезни.

•Потеря трудоспособности.

•Нарушения в социально-экономических взаимоотношениях.

ЦЕНА ПСИХОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ

В целом цена из расчета на 1 миллиграмм снижается с увеличением дозировки в одной таблетке или капсуле препарата или количества препарата в упаковке (например, 1000 или 100 таблеток). Цена лекар-

ственного средства заменителя-генерика существенно ниже, чем фирменного препарата, но при этом необходимо учитывать фактор биоэквивалентности (см. разд. "Четыре первичные фазы фармакокинетики" гл. 3). Более дешевым является использование меньшего числа таблеток для достижения желаемой дозировки (например, таблетка Навейна в 5 миллиграмм стоит около 50 центов, а 5 таблеток по 1 миллиграмму

— 85 центов). Комбинированные препараты,

пролонгированные и концентрированные формы лекарств стоят всегда дороже, чем обычные [1]. Стоимость суточных назначений может колебаться от нескольких центов до нескольких долларов. Амбулаторное лечение может потребовать до нескольких сот долларов в неделю в зависимости от частоты посещений и стоимости услуг лечащего врача. Стоимость стационарного лечения может доходить до 500-10800 долларов в день. Расходы для больного с точки зрения социально-экономических потерь трудно поддаются исчислению. Использование несколько более эффективного препарата, но позволяющего избежать хотя бы одну госпитализацию, перекрывает стоимость лечения за несколько лет. Более дорогостоящие назначения могут оправдать себя, если они позволяют избегать появления побочных эффектов, особенно если эти эффекты влекут за собой госпитализацию. Таким образом, экономия на дорогостоящих препаратах может обернуться значительными социальными потерями. Высокая стоимость коррекции возникших осложнений делает предпочтительным использование более дорогостоящих, но более безопасных препаратов. Также использование дорогих качественных препаратов всегда коррелирует с удобным для больного выполнением терапевтического режима. Наиболее важным соображением является то, что оптимальный курс лечения (в том числе стационарное, амбулаторное, выбор и контроль лекарств) позволяет значительно повысить качество жизни больного и его трудоспособность.

ЛИТЕРАТУРА

1. Jurman RJ, Davis JM. Comparison of the cost of psychotropic medications: an update. Janicak PG, Davis JM, guest eds. Psychiatr Med 1991; 9 (2): 349-359.

Îбщие принципы

Ôàрмàкокинетикà описывàет влияние оргàнизмà нà лекàрственное вещество. Îнà хàрàктеризуется четырьмя основными фàзàми:

•Âсàсывàние.

•Ðàспределение.

•Ìетàболизм.

•Âыведение.

Îдним из первых шàгов при рàзрàботке нового лекàрственного средствà является определение его фàрмàкокинетических свойств для того, чтобы можно было выбрàть нàиболее подходящую дозировку для дàльнейших клинических испытàний [1, 2]. Ïервонàчàльно фàрмàкокинетические свойствà устàнàвливàлись с помощью фàрмàкологических веществ, меченых рàдиоизотопàми. Â этих исследовàниях больным нàзнàчàлись препàрàты, в состàв которых входили меченые соединения, à зàтем проводилось не химическое определение соединения, à измерение уровня рàдиоàктивности в зàборàх крови, мочи и кàлà. Ñуммàрнàя рàдиоàктивность в крови, моче и кàле позволяет предстàвить путь выведения дàнного веществà из оргàнизмà. Áольшинство психотропных веществ выводится с мочой и только небольшой процент — через кишечник.

Ôàрмàкодинàмикà описывàет влияние лекàрственного веществà нà оргàнизм (кàк желàтельное, тàк и нежелàтельное воздействие). Âо многом это влияние зàвисит от концентрàции лекàрственного веществà в местàх действия, где осуществляются функции:

•Ôерментов.

•Ðецепторов.

•Âторичных мессенджеров.

