3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 91

электрохимическому градиенту, перенося с собой ионы хлора (Cl-), вследствие чего в просвете секреторных канальцев париетальных клеток появляется соляная кислота.

Все ИПП относятся к производным бензимедазола и, будучи слабыми щелочами, накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток в непосредственной близости от молекулы Н+/К+-АТФ-азы. Под влиянием соляной кислоты бензимедазол превращается в тетрациклический сульфенамид, который образует ковалентные дисульфидные связи с SH-группами цистеина Н+/К+-АТФ-азы и ингибирует данный фермент. Такие связи являются необратимыми, поэтому для восстановления секреции соляной кислоты париетальной клеткой, необходимы вновь синтезированные протонные насосы, свободные от связи с ИПП. Продолжительность антисекреторного эффекта обусловлена скоростью обновления молекул фермента (половина молекул обновляется в течении 30-48 часов). При однократном приеме ИПП наблюдается дозозависимое угнетение желудочной секреции, без достижения максимального антисекреторного эффекта (поскольку блокируются не все молекулы Н+/К+-АТФ-азы, а только те, которые находятся на секреторной мембране). Полностью данный эффект реализуется при повторном приеме ИПП в течение четырех дней, стабилизируясь к пятому дню. При этом существенное повышение интрагастральной pH > 6 поддерживается в течение 18 часов, что способствует рубцеванию язвенных дефектов в короткие сроки.

Показания и принципы использования ИПП в терапевтической клинике

–Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).

–Функциональная диспепсия.

–Язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки, входят в схемы антихеликобактерной терапии.

–Гастропатии, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС-гастропатии).

–Кровотечения из верхних отделов ЖКТ.

–Синдром Золлингера-Эллисона.

Наиболее эффективными средствами в лечении кислотозависимых заболеваний на сегодняшний день являются ИПП, которые позволяют достигать и поддерживать оптимальный уровень рН желудка в течение длительного времени. Так, для успешного лечения рефлюкс-эзофагита необходима поддержание рН > 4 на протяжении 18 часов в сутки, для заживления язв двенадцатиперстной кишки – рН>3, для эрадикации Helicobacter pylori (Нр) – рН > 5. Результаты многочисленных исследований подтвердили, что применение ИПП при кислотозависимых заболеваниях значительно эффективнее по сравнению с Н2-блокаторами. Препараты данной группы позволяют на протяжении 8–12 недель лечения достичь полного заживления эрозий слизистой оболочки пищевода у 80–90 % больных. У 70 % больных с язвами двенадцатиперст-

92 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

ной кишки и у 65 % больных с язвами желудка клиническая ремиссия достигается в течение 2-х недельной терапии ИПП. В эти же сроки почти у 70 % пациентов происходит рубцевание язвенного дефекта двенадцатиперстной кишки. Через 4 недели лечения заживление дуоденальных язв происходит уже у 90–100 % пациентов. Частота рубцевания желудочных язв через 4 и 8 недель лечения составляет 75 % и 90 %, соответственно. Специальным показанием к применению ИПП является наличие язв желудка и двенадцатиперстной кишки, резистентныех к терапии Н2-блокаторами (встречаются у 5–15 % пациентов).

ИПП при неэрозивной форме ГЭРБ (НЭРБ) назначают в поддерживающей дозе (табл. 2). При эрозивной форме ГЭРБ ИПП назначаются в стандартной дозе. При возникновении изжоги возможно применение «по требованию», наиболее быстрое исчезновение симптомов характерно для рабепразола и эзомепразола. В качестве противорецидивной терапии ИПП следует принимать в поддерживающей дозе. Основной курс лечения ГЭРБ – 4–8 недель, курс противорецидивного лечения – 6–12 месяцев.

Функциональная диспепсия (особенно язвенноподобная форма) является показанием к назначению антисекреторных препаратов. Хороший эффект достигается при комбинировании ИПП (в стандартной дозе) с невсасывающимися антацидами.

