3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 81

A02B Средства для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

A02BA Блокаторы H2-рецепторов

A02BA01 Циметидин

A02BA02 Ранитидин

A02BA03 Фамотидин

A02BA04 Низатидин A02BA05 Ниперотидин A02BA06 Роксатидин

A02BA07 Ранитидина висмута цитрат A02BA08 Лафутидин

A02BA51 Циметидин в сочетании с другими препаратами

A02BA53 Фамотидин в сочетании с другими препаратами

Классификация H2-блокаторов по поколению

I-е поколение – Циметидин

II-е поколение – Ранитидин

III-е поколение – Фамотидин

IV-е поколение – Низатидин

V-е поколение – Роксатидин

Фармакокинетика

H2-блокаторы принимаются перорально или вводятся парентерально (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин).

При приеме внутрь H2-блокаторы быстро абсорбируются из желудочно-кишеч- ного тракта (ЖКТ). Биодоступность данных препаратов высокая, особенно у низатидина и роксатидина. Максимальная концентрация в плазме достигается, как правило, в течение 1–2 часов после приема. Связываются с белками плазмы на 35 %. H2-блока- торы характеризуются смешанным (почечным и печеночным) клиренсом. Препараты подвергаются частичной биотрансформации в печени, но преимущественно выводятся почками, причем около 60 % в неизмененном виде.

H2-блокаторы разных поколений различаются по ряду фармакокинетических параметров, что обусловлено различиями в химической структуре молекулы (табл. 1).

82 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

H2-блокаторы различаются по следующим характеристикам:

–Селективность действия, т. е. способность взаимодействовать с рецепторами гистамина только второго типа и не влиять на рецепторы первого типа. Циметидин имеет меньшую селективность, чем ранитидин и фамотидин, и при использовании его в высоких дозах может влиять на Н1-рецепторы.

–Активность, т. е. степень ингибирования продукции соляной кислоты. Фамотидин в 40 раз мощнее, чем циметидин и в 8 раз, чем ранитидин.

Сила связывания с рецепторами определяет длительность действия. Препарат, который сильно связывается с рецептором, диссоциирует медленно, что обусловливает длительный эффект. Наиболее длительное и эффективное сни-

жение базальной секреции поддерживается после приема фамотидина (до 12 часов). Длительность антисекреторного действия ранитидина – от 8 до 10 часов, циметидина – от 2 до 5 часов.

–Липофильность, т. е. способность растворяться в жирах и проникать через клеточные мембраны в ткани, определяя системное действие и влияние на другие органы. Все H2-блокаторы относятся к гидрофильным лекарственным веществам. Циметидин является умеренно липофильным и наименее гидрофильным. Это определяет его способность проникать в разные органы и влиять на локализованные в них H2-рецепторы. Ранитидин и фамотидин являются высокогидрофильными, плохо проникают в ткани и преимущественно влияют на H2-рецепторы париетальных клеток желудка.

–Взаимодействие с системой цитохрома Р450, от чего зависит скорость метаболизма других лекарственных препаратов в печени. Циметидин вступает в реакцию с цитохромом Р450 в 10 раз сильнее, чем ранитидин. Фамотидин

вообще не взаимодействует с ним.

В настоящее время циметидин и, в меньшей степени, ранитидин в лечении кислотозависимых заболеваний являются уже пройденным этапом. Практически важное значение имеет фамотидин.

Преимущества фамотидина среди других H2-блокаторов:

–высокоселективный;

–эффективный при одноразовом приеме в суточной дозе 40 мг, при этом степень угнетения секреции соляной кислоты за 24 часа составляет 90 %;

–обладает значительной продолжительностью действия (до 12 часов);

–не взаимодействует с системой цитохрома Р450;

–не снижает активность алкогольдегидрогеназы в печени;

–высокогидрофильный и нелипофильный, вследствие чего частота побочных эффектов не более 0,8 %;

–не обладает антиандрогенным действием, не вызывает импотенцию;

–не повышает уровень пролактина, не вызывает гинекомастию.

Частная терапевтическая фармакология 83

Низатидин и роксатидин являются более поздними поколениями препаратов, но мало чем отличаются от фамотидина и не имеют существенных преимуществ перед ним.

Фармакодинамика

H2-блокаторы конкурентно блокируют H2-гистаминовые рецепторы париетальных клеток желудка, подавляя тем самым синтез соляной кислоты. Влияют на базальную и стимулированную (гистамином, пентагастрином, инсулином, кофеином, растяжением желудка) секрецию. Важное свойство – ингибирующее влияние на ночную продукцию соляной кислоты. По степени угнетения общей суточной и ночной секреции соляной кислоты препараты II–V поколений превосходят циметидин (табл. 2).