Îсобенности достижения этой действующей концентрàции связàны с фàрмàкокинетикой. Ïо достижении àдеквàтной концентрàции лекàрственного веществà происходит рàспознàвàние и процесс связывàния с определенным местом действия, в результàте чего нàступàет àктивàция или инàктивàция последнего. Òàкое взàимодействие приводит к серии последовàтельных явлений, включàя изменения внутриклеточных компонентов в нàмеченном нейроне или группе нейронов, что в конечном счете проявляется в соответственном клиническом действии нà психическую деятельность [3-7]. Íàиболее вàжные фàкторы фàрмàкокинетики предстàвлены в тàбл. 3.1.

Îбъем рàспределения (Îр)

Ñостояние устойчивой концентрàции (Êу)

Êоличество лекàрствà, рàспределяемого в целом по оргàнизму

Óровень концентрàции, при котором количество принимàемого в единицу времени лекàрствà рàвно количеству выводимого лекàрствà в тот же промежуток времени

Êлиренс (Êл)

Êинетикà первого порядкà

Îбъем плàзмы, полностью очищàемой от препàрàтà зà единицу времени, обычно зà минуту

Êоличество лекàрственного веществà, выводимого из оргàнизмà в единицу времени, прямо пропорционàльно зàвисит от его концентрàции в плàзме крови

ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ

Ïериодом полувыведения нàзывàется время, необходимое для очищения плàзмы крови от лекàрственного веществà нà 50%.

Îт периодà полувыведения тàкже зàвисит время, необходимое для достижения состояния устойчивой концентрàции лекàрствà. Âремя, необходимое для достижения устойчивой концентрàции лекàрственного веществà, кàк прàвило, рàвняется пяти периодàм полувыведения (но не пяти интервàлàм между приемàми лекàрствà). Ñуть в том, что зà кàждый период полувыведения концентрàция лекàрствà в оргàнизме больного снижàется нà 50% от того уровня, который был достигнут дàнной дозировкой. Òàким обрàзом, зà один период полувыведения в оргàнизме больного нàкàпливàется только 50% той концентрàции лекàрствà, которой требуется достигнуть. Çà двà периодà полувыведения уровень концентрàции препàрàтà состàвит в сумме 75% (50% от последней дозировки плюс половинà от

тех 50%, что остàлись с предыдущего периодà). Çà три периодà полувыведения достигнутàя у больного концентрàция состоит из 50% полученной концентрàции зà последний период, 25% — от предыдущего периодà и половины от 25% полученного в нàчàльный период. Ýто в сумме состàвляет 87,5% требуемой концентрàции. Ïо достижении 97%, что происходит в течение пяти периодов полувыведения, у больного, по сути, формируется состояние устойчивой концентрàции лекàрствà. Òàким обрàзом, мы объяснили, чем определяется время, необходимое для получения устойчивой концентрàции лекàрственного препàрàтà.

Ñостояние устойчивой концентрàции

Ñостояние устойчивой концентрàции (Êу) предполàгàет, что концентрàция лекàрственного веществà в плàзме крови будет неизменной до тех пор, покà не будет ме-

няться уровень дозировки препàрàтà (т.е. дозà и интервàлы между приемàми) или не изменится уровень метàболизмà и/или выведения под воздействием дополнительных фàкторов. Óровень дозировки обычно исчисляют количеством лекàрственного веществà, принимàемого зà 24 ч. Ïо достижении состояния устойчивости концентрàция лекàрственного веществà в рàзличных чàстях телà (нàпример, в жировой ткàни, в мозговом веществе) стàновится рàвновесной. Â этом случàе количество веществà, выводимого из оргàнизмà кàждые 24 ч, рàвно количеству веществà, принимàемого кàждые 24 ч. Ýто остàется неизменным до тех пор, покà сложившийся режим не будет нàрушен в связи с изменениями в течении болезни, в привычкàх сàмого больного и его отношении к лечению или в связи с новыми плàнàми лечàщего врàчà.

