3 курс / Фармакология / Фармакология. Чабанова В.С. 2022 г

Показания к применению: отеки при сердечной недостаточности, цирроз печени, артериальная надпочечниковая гипертензия, гиперальдостеронизм.

Нежелательные реакции: тошнота, головокружение, сонливость, сыпь, импотенция.

Ингибиторы карбоангидразы. Ацетазоламид (диакарб), ингибируя фермент карбоангидразу, уменьшает образование угольной кислоты в эпителии почечных канальцев. Возрастает выведение натрия, воды, калия и бикарбонатов с мочой, увеличивается рН мочи. В целом мочегонное действие слабое, как самостоятельный диуретик назначается мало. В основном применяется для борьбы с алкалозом (сдвиг кислотно-ще- лочного равновесия в щелочную сторону), а также в лечении глаукомы. Назначают по 1 таблетке утром ежедневно или через день.

Растительные диуретики. Мочегонное действие оказывают также ЛС ряда растений: почечный чай, василек синий, мож­ жевельник обыкновенный, толокнянка, брусника, хвощ полевой,

береза, горец птичий (спорыш) и др. Эти растения содержат гликозиды, сапонины, эфирные масла, присутствием которых и объясняется мочегонное действие. Обладают они также противовоспалительными, спазмолитическими, антисептическими свойствами. Практически не влияют на ионный обмен (табл. 18).

Таблица 18. Формы выпуска и способы применения мочегонных ЛС

170

Контрольные вопросы и задания

1.Что такое салуретики?

2.Назовите показания к применению мочегонных средств.

3.Какие рекомендации следует дать больному при назначении диуретиков?

4.Назовите диуретики, требующие приема ЛС калия.

5.Какие требования необходимо соблюдать при комбинированном применении гипотензивных средств и диуретиков?

6.Назовите показания к применению осмотических диуретиков.

7.Назовите нежелательные реакции диуретиков различных групп.

8.Какой диуретик будет эффективен при повышенном уровне альдостерона?

Тесты для закрепления материала

Выберите правильный ответ.

1. Фуросемиду свойственны:

а) быстрое развитие эффекта; б) медленное развитие эффекта; в) длительное действие; г) высокая эффективность.

2. Нежелательные реакции фуросемида:

4. Продолжительность действия гидродихлортиазида:

5. Мочегонное средство – антагонист альдостерона:

171

6. Маннитол:

а) является антагонистом альдостерона; б) является осмотическим диуретиком; в) относится к «петлевым» диуретикам; г) применяется при отеке мозга.

7. Какие диуретики применяют в качестве гипотензивных средств?

Антигипертензивные средства

Артериальная гипертензия – одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. Частота АГ среди населения составляет 10–20%. Эта болезнь рассматривается как один из основных факторов риска развития инсульта, инфаркта миокарда, внезапной смерти.

Всемирная организация здравоохранения предложила считать гипертензией состояние, когда величина артериального давления составляет 140/90 мм рт.ст. и выше. Различают первичную артериальную (эссенциальную) гипертензию, или гипертоническую болезнь, а также вторичные (симптоматические) гипертензии, которые возникают при заболеваниях почек, нервной системы, инфекциях, патологии эндокринных желез и др.

Уровень АД зависит от многих факторов, среди которых можно выделить три основных:

yyсердечный выброс – определяется силой и частотой сокращений сердца;

yyобщее периферическое сопротивление – определяется тонусом гладких мышц сосудов;

yyобъем циркулирующей крови – увеличивается при задержке в организме жидкости.

В регуляции уровня АД принимают участие ЦНС, и в первую очередь ее симпатический отдел, РААС, сердечно-со- судистая система и почки, обеспечивающие сохранение на определенном уровне объема внутрисосудистой жидкости. Нарушения в указанных звеньях регуляции могут вызвать изменения уровня АД.

172

Основными факторами риска возникновения АГ являются: психоэмоциональные нагрузки, наследственность, увеличение массы тела, атеросклероз, курение, избыточное употребление соли, белков, алкоголя, гиподинамия, гуморальные нарушения. Цель специфической гипотензивной терапии АГ – снизить АД до нормального или близкого к нему уровня и длительно его поддерживать. Антигипертензивные средства оказывают влияние на различные этапы развития АГ и представлены следующими основными группами:

yyсредства, уменьшающие объем циркулирующей крови (диуретики);

yyсредства, угнетающие симпатическую нервную систему; yyсредства, влияющие на активность РААС;

yyсредства, расслабляющие гладкую мускулатуру сосудов (вазодилататоры, спазмолитики миотропного действия).