ИПП в терапии ЯБ в основном рассматриваются как компонент антихеликобактерной схемы (согласно Маастрихтским соглашениям 1996, 2000 и 2005 гг.) – в стандартной дозировке 2 раза в сутки в течение 7–14 дней. Но, в Маастрихтских протоколах лечения не делается различия между Нр-ассоциированной и Нр-негативной ЯБ, при которой нет необходимости в эрадикации Нр. В случаях Нр-негативной ЯБ ИПП назначаются в виде монотерапии в стандартной дозировке 1–2 раза в сутки в течение 2–4 недель. Поддерживающая терапия – в стандартной дозировке 1 раз утром (до 8 недель при язве желудка и до 6 недель при язве двенадцатиперстной кишки).

Частная терапевтическая фармакология 93

Для лечения и профилактики НПВП-гастропатий ИПП назначают в стандартной дозировке 1 раз в сутки (чаще утром) в течение 2–4 недель.

ИПП при парентеральном введение высокоэффективны в терапии кровотечений из верхних отделов ЖКТ. Известно, что при рН желудочного сока ≥ 5 не происходит лизиса тромба, образовавшегося на дне язвы, поэтому при кровотечениях из верхних отделов ЖКТ целесообразно назначение антисекреторных препаратов. Предпочтение отдают ИПП, которые более эффективны чем блокатары Н2-рецепторов, в связи со способностью ИПП устойчиво поддерживать рН желудка > 6 на протяжении длительного время.

При лечении синдрома Золлингера-Эллисона доза ИПП подбирается индивидуально («титруется») до уровня фиксации базальной кислотной продукции ниже 10 мэкв/ч. Начальная доза омепразола составляет 60 мг 1 раз в сутки.

У пациентов с тяжелыми формами заболевания при неэффективности другой терапии дозу увеличивают до 80–120 мг/сут (в два приема).

Побочное действие

ИПП хорошо переносятся при кратковременной и длительной терапии. Побочные эффекты развиваются редко и в большинстве случаев носят легкий и обратимый характер. Возможные минимальные побочные эффекты: боль в животе, тошнота, метеоризм и понос. При длительном (около 40 месяцев) непрерывном приеме ИПП в высоких дозах (40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразол) может возникнуть гипергастринемия, прогрессирование явлений атрофического гастрита, иногда – узелковая гиперплазия энтерохромаффинных клеток слизистой желудка. При внутривенном введении омепразола описаны единичные случаи нарушения зрения и слуха.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются в течение длительного времени:

Кожа:

сыпь;

зуд.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ):

сухость во рту;

отрыжка;

тошнота;

рвота;

боль в животе;

метеоризм;

запор;

94 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

диарея.

Центральная нервная система (ЦНС):

головная боль;

головокружение;

сонливость.

Другие:

миалгия;

артралгия;

слабость.

Редкие побочные эффекты, требующие внимания:

Кожа:

крапивница;

токсический эпидермальный некролиз;

синдром Стивенса-Джонсона;

многоформная эритема;

ангионевротический отек.

ЖКТ:

синдром избыточного роста бактерий.

Кровь:

анемия;

гемолитическая анемия;

нейтропения;

лейкоцитоз;

агранулоцитоз;

тромбоцитопения;

панцитопения.

ЦНС:

депрессия.

Мочеполовая система:

гематурия;

протеинурия;

инфекции мочевыводящих путей.

Печень:

повышение уровня аминотрансфераз;

лекарственное гепатит, печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия (крайне редко).

Другие:

Частная терапевтическая фармакология 95

боль в груди;

бронхоспазм;

нарушения зрения;

периферические отеки.

Противопоказания и предостережения к применению ИПП

Гиперчувствительность к ИПП.

Беременность.

Кормление грудью.

Возраст до 14 лет.

ИПП маскируют симптоматику рака желудка, затрудняют его диагностику, поэтому до начала терапии необходимо исключить злокачественное новообразование.

Упожилых пациентов увеличивается период полувыведения и биодоступность ИПП, однако значение максимальной концентрации достоверно не различается и изменения дозы препарата, как правило, не требуется.