Äругое общее прàвило глàсит, что чем более продолжительным является период полувыведения лекàрственного веществà, тем больше времени требуется от моментà нàчàлà приемà до обнàружения полного клинического эффектà, положительного или в виде осложнения. Íà рис. 3.1 предстàвлены две рàзличные кривые, хàрàктерные для лекàрств с периодом полувыведения в 72 ч и 6 ч. Â тех случàях, когдà нàзнàчения принимàются однокрàтно в течение дня, кàк, нàпример, седàтивно-снотворные средствà перед сном, интенсивность нàкопления в биологических ткàнях лекàрств с тàкими рàзными периодàми полувыведения будет знàчи-

тельно отличàться. Òàк, в процессе приемà лекàрствà с периодом полувыведения в 72 ч рàзницà между остàточной концентрàцией одного приемà и пиком концентрàции следующего приемà лекàрствà весьмà невеликà. À при 6-чà- совом периоде полувыведения остàточнàя концентрàция лекàрствà перед следующим приемом будет низкой по срàвнению с пиковой концентрàцией.

Îт продолжительности периодà полувыведения зàвисит время, необходимое для оценки клинической реàкции, à тàкже время полного выведения лекàрствà из оргàнизмà. Íàпример, флурàзепàм, седàтивно-снотворный препàрàт бензодиàзепинового рядà, достигàет состояния устойчивой концентрàции спустя несколько недель после нàчàлà приемà [8-10]. Òàким обрàзом, снижение функций познàвàтельной сферы больного проявится через 2-3 недели после нàчàлà приемà седàтивного препàрàтà с ежедневным однокрàтным приемом в вечернее время. È нàоборот, если больнàя зàбеременелà во время состояния устойчивой концентрàции, то для исключения терàтогенного действия лекàрствà потребуется àнàлогичное время после прекрàщения лечения.

КИНЕТИКА ПЕРВОГО И НУЛЕВОГО ПОРЯДКА

Êинетикой нулевого порядкà нàзывàется выведение фиксировàнного количествà препàрàтà в

единицу времени нà фоне нàсыщения ферментной системы, отвечàющей зà биотрàнсформàцию и выведение лекàрств [5, 6]. Àлкоголь является клàссическим примером подобного процессà, когдà увеличение его поступления приводит к резкому повышению концентрàции в крови. Îбъясняется это тем, что системы, отвечàющие зà выведение àлкоголя из оргàнизмà, нà определенном этàпе стàновятся полностью зàдействовàными и до поступления следующей дозы веществà может быть выведенà только определеннàя, фиксировàннàя чàсть от общего количествà.

Êинетикà первого порядкà ознàчàет, что выведение веществà из оргàнизмà зà единицу времени прямо пропорционàльно его введению. Òàким обрàзом, здесь существует линейнàя зàвисимость (1:1) между изменением дозировки препàрàтà и его концентрàцией в сыворотке крови. Â отличие от этого при кинетике нулевого порядкà в связи с перенàсыщением системы выведения увеличение концентрàции происходит более интенсивно, чем при кинетике первого порядкà. Ïримером этому является то, что у 1/3 больных, получàющих нàзнàчения в виде трициклических àнтидепрессàнтов (ÒÖÀ), по достижении концентрàции препàрàтà в 200 нг/мл нàчинàет проявляться кинетикà нулевого порядкà [11, 12]. Ïоэтому в связи с перенàсыщением ферментной системы у тàких больных кривàя покàзàтелей концентрàции лекàрственного веществà стàновится в своих верхних отделàх более крутой.

Íекоторые лекàрственные препàрàты и веществà дàже при концентрàции в крови выше обычного имеют кинетику нулевого порядкà. Íо большàя чàсть психотропных препàрàтов проявляет нелинейную фàрмàкокинетику (явление, зàнимàющее место между кинетикой чисто первого порядкà и кинетикой чисто нулевого порядкà, когдà при превышении клинически приемлемых дозировок препàрàтà появляется тенденция непропорционàльного увеличения его концентрàции). Â основе этого феноменà лежит мехàнизм последовàтельной àктивàции рàзных по структуре и свойствàм ферментов, входящих в состàв цитохром Ð450 (см. рàзд. "Ëекàрственное взàимодействие"), кàждый из которых упрàвляет процессом биотрàнсформàции лекàрственных веществ при рàзных концентрàциях препàрàтà в крови. Ïри низких концентрàциях процесс биотрàнсформàции регулируется теми ферментàми, которые имеют высокое химическое сродство, но низкую пропускную способность. Ïоэтому при нàрàстàнии концентрàции лекàрство быстро перенàсыщàет эту ферментную систему и происходит резкий непропорционàльный рост концентрàции в связи с нàрàстàнием дозировки до тех пор, покà не достигàет уровня, при котором зàдействуется в процесс биотрàнсформàции фермент с меньшим структурным сродством, но большей пропускной способностью (примером может служить кинетикà флуоксетинà, пàроксетинà, нефàзодонà) [13-15].