Средства, уменьшающие объем циркулирующей крови

При гипертонической болезни нарушается водно-солевой обмен в организме, в частности повышается концентрация нат­рия в сосудистых стенках, что приводит к повышению тонуса гладких мышц сосудов. Кроме того, задержка натрия увеличивает содержание воды в организме и объем циркулирующей крови, что способствует повышению АД. Поэтому в лечении АГ широко используются мочегонные средства (диуретики), способствующие выделению из организма воды, ионов натрия и хлора. Чаще всего при высоком АД используют тиазидные и тиазидоподобные диуретики: гидрохлортиазид, индапамид, торасемид. Применяют также антагонист альдостерона спиронолактон (верошпирон), который в отличие от тиазидных, тиазидоподобных и петлевых диуретиков не вызывает гипокалиемии (может вызвать гиперкалиемию). Для быстрого снижения артериального давления применяют фуросемид (см.: «Мочегонные средства»).

Диуретики оказывают гипотензивное действие, так как выводят ионы натрия, усиливают эффект других гипотензивных средств. Их применяют утром натощак 1 раз день или через день, а также часто вместе с другими антигипертензивными средствами в виде комбинированных таблеток.

173

Симпатоплегические средства

Снижение АД можно вызвать путем угнетения центров симпатической нервной системы или блокады периферической симпатической иннервации, поэтому нейротропные гипотензивные средства делят на средства центрального и периферического действия (рис. 31).

1 А

А

-

1 А1 А

Рис. 31. Мишени действия гипотензивных ЛС

Средства, угнетающие периферическую симпатическую иннервацию

b-Адреноблокаторы. Механизм антигипертензивного действия b-адреноблокаторов заключается в уменьшении сердечного выброса, торможении секреции ренина. В послед-

174

ние годы предпочитают ЛС, избирательно блокирующие b­ 1-адренорецепторы (бисопролол, метопролол, небиволол). Они обладают более сильным действием на сердце и секрецию ренина, но кардиоселективность уменьшается с повышением дозы этих ЛС. b-Адреноблокаторы являются ЛС выбора при сочетании АГ со стенокардией, тахикардией.

a-Адреноблокаторы. Для лечения гипертензии в основном используется селективные α1-адреноблокаторы: теразозин (се­ тегис, сетазин), тамсулозин (омник, омикс). Кроме того, эти ЛС оказывают прямое расслабляющее действие на гладкие мышечные волокна сосудов.

Иногда может наблюдаться «эффект первой дозы» – резкая гипотензия, головная боль, головокружение, слабость, сердцебиение. Для предупреждения этого ЛС сначала следует назначать в небольшой дозе и после еды. α-Адреноблокаторы являются средствами выбора при АГ в сочетании с гипертрофией предстательной железы.

a-, b-Адреноблокаторы. В результате блокады β-адреноре­ цепторов сердца снижается сердечный выброс. Блокада α-адренорецепторов уменьшает тонус периферических сосудов, что приводит к снижению АД без рефлекторного повышения частоты сердечных сокращений.

Кроме того, карведилол оказывает антиоксидантное действие и благоприятно влияет на уровень атерогенных липопротеинов плазмы крови. Применяют для лечения АГ.

Ганглиоблокаторы. Бензогексоний не обладает избирательным влиянием на симпатические ганглии, а блокирует одновременно и парасимпатические ганглии, что проявляется рядом неблагоприятных нежелательных реакций (см.: «Холиноблокирующие средства»). В основном применяется при гипертонических кризах.

Симпатолитики. Резерпин приводит к снижению функции симпатического отдела нервной системы и относительному преобладанию функции парасимпатического отдела (см.: «Адреноблокирующие средства»). Снижает АД и периферическое сопротивление сосудов, вызывает брадикардию. Чаще для лечения АГ используется в составе комбинированных ЛС, таких как «Адельфан», «Норматенс» и др., входит в состав таблеток Раунатин, получаемых из корней раувольфии змеиной. В настоящее время считаются малоэффективными средствами.

175

Средства, ослабляющие центральную симпатическую иннервацию

Клонидин (клофелин) является стимулятором a2-рецепторов в ЦНС, и его гипотензивный эффект обусловлен торможением симпатических импульсов из сосудодвигательного центра через тормозной интернейрон (рис. 32). При этом снижается АД, урежается частота сердечных сокращений, снижается сердечный выброс и понижается общее периферическое сопротивление. При внутривенном введении может проявляться периферическое a-адреномиметическое действие клонидина в виде кратковременного повышения АД. Отмечается седативный эффект в связи с его влиянием на ретикулярную формацию головного мозга. ЛС уменьшает активность ренина плазмы, задерживает экскрецию натрия и воды. Продолжительность гипотензивного эффекта – от 4 до 24 ч.

Применяют при гипертонической болезни, симптоматической АГ, для купирования гипертонических кризов в таблетках под язык или в растворе в вену, в виде глазных капель для лечения глаукомы. В настоящее время рекомендуется в основном для купирования кризов.

Нежелательные реакции: сонливость, сухость во рту, вялость, депрессия, запор, головокружение, эйфория, сыпь,

Рис. 32. Механизм действия гипотензивных средств центрального действия

176

ортостатический коллапс (не рекомендуется после внут­ ривенного введения вставать с постели). Угнетающее действие клонидина на ЦНС резко усиливается при приеме алкогольных напитков. При резкой отмене ЛС может быть опасное для жизни резкое повышение АД («синдром отмены»). При длительном применении возникает толерантность.