Убольных с печеночной недостаточностью период полувыведения увеличивается в 5–7 раз, что требует соответствующей коррекции дозы.

При выраженной хронической почечной недостаточности значение максимальной концентрации несколько отличается от такового у здоровых лиц, поэтому коррекция дозы ИПП может быть незначительной или оставаться без изменений.

Взаимодействие ИПП с другими лекарственными средствами

ИПП подвергаются метаболизму в печени с участием цитохрома P450, поэтому могут конкурировать с другими лекарственными средствами. Эти взаимодействия, как правило, существенного клинического значения не имеют. Но, рекомендуется тщательное наблюдение при одновременном применении ИПП с фенитоином или пероральными антикоагулянтами. Рабепразол метаболизируется неферментативным путем, поэтому практически не взаимодействует с другими препаратами, которые метаболизируются через систему цитохрома P450.

ИПП могут влиять на абсорбцию препаратов, биодоступность которых зависит от рН желудочного сока: ускорять всасывание (дигоксина, антибиотиков группы макролидов) и замедлять всасывание (ампициллина, атазанавира, кетоконазола, солей железа).

96 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

A02BD. Комбинации для эрадикации Helicobacter pylori

Историческая справка

Открытие в 1982 г. австралийскими учеными Р. Уорреном и Б. Маршалом Hеlicobacter pylori (Нр) ознаменовало начало нового этапа в подходах к лечению ряда гастроэнтерологических заболеваний. Признание важности инфекционного агента в патогенезе язвенной болезни (ЯБ) и хронического гастрита привело к тому, что ключевым моментом схем противоязвенной терапии стали считать антибактериальные препараты, направленные на эрадикацию Нр. На смену сформулированному еще в начале ХХ века постулата «Нет кислоты – нет язвы» приходят новые парадигмы: «Нет Нр – нет ЯБ», «Хороший Нр – только мертвый Нр».

АТС классификация

A:ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ

A02 Препараты для лечения кислотозависимых заболеваний

A02B Средства для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

A02BD Комбинации для эрадикации Hеlicobacter pylori

A02BD01 Омепразол, амоксициллин и метронидазол

A02BD02 Лансопразол, тетрациклин и метронидазол

A02BD03 Лансопразол, амоксициллин и метронидазол

A02BD04 Пантопразол в комбинации с амоксициллином и кларитромицином A02BD05 Омепразол, амоксициллин и кларитромицин

A02BD06 Эзомепразол, амоксициллин и кларитромицин

На сегодняшний день антихеликобактерная терапия считается стандартом лечения ассоциированных с Нр заболеваний: атрофического гастрита, ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфомы желудка, а также после хирургического вмешательства по поводу рака желудка и у близких родственников больных раком желудка. Это отражено в международных Европейских клинических рекомендациях – Маастрихтских соглашениях I (1996 г.), II (2000 г.) и III (2005 г.). Согласно этим документам разработаны следующие схемы эрадикационной терапии.

Антихеликобактерную терапию обычно начинают с тройной схемы (терапии

первой линии):

1) ИПП в стандартной дозе (омепразол, рабепразол и эзомепразол по 20 мг, лансопразол по 30 мг, пантопразол по 40 мг) 2 раза в сутки (утром и вечером до еды)

+

2) Кларитромицин (К) по 500 мг 2 раза в сутки во время еды

+

3) Амоксициллин (А) по 1000 мг 2 раза в сутки

Частная терапевтическая фармакология 97

или

Метронидазол (М) по 500 мг 2 раза в сутки.

Комбинация К + А считается предпочтительной перед К + М, поскольку она, вопервых, может способствовать достижению лучших результатов лечения в случае назначения терапии второй линии, и во-вторых, в нашей популяции резистентность Нр к метронидазолу составляет около 55 %, что делает его использование в составе тройной схемы эрадикационной терапии первой линии нецелесообразным.