Ôàрмàкокинетикà определяет минимàльные условия для появления и прекрàщения действия лекàрственного препàрàтà.

Ëекàрство не может проявить свое действие до достижения критической концентрàции в месте действия (тàк нàзывàемàя эффекторнàя зонà) Òем не менее достижение критической концентрàции не всегдà может совпàдàть с рàзвитием терàпевтического действия препàрàтà. Äля мно-

гих психотропных препàрàтов хàрàктерно то, что лекàрственное вещество вызывàет целую серию рàзличных явлений, которые требуют определенного времени для проявления ожидàемого клинического эффектà (нàпример, àнтидепрессивного или àнтипсихотического эффектà). Çнàние дифференциàльной фàрмàкокинетики рàзличных клàссов лекàрственных препàрàтов помогàет врàчу в выборе определенного

препàрàтà в целях более быстрого или отсроченного достижения эффектà или его окончàния [8,10, 16, 17]. Íàпример, лорàзепàм очень быстро всàсывàется из желудочно-кишечного трàктà и поступàет в общий кровоток, à оттудà уже поступàет в головной мозг. Â отличие от него, оксàзепàм, нàиболее противоположный лорàзепàму в этом смысле бензодиàзепиновый препàрàт, очень медленно всàсывàется из желу- дочно-кишечного трàктà. Äàже после поступления в общий кровоток он очень медленно рàспределяется по рàзличным ткàням телà, включàя головной мозг. Äля оксàзепàмà, в отличие от лорàзепàмà, не существует формы выпускà для внутримышечного или внутривенного введения. Òàким обрàзом, лорàзепàм может быть препàрàтом выборà при скоропомощном купировàнии проявлений синдромà отмены (нàпример, при àлкогольном делирии), à оксàзепàм удобен для нормàлизàции состояния больных, склонных к зàвисимости от седàтивно-снотвор- ных средств, поскольку он не вызывàет тàкой эйфории, которàя хàрàктернà для других препàрàтов этого клàссà с более быстрым процессом всàсывàния.

Äлительность действия препàрàтà зàвисит от его фàрмàкокинетических свойств.

Äля некоторых веществ, которые вызывàют повышение толерàнтности, знàния об их периоде полувыведения позволяют предвидеть время возможного нàступления синдромà отмены после окончàния курсà лечения. Õорошим примером опять могут служить бензодиàзепины, поскольку в основном они отличàются между собой по своим фàрмàкокинетическим, à не фàрмàкодинàмическим свойствàм [8, 9]. Ñоответственно все эти средствà вызывàют повышение толерàнтности, которàя приводит к умеренным (бессонницà, тревогà) или вырàженным (делириозное рàсстройство кàк осложнение синдромà отмены) признàкàм àбстиненции при прекрàщении курсà лечения. Ïри нàзнàчении лекàрств в биоэквивàлентных дозировкàх (т.е. урàвнивàние дозировок препàрàтов с учетом рàзницы в их потенциях) вероятность возникновения àбстинентного синдромà и его тяжесть зàвисят от длительности периодà полувыведения конкретного препàрàтà. Áензодиàзепинàм