Таблица 2

Сравнительная характеристика фармакодинамических эффектов H2-блокаторов

Кроме угнетения секреции соляной кислоты H2-блокаторы обладают рядом дополнительных эффектов:

–подавляют базальную и стимулированную секрецию пепсина;

–увеличивают продукцию желудочной слизи и бикарбонатов;

–улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке желудка;

–повышают синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка;

–тормозят дегрануляцию тучных клеток, снижают содержание гистамина в периульцерозной зоне и увеличивают количество ДНК-синтезирующих эпителиальных клеток, стимулируя тем самым репаративные процессы.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Показания к применению H2-блокаторов:

–Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).

–Язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки.

–Синдром Золлингера-Эллисона.

–Симптоматические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

–Профилактика аспирационных пневмоний.

–Кровотечение из верхних отделов ЖКТ.

–Панкреатит.

84 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Принципы использования H2-блокаторов в терапевтической практике:

–H2-блокаторы применяются в основном для лечения неэрозивной формы ГЭРБ (НЭРБ), в виде монотерапии или в сочетании с прокинетиками. Препараты используются в дозе, превышающей терапевтическую в 1,5–2 раза, на протяжении 8–12 недель. Дальнейшее лечение продолжается в качестве поддерживающей терапии или терапии по требованию (в стандартной дозе при первых симптомах).

–При лечении ЯБ H2-блокаторы эффективно и быстро купируют болевой синдром и способствуют заживлению язвенного дефекта. Абдоминальные боли и диспепсические расстройства исчезают в течение 2 недель у 60–70 % больных с обострением язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Через 4 недели лечения рубцевание дуоденальных язв достигается у 75–80 % больных, через 6 недель – у 90–95 %. Язвы желудка рубцуются несколько медленнее: через 6 недель – у 60–65 % пациентов, через 8 недель – у 85–90 %. При Helicobacter pylori (Нр)-ассоциированных язвах H2-блокаторы не используются. Предлагаемые ранее схемы эрадикации ранитидином или фамотидином оказались малоэффективными. После окончания основного курса лечения рекомендуется проводить поддерживающую терапию в течение 2–6 недель. На фоне приема Н2-блокаторов, в качестве поддерживающей терапии, рецидивы ЯБ возникают в 20–30 %, а без их использования – в 80 %.

–Для лечения язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона H2-блокаторы назначаются в дозах, превышающих средние терапевтические в 4–10 раз.

–H2-блокаторы широко используются при симптоматических эрозивно-язвен- ных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки, как для их лечения (стандартная доза), так и для профилактики (поддерживающая доза). Симптоматические язвы сопровождаются нарушением трофики слизистой оболочки, а препараты данной группы обладают способностью повышать ее резистентность и улучшать защитные свойства. Это делает H2-блокаторы более предпочтительными в лечении симптоматических язв, чем ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые не влияют на трофику слизистой оболочки.

–Перед общей анестезией с целью предупреждения развития аспирационной пневмонии H2-блокаторы назначают в стандартной дозе накануне вечером и/или утром в день операции.

–При остановке желудочно-кишечных кровотечений положительный эффект, при включении H2-блокаторов в комплексную терапию, наблюдается в 85 % случаев. Эффективность препаратов связана с ингибированием желудочной секреции, предотвращающей лизис тромба, создании благоприятных условий для заживления язв, уменьшения риска повторных кровотечений.

Частная терапевтическая фармакология 85

–При панкреатите использование H2-блокаторов связано с их свойством уменьшать синтез секретина и холецистокинина, опосредствовано ингибировать панкреатическую секрецию, что позволяет создать функциональный покой поджелудочной железе. Парентеральное применение препаратов в комплексе консервативных лечебных мероприятий при остром и хроническом панкреатите позволяет быстро купировать боль или уменьшить ее интенсивность. Важным преимуществом приема H2-блокаторов является возможность сократить вдвое (с 10 до 5 дней) длительность приема анальгетиков, в частности наркотических и уменьшить кратность их введения.

Суточные дозы и кратность приема

Суточные дозы и кратность приема Н2-блокаторов представлены в табл. 3.

Наилучший лечебный эффект достигается при назначении Н2-блокаторов в период с 19 до 22 часов.