В случае отсутствия успеха лечения (отсутствие эрадикации Нр через 4–6 недель после полной отмены антибиотиков и антисекреторных препаратов) назначают

резервную четырѐхкомпонентную схему (квадратерапия или терапия второй линии):

1) ИПП в стандартной дозе

+

2) Висмута субцитрат по 120 мг 4 раза в сутки

или

по 240 мг 2 раза в сутки

+

3) Метронидазол по 500 мг 3 раза в сутки

+

4) Тетрациклин по 500 мг 4 раза в сутки.

Если по каким-либо причинам препарат висмута не может быть назначен в составе четырѐхкомпонентной терапии, то может использоваться схема тройной терапии, включающей ИПП в стандартной дозе, амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки) в комбинации с тетрациклином (по 500 мг 4 раза в сутки ) или фуразолидоном (200 мг 2 раза в сутки).

Согласно рекомендациям I и II Маастрихтских соглашений длительность терапии первой и второй линии должна проводится в течение 7 дней. Согласно новому консенсусу (Маастрихт III) длительность терапии рекомендуется увеличить до 14 дней, что повышает эффективность эрадикации Нр на 12 %.

В случае, если эрадикация Нр не была достигнута после двух курсов лечения (первой линии и резервными средствами) рекомендуется использовать следующие

схемы третьей линии («терапии спасения»):

1)ИПП + Амоксициллин в высоких дозах (3 г/сут) в течение 10–14 дней;

2)ИПП + Амоксициллин + Левофлоксацин (500 мг/сут) или Рифабутин (300 мг/сут)

в течение 7–10 дней;

3)ИПП + Амоксициллин + Висмута трикалия дицитрат + Тетрациклин + Фуразо-

лидон (400 мг/сут) в течение 7 дней.

Наиболее изученной и перспективной является схема с включением левофлоксацина, которая легче переносится, чем четырехкомпонентная терапия и приводит к успешной эрадикации Нр в 81–87 %. При этом десятидневный режим лечения имеет преимущества перед семидневным, а доза левофлоксацина в 500 мг также эффективна, как и 1000 мг.

98 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Линия терапии с включением фуразолидона менее изучена. Эрадикация Нр при ее использовании, по разным данным, составляет от 52 до 90 %.

Схема с рифабутином эффективна у 74–91 % пациентов. Рифабутин имеет серьезные побочные эффекты. Кроме того, рифабутин используется в терапии туберкулеза, что делает его применение в нашей стране нецелесообразным.

Методы лечения, изложенные в Маастрихтских консенсусах, исходят из стратегии тотальной эрадикации Нр: «выявлять (Нр) и лечить (эрадикация)» – «test-and-treat strategy». Важнейшей проблемой, возникшей во время практической реализации Маастрихтских соглашений по тотальной эрадикации Нр, стала вторичная резистентность Нр, растущая с каждым годом, что влечет существенное снижение эффективности эрадикационной терапии. Расширение спектра антибактериальных средств ведет к росту числа побочных явлений до 35–40 % (в т. ч. дисбиоза, антибиотик-ассо- циированной диареи). Есть данные о том, что эрадикация Нр при Нр-негативной ЯБ приводит к образованию послеязвенного рубца низкого качества и, как следствие, продлению срока заживления язв, а также более частому рецидивированию и ухудшению течения ЯБ. Поэтому эрадикацию Нр следует проводить по строгим показаниям, после определения чувствительности штаммов Нр к антибиотикам.

Частная терапевтическая фармакология 99

А04. ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА И ПРЕПАРАТЫ, УСТРАНЯЮЩИЕ ТОШНОТУ

Историческая справка

Противорвотные и устраняющие тошноту средства, или антиэметики (АЭ) применяют в лечении эметического (от англ. emesis – «рвота») синдрома (ЭС), включающего тошноту, позывы к рвоте и собственно рвоту. Издавна как АЭ используют мяту перечную (упоминания в трудах Гиппократа, Парацельса), с начала XIX века применяют скополамин – алкалоид, содержащийся в растениях семейства паслѐновых (скополии, красавке и др.).

Дальнейший поиск новых АЭ стал возможен благодаря активному изучению патофизиологии ЭС, толчком к которому послужило массовое развитие морской и воздушной болезни у военнослужащих во время II мировой войны. Было установлено, что противорвотными свойствами обладают препараты различных групп: нейролептики (хлорпромазин, галоперидол), антигистаминные средства (прометазин, дифенгидрамин) и др.