Противопоказаниями к назначению клонидина являются: выраженная сердечная недостаточность, алкоголизм, депрессия, гипотензия, атриовентрикулярные блокады, беременность. Нежелательно назначать ЛС водителям, летчикам, а также вместе с другими средствами, угнетающими ЦНС.

Метилдофа (допегит) оказывает как периферическое, так и центральное действие. Обладает стимулирующим влиянием на a2-рецепторы головного мозга, и это действие сходно с действием клонидина. Вызывает седативный эффект. Метилдофа не влияет на почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, поэтому может назначаться больным со сниженной функцией почек. Применяют при различных формах АГ с высоким симпатическим тонусом, поражении почек.

Нежелательные реакции: сонливость, слабость, понижение аппетита, сухость во рту, рвота, понос, отеки.

Моксонидин (физиотенз, моксодин, стопкриз) – стимулятор центральных имидазолиновых рецепторов, модулирующих тормозные влияния на симпатическую нервную систему. Применяется при разных видах АГ в один или два приема. Можно использовать также для купирования кризов сублингвально. Нежелательные реакции (сухость во рту, седативный эффект) выражены у него в существенно меньшей степени, чем у других гипотензивных средств центрального действия, в меньшей степени выражен «синдром отмены».

При лечении гипертонической болезни, особенно ее начальных форм, используют вещества с успокаивающим действием: транквилизаторы, седативные или снотворные в небольших дозах. Обычно их назначают больным с лабильной психикой.

Средства, влияющие на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Ренин-ангиотензин-альдостероновую систему рассматривают как циркуляторную нейроэндокринную систему, играющую важную роль в регуляции АД и водно-солевого обмена­ .

177

Ренин образуется в клетках юкстагломерулярного аппарата коркового слоя почек. Высвобождение ренина стимулирует нарушение почечного кровотока при ишемии и гипотонии, β-адреностимуляцию, а также уменьшение содержания ионов Na+ в плазме крови. Ренин взаимодействует с образующимся главным образом в печени ангиотензиногеном и отщепляет от него неактивный ангиотензин I. Ангиотензин I преимущественно в ткани легких под воздействием АПФ конвертируется (превращается) в активный вазоконстриктор (сужающий сосуды) ангиотензин II. Кроме того, АПФ стимулирует распад сосудорасширяющих эндогенных соединений – брадикининов. Ангиотензин II реализует свои эффекты путем взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами сосудов, что приводит к их сужению.

В надпочечниках ангиотензин II стимулирует высвобождение из надпочечников гормона альдостерона, который в свою очередь задерживает в организме ионы Na+ и воду и как следствие этого повышает общее периферическое сопротивление (ОПС) и АД.

Ангиотензин II повышает активность симпатоадреналовой системы, увеличивая синтез мозговым слоем надпочечников катехоламинов (адреналина) и стимулирует выброс норадреналина из окончаний симпатических нервов. Повышение активности симпатоадреналовой системы также стимулирует гипертрофию сердца и сосудов (рис. 33).

С помощью ЛС систему «ренин – ангиотензин» можно бло­ кировать на разных уровнях.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II и устраняют его сосудосуживающее действие на артериальные и венозные сосуды, влияние на миокард, надпочечники, а также защищают от разрушения брадикинина.

Каптоприл (капотен, блокордил) – синтетическое соединение, которое является конкурентным ингибитором АПФ. При ингибировании АПФ уменьшается превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который является мощным вазоконстриктором. Ингибирование АПФ также способствует увеличению концентрации брадикинина, который обладает сосудорасширяющей активностью. При применении каптоприла происходит расширение артериальных сосудов и некоторое расширение вен, снижение АД, уменьшение пред- и постнагрузки на

178

Рис. 33. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

сердце, уменьшение гипертрофии левого желудочка. Является активным ЛС.

Снижение концентрации ангиотензина II в крови приводит к снижению секреции альдостерона и уменьшению задержки в организме натрия и воды, что также способствует гипотензивному действию каптоприла и других ингибиторов АПФ.

Применяют каптоприл в настоящее время в основном при гипертонических кризах (таблетки под язык).

Из нежелательных реакций наблюдаются сухой кашель и ангионевротический отек (связаны с повышением уровня брадикинина), гиперкалиемия (связана со снижением уровня альдостерона), головная боль, головокружение, кожная сыпь.

Лизиноприл (диротон) также является активным ингибитором АПФ. Представляет собой гидрофильное соединение, выводится через почки. Применяется независимо от приема пищи 1 раз в сутки. Входит в состав комбинированных ЛС «Экватор», «Лизиноприл плюс», «Экваприл», «Паралель», «Фарватер» в сочетании с амлодипином, а также с гидрохлор­ тиазидом – «Ко-диротон», «Лизоретик», «Лизирет» и др.

179