Показания к парентеральному введению H2-блокаторов:

–эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненные кровотечением или угрозой ее развития;

86Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

–острый панкреатит или обострение хронического;

–осложненные формы ГЭРБ (стриктуры пищевода) при невозможности орального приема препаратов;

–невозможность орального приема в других ситуациях (коматозное состояние, рвота, наркоз).

Побочные эффекты

Побочные эффекты связаны с относительной селективностью действия на рецепторы гистамина (действие и на Н1-рецепторы), липофильностью (определяет способность проникать в различные органы и воздействовать на локализованные в них H2- рецепторы). Максимальное количество побочных эффектов вызывает циметидин. Ранитидин и фамотидин вызывают меньшее количество побочных эффектов и не влияют на активность печеночных метаболизирующих ферментов.

Фамотидин вызывает побочные эффекты преимущественно со стороны ЖКТ – развиваются или диарея, или (реже) запор. Уменьшение продукции соляной кислоты повышает рН в желудке, что препятствует превращению пепсиногена в пепсин, участвующего в расщеплении белков пищи. Также снижается выделение пищеварительных ферментов поджелудочной железой и желчи, что приводит к нарушению процесса пищеварения и развитию диареи. Частота этих осложнений невелика – 0,03–0,4 % и обычно не требует прекращения лечения. Подобные эффекты присущи всем H2-блокаторам. Они дозозависимые и их можно ослабить, снизив дозы препарата.

H2-блокаторы могут вызывать гематологические побочные эффекты. Возникают обычно в первые 30 дней лечения, носят обратимый характер, чаще выявляются тромбоцитопения и гранулоцитопения. При использовании фамотидина указанные проявления наблюдаются у 0,06–0,32 % больных.

Антиандрогенное действие, которое наблюдается при длительном приеме (особенно в больших дозах), проявляется повышением уровня пролактина в крови, возникновением галактореи и аменореи, уменьшением числа сперматозоидов, прогрессированием гинекомастии и импотенции. Фамотидин вызывает их гораздо реже, чем циметидин и ранитидин.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и у пожилых больных H2- блокатори способны вызывать нефатальные аритмии, усиливать сердечную недостаточность, провоцировать коронароспазм. При внутривенном введении циметидина иногда может наблюдаться гипотензия.

Гепатотоксичность H2-блокаторов проявляется повышением уровня трансаминаз, нарушением печеночного кровотока, острым гепатитом, нарушением активности цитохрома Р450, которая наиболее характерная для циметидина и минимальна для фамотидина.

Частная терапевтическая фармакология 87

Неврологические побочные эффекты (головная боль, головокружение, галлюцинации, нарушение сознания, беспокойство, депрессия, страх) – результат проникновения H2-блокаторов через гематоэнцефалический барьер. Степень проникновения в центральную нервную систему циметидина равна 0,24 %, ранитидина – 0,17 %, фамотидина – 0,12 %.

H2-блокаторы могут ухудшать течение бронхообструктивных заболеваний, вызывая бронхоспазм. Возможны аллергические реакции по типу крапивницы. Частота появления кожной сыпи после приема фамотидина – 0,1–0,2 %.

Побочный эффект, присущий всем H2-блокаторам, но особенно циметидину, – развитие «синдрома рикошета». Поэтому снижение дозировки рекомендуется выполнять постепенно.

Противопоказания

–Повышенная чувствительность к действующему веществу или любым компонентам, которые входят в состав препарата.

–Период беременности и грудного вскармливания.

–Детский возраст до 12 лет (для циметидина).

С осторожностью следует назначать при почечной недостаточности, нарушениях функций печени. В таких случаях рекомендуется уменьшать стандартную дозу H2- блокаторов на 50–75 % или увеличивать интервал между приемами (36–48 часов).

Взаимодействие H2-блокаторов с другими лекарственными средствами

H2-блокаторы могут влиять на pH-зависимое всасывания препаратов. Так, циметидин снижает всасывание кетоконазола, антипирина, аминазина, препаратов железа. Рекомендуется назначать эти препараты за 1–2 часа до приема H2-блокаторов. Всасывание H2-блокаторов может снижаться до 30% при одновременном приеме с антацидами, последние целесообразно применять через 2 часа после приема H2-бло- каторов.

Циметидин является одним из сильных ингибиторов системы цитохрома Р450 печени, он замедляет метаболизм и повышает концентрацию в крови целого ряда лекарственных препаратов:

–антиаритмических (амиодарон, прокаинамид, хинидин);

–макролидов (эритромицин), с увеличением риска токсичности;

–нейролептиков (клозапин, хлорпромазин);

–наркотических анальгетиков;

–анксиолитиков и снотворных.