длительного действия (нàпример, клонàзепàм) блàгодàря зàмедленному клиренсу присущ кàк бы встроенный зàмедлитель, позволяющий динàмично приспосàбливàть имеющиеся компенсàторные явления в головном мозге, в результàте чего устрàняются или сглàживàются проявления àбстиненции. Â противоположность этому применение бензодиàзепинов с очень коротким периодом полувыведения (нàпример, àльпрàзолàм) чàсто ведет к формировàнию синдромà отмены [10,18-21]. Íà основàнии этого фàрмàкокинетического явления предлàгàется в конце курсà терàпии бензодиàзепинàми с коротким периодом полувыведения переводить больных, склонных к формировàнию зàвисимости, снàчàлà нà эквипотенциàльные дозировки длительно живущих бензодиàзепинов, что позволяет в дàльнейшем безопàсно постепенно отменить препàрàт. Òо же сàмое можно скàзàть по поводу возможного синдромà отмены селективных ингибиторов обрàтного зàхвàтà серотонинà. Îн формируется при применении препàрàтов этого клàссà чàще с коротким (флувоксàмин, пàроксетин), нежели с длительным (флуоксетин) периодом полувыведения.

Ðàзличия в периодàх полувыведения лекàрственных веществ определяют чàстоту приемà препàрàтов, необходимую для поддержàния желàтельного терàпевтического эффектà. Îпытный врàч всегдà выберет из препàрàтов одного клàссà тот, который по своим фàрмàкокинетическим свойствàм лучше всего подходит для достижения целей предписывàемой терàпии. Äля быстрого получения непродолжительного терàпевтического эффектà идеàльно подходят веществà, быстро поступàющие через общий кровоток в головной мозг и зàтем быстро перерàспределяемые в другие чàсти телà для окончàтельного выведения. Ïрекрàщение непосредственного терàпевтического эффектà однокрàтной дозировки психотропного препàрàтà больше связàно с перерàспределением лекàрственного веществà из головного мозгà в другие чàсти телà, содержàщие жировую ткàнь, чем с процессом его окончàтельного выведения [8, 16, 17, 22, 23]. Áыстрое нàступление терàпевтического эффектà нà относительно непродолжительное время желà-

CYP ферментà позволяет определить степень учàстия этого ферментà в процессе биотрàнсформàции того или иного лекàрственного веществà. Èзучение метàболизмà лекàрственного веществà в дополнение к этим исследовàниям in vitro может проводиться у людей с нàследственным дефицитом тех или иных CYP ферментов. Íо этот подход невозможен в отношении генетически полиморфных CYP ферментов, тàких кàк CYP 2D6 и CYP 2C19. Äополнительное подтверждение может быть получено при одновременном нàзнàчении препàрàтà, уже известного кàк ингибитор определенного CYP ферментà. Ïри этом выясняется,влияетлитàкоесочетàнноенàзнàчение нàклиренсизучàемогопрепàрàтà.

 исследовàниях in vitro можно тàкже изу-. чàть способность лекàрственного препàрàтà усиливàть или подàвлять действие конкретного CYP ферментà. Äля изучения потенцирующего действия обязàтельно используетсяинтàкт-

нàя клеткà, поскольку потенцировàние предполàгàет увеличение производствà CYP ферментà путем повышенной трàнсляции соответствующего генà. Â противоположность этому изучение процессà подàвления может быть проведено нà микросомàльном препàрàте или клетке, в которую введенà ÄÍÊ, содержàщàя генную кодировку определенного CYP ферментà. Â тàких исследовàниях возможный ингибитор добàвляется в рàзличных концентрàциях в биологическую пробу, содержàщую изучàемый CYP фермент и лекàрство — субстрàт для действия дàнного ферментà. Òàк, для вероятного ингибиторà может быть вычислен коэффициент подàвления (Êп) относительно отдельных CYP фермен-; тов и их субстрàтов.

Êп вероятного ингибиторà в сочетàнии с дàнными о его концентрàции при клинически эффективных дозировкàх позволяют выяснить, нàсколько при этих дозировкàх подàвление CYP

ферментов будет клинически знàчимо. Êонцентрàция веществà — потенциàльного ингибиторà ферментà — выводится следующим обрàзом: ожидàемàя концентрàция в плàзме крови при определенных клинических условиях с попрàвкой нà коэффициент соотношения концентрàции в плàзме и концентрàции в ткàни, где происходит основнàя биотрàнсформàция. Òàким местом обычно является печень, хотя для некоторых лекàрственных веществ интенсивный обмен с учàстием CYP ферментов происходит в стенке кишечникà во время фàзы всàсывàния.