С 70-х гг. XX века как АЭ применяют антагонисты дофаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон). Препараты отличаются друг от друга по механизму действия и эффективности при ЭС различного генеза.

В 80-х гг. доказана важная роль в развитии ЭС активации серотониновых (5- НТ3) рецепторов в центральной нервной системе (ЦНС) и на периферии, что позволило создать селективные антагонисты 5-HT3-рецепторов с целенаправленным антиэметическим эффектом (ондансетрон, трописетрон, гранисетрон и доласетрон). У АЭ этой группы минимальные побочные эффекты и высокая антиэметическая эффективность.

АТС классификация

A: ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ

A04 Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту

A04A Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту A04AA Антагонисты 5-HT3 (серотониновых) рецепторов

A04AA01 Ондансетрон

A04AA02 Гранисетрон

A04AA03 Трописетрон

A04AA04 Доласетрон

А04АD Прочие противорвотные средства

А04АD01 Скополамин А04АD20** Различные препараты

Листья мяты перечной

100 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Настойка мяты перечной Таблетки мятные

Фармакокинетика

Ондансетрон принимается перорально, вводится парентерально (в/м и в/в) и ректально. После приема внутрь препарат полностью абсорбируется из желудочнокишечного тракта (ЖКТ). Биодоступность достигает 60 % в связи с эффектом «первого прохождения» через печень. Биотрансформируется в печени путем гидроксилирования с участием цитохрома P450 до соединений индольного цикла, а затем конъюгирует с глюкуроновой и серной кислотами. После приема препарата Cmax достигается через 1,5 ч.; с белками плазмы крови связывается до 70–76 % препарата. Период полувыведения (Т1/2) после ректального введения – 6 ч., после приема внутрь, в/м и в/в введения – 3 ч.; у лиц пожилого возраста – до 5 ч.; при нарушении функции печени – до 15–20 ч. В организме активно метаболизируется, экскретируется почками, при этом 5 % введенной дозы выводится в неизмененном виде.

Гранисетрон назначается перорально и парентерально (в/в). При приеме внутрь хорошо всасывается в ЖКТ. После в/в введения в дозах 20 мкг/кг или 40 мкг/кг средняя Cmax в плазме крови составляет соответственно 13,7 мкг/л и 42,8 мкг/л. Связывание с белками плазмы составляет 65 %. Препарат метаболизируется в печени, подвергается деметилированию и окислению. Метаболиты обладают антисеротониновой активностью. Т1/2 составляет 3,1–5,9 ч., у онкологических пациентов он повышается до 10–12 ч. Выводится с мочой и калом, в основном в виде конъюгатов, 8–15 % препарата обнаруживают в моче в неизменѐнном виде.

Трописетрон принимается перорально и вводится парентерально (в/в). Препарат в течение 20 мин. всасывается из ЖКТ почти полностью (более 95 %). Биодоступность зависит от величины дозы: после приема 5 мг достигает 60 % и повышается (вплоть до 100 %) после приема 45 мг. Сmax достигается в течение 3 ч. Связывание с белками плазмы составляет 71 %. Трописетрон гидроксилируется с последующей конъюгацией с глютатионом в печени, метаболиты малоактивны. У лиц с быстрым метаболизмом трописетрона Т1/2 составляет около 8 ч.; при медленном метаболизме Т1/2 удлиняется до 30 ч. Выводится, в основном, с мочой (70 % в виде метаболитов; около 8 % в неизмененном виде). С калом выводится примерно 15 % в виде метаболитов.

Скополамин слабо всасывается в ЖКТ (10 %). Однако, несмотря на низкую концентрацию в крови, относительно высокое локальное содержание отмечается непосредственно в местах действия - желудке, кишечнике, желчных путях, печени и почках. Т1/2 составляет 8 ч. Слабо (10 %) связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется преимущественно в печени, выводится с желчью и мочой в неизмененном виде.