Слабое ингибирование цитохрома Р450 ранитидином не имеет клинического значения. H2-блокаторы последних поколений подобным действием не обладают.

88 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Основной путь элиминации H2-блокаторов – почечный. На этом уровне может происходить взаимодействие с другими лекарственными препаратами, экскреция которых осуществляется такими же механизмами. Так, циметидин и ранитидин снижают почечную экскрецию хинидина, новокаинамида до 35 %. Средние терапевтические дозы фамотидина обеспечивают низкую концентрацию в плазме, которая не может обеспечить конкуренцию с другими препаратами на уровне канальцевой секреции.

Частная терапевтическая фармакология 89

A02BC. Ингибиторы протонного насоса

Ингибиторы протонного насоса (или ингибиторы протонной помпы; часто применяется аббревиатура ИПП, реже – ИПН) – класс антисекреторных лекарственных препаратов, снижающих продукцию соляной кислоты путем блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса, – водородно-ка- лиевой аденозинтрифосфатазы (Н+/ К+-АТФ-азы).

Историческая справка

Первый опытный образец ИПП был синтезирован в 1974 г., а в 1975 г. появился первый промышленный образец – тимопразол. Первый препарат для клинического применения из группы ИПП – омепразол, был синтезирован в 1979 г. в Швеции и в 1988 г. представлен в Риме на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов. Этот конгресс признал ИПП основной группой лекарственных препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний. За омепразолом последовали лансопразол (1991 г., Франция), пантопразол (1994 г., Германия) и рабепразол (1996 г., Великобритания).

В 2001 г. в Швеции был создан левовращающий изомер (S-изомер) омепразола – эзомепразол.

АТС классификация

A: ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ

A02 Препараты для лечения кислотозависимых заболеваний

A02B Средства для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

A02BC Ингибиторы протонного насоса

A02BC01 Омепразол A02BC02 Пантопразол A02BC03 Лансопразол A02BC04 Рабепразол A02BC05 Эзомепразол

Фармакокинетика

После приема внутрь ИПП быстро абсорбируются из тонкой кишки и поступают в системный кровоток – максимальная концентрация в плазме достигается через 1– 3 часа. Далее транспортируются к париетальным клеткам слизистой оболочки желудка, где выборочно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев (концентрация в 1000 раз выше, чем в крови). После всасывания из кишечнике ИПП подвергаются метаболизму (метаболизм «первого прохождения»). Образуются неактивные ме-

90 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

таболиты, которые выводятся почками и желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) (табл. 1). Метаболизм осуществляется двумя изомерами цитохрома Р450 – CYP2C19 и CYP3A4. Существует вероятность мутации гена, кодирующего CYP2C19, что обуславливает наличие групп людей с различным типом метаболизма ИПП: с интенсивным метаболизмом («быстрые метаболизаторы»), с промежуточным вариантом («промежуточные метаболизаторы») и с низкой скоростью метаболизма («медленные метаболизаторы»). Так, период полувыведения ИПП в группе «быстрых метаболизаторов» составляет около 1 часа, а у «медленных метаболизаторов» – от 2 до 10 часов. Среди других ИПП менее от метаболизма, обусловленного CYP2C19, зависят рабепразол и эзомепразол. Основной путь преобразований рабепразола – неферментативный (90 % выводится почками). Эзомепразол – это оптический S-изомер омепразола, который также полностью метаболизируется цитохромом Р450. Отличие его состоит в том, что R-изомер на 98 % метаболизируется CYP2C19 и лишь на 2 % СYP3А4, а эзомепразол метаболизируется CYP2C19 в значительно меньшей степени (73 %). При этом 27 % S-изомера метаболизируется через CYP3A4. Вследствие чего, у эзомепразола клиренс в 3 раза ниже по сравнению с R-изомером, который определяет его высокую биодоступность.

Основные фармакокинетические показатели ИПП приведены в табл. 1.

Фармакодинамика

Секреция соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка осуществляется посредством Н+/К+-АТФ-азы, активные молекулы которой встраиваются в апикальную мембрану париетальных клеток и выполняют роль протонного насоса, что обеспечивает перенос против электрохимического градиента ионов водорода (Н+) из клетки в просвет железы в обмен на ионы калия (К+) из внеклеточного пространства. В обратном направлении К+ транспортируются уже по