Òàким обрàзом, для некоторых лекàрств первый этàп обменà нàступàет в стенке кишечникà, à не в печени.

Òàкое моделировàние, воплощенное in vivo, используется для проверки фàрмàкокинетически вàжного лекàрственного взàимодействия. Ìы можем сделàть сàмостоятельное зàключение о том, будет ли нàзнàчение дополнительного лекàрственного препàрàтà приводить к существенным изменениям в клиренсе основного препàрàтà, если будем знàть, кàкой CYP фермент ответствен зà метàболизм основного препàрàтà и влияет ли (потенцирует или подàвляет) нà действие этого ферментà дополнительно нàзнàчàемое лекàрство. Òàкой контроль in vivo имеет большое клиническое знàчение и не требует знàчительного времени и мàтериàльных зàтрàт.

Ñуществует несколько способов проведения тàких контрольных исследовàний in vivo. Íàиболее чàстым является измерение клиренсà лекàрственного субстрàтà, нà который действует определенный CYP фермент до и после нàзнàчения потенциàльного ингибиторà дàнного ферментà. Ýтот субстрàт может нàзнàчàться и кàк единичнàя тестовàя дозà, и кàк курс нàзнàчений, доведенный до состояния устойчивой концентрàции. Ïоследнее является более предпочтительным, тàк кàк в большей степени соответствует клиническим реàлиям. Èнгибитор следует нàзнàчàть в соответственных клинических дозировкàх и с достàточной периодичностью для достижения состояния устойчивой концентрàции, поскольку степень подàвления связàнà кàк с уровнем концентрàции ингибиторà и кàждого из его метàболитов, тàк и с их способностью к ингибировàнию in vitro.

Íà основàнии этих сведений врàч может решàть вопрос о необходимости изменения дозировок принимàемого лекàрственного средствà при дополнительном нàзнàчении или прекрàщении препàрàтов, способных усиливàть или подàвлять процесс его биотрàнсформàции. Ïо мере проведения все большего числà исследовàний происходит быстрое нàкопление знàний в этой облàсти. Ðезультàты исследовàний предстàвлены в отдельных глàвàх, кàсàющихся определенных клàссов лекàрственных препàрàтов.

Òàк, некоторые àнтиконвульсàнты (тàкие кàк кàрбàмàзепин, фенобàрбитàл) могут усиливàть действие определенных Ð450 ферментов, в основном CYP1A2 и ÇÀÇ/4, что усиливàет метàболизм и вызывàет снижение уровня концентрàции àнтипсихотиков. Òàким обрàзом, добàвление кàрбàмàзепинà для предотврàщения колебàний нàстроения у постпсихотических больных, которые нàходятся нà поддерживàющем лечении, может вызвàть обострение психотической симптомàтики, если не будет проведен компенсàторный подбор дозировки нейролептикà [25, 26]. Ïсихотропные препàрàты, нàпротив, могут ингибировàть действие определенных CYP ферментов и, следовàтельно, повысить уровень концентрàции и потенциàльную токсичность сопутствующих нàзнàчений, выведение которых зàвисит от тех же ферментов. Íàпример, флуоксетин и пàроксетин существенно подàвляют действие CYP 2D6,

который выполняет вàжную роль в процессе окисления тàких веществ, кàк ÒÖÀ [27]. Ýто действие может проявиться в четырехкрàтном повышении уровня концентрàции трициклических àнтидепрессàнтов в плàзме крови и вызвàть тяжелый токсический эффект, если не будет сниженà дозировкà ÒÖÀ [28, 29].

ПОЛОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ

Îсновные особенности фàрмàкокинетики у женщин сводятся к следующему:

•Àбсорбция — Áиодоступность: • Íизкàя кислотность среды увеличивàет всàсывàние слàбых основàний (ÒÖÀ, ÁÇÄ и некоторых àнтипсихотических средств - ÀÏ).