3 курс / Фармакология / Фармакология. Чабанова В.С. 2022 г

При недостаточной продукции этого гормона рост и физическое развитие ребенка задерживаются, он остается на всю жизнь человеком карликового роста. При избыточной продукции гормона роста у детей отмечается чрезмерный рост, достигающий 240–250 см (гигантизм). У взрослых, когда рост тела уже прекращается, наступает увеличение отдельных частей тела: кистей, стоп, носа, языка и др. Такое заболевание называется

акромегалией.

Тиреотропный гормон (ТТГ) стимулирует продукцию гормонов щитовидной железы.

Гонадотропный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) стимулирует у женщин созревание фолликулов в яичниках, синтез эстрогенов, а у мужчин – созревание сперматозоидов (сперматогенез).

Лютеинизирующий гормон (ЛГ) стимулирует у женщин дальнейший рост фолликулов, секрецию эстрогенов, овуляцию, образование желтого тела, у мужчин – синтез и секрецию тестостерона.

Лактотропный гормон (пролактин, ЛТГ) стимулирует дальнейшее развитие желтого тела, синтез и секрецию прогестерона, развитие и секрецию молочных желез.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ) стимулирует продукцию гормонов коры надпочечников – глюкокортикоидов.

Соматропин оказывает анаболическое действие, положительно влияет на минеральный обмен. В настоящее время применяется также его синтетический аналог – омнитроп. Назначают при гипофизарной карликовости. Из нежелательных реакций возможны аллергические реакции (сыпь, зуд). Противопоказан при злокачественных новообразованиях.

Первым ЛС, проявляющим свойства ФСГ, был гонадотро­ пин хорионический. В настоящее время используют его аналог, полученный методом генной инженерии, овитрель. Применяют при пониженной функции половых желез у мужчин и женщин, бесплодии, нарушениях менструального цикла, связанных с гипофизарной недостаточностью.

Возможны аллергические реакции.

Гонадотропин менопаузный и его аналог менопур назначают при привычном невынашивании беременности, угрозе выкидыша, позднем половом развитии, бесплодии.

Противопоказаны при воспалительных заболеваниях и опухолях половой сферы.

250

Антигормональное ЛС бромокриптин (парлодел) стимулирует гипофизарные дофаминовые рецепторы и тормозит секрецию­ пролактина (ЛТГ). Применяют для подавления послеродовой лактации (по показаниям), доброкачественных заболеваниях молочной железы, паркинсонизме.

Похожим действием обладает каберголин (каберлин, дос­ тинекс).

Задняя доля гипофиза самостоятельно не вырабатывает гормонов, а является депо для двух гормонов гипоталамуса – ок­ ситоцина и вазопрессина. Окситоцин оказывает избирательное действие на миометрий, вызывая его ритмические сокращения. Особенно чувствителен миометрий к окситоцину в последнем триместре беременности и в течение первых дней после родов. Этот гормон также усиливает лактацию.

Вазопрессин – антидиуретический гормон (АДГ). Значительно усиливает обратное всасывание воды, вызывает задержку в организме ионов Na+, K+, Cl–, суживает сосуды, повышает АД, усиливает сокращение гладких мышц кишечника, мочевого пузыря. При гипофункции (недостаточной выработке АДГ) резко возрастает диурез (до 10–20 л/сут), больные испытывают сильную жажду. Такое заболевание называется несахарный диабет. При избыточной продукции АДГ усиливается реабсорбция воды и возникает гипертензия.

Окситоцин – синтетический аналог пептидного гормона задней доли гипофиза. Применяется для вызывания и стимулирования родовой деятельности, при гипотонических маточных кровотечениях. Существенного влияния на АД не оказывает. Вводят внутримышечно или внутривенно капельно на 5% рас­ творе глюкозы.

Дезаминоокситоцин – синтетическое производное окси­ тоцина. Он устойчив к ферментам, разрушающим оксито­ цин. Применяется в таблетках по 50 ЕД для рассасывания в полости рта с той же целью, что и окситоцин. Препарат применяют трансбуккально: таблетку закладывают за щеку и держат во рту, не разжевывая и не проглатывая, до полного ее рассасывания.

Десмопрессин (минирин) – синтетический аналог вазопрес­ сина. Применяют при несахарном диабете и энурезе перо­ рально и интраназально. Схема лечения и дозы подбираются индивидуально. Нежелательные реакции: задержка жидкости, спастические боли в животе, головная боль, тошнота, рвота.

251

Лекарственные средства гормонов

щитовидной железы

Щитовидная железа продуцирует два типа гормонов: йодсодержащие тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) и не содержащие йода – тиреокальцитонин (кальцитонин). Поглощение йодидов железой, синтез гормонов и их высвобождение в кровь регулируются тиреотропным гормоном (ТТГ) передней доли гипофиза.

Тироксин и трийодтиронин регулируют основной обмен (белковый, углеводный, липидный, энергетический), усиливают процессы тканевого дыхания. В целом действие тиреоидных гормонов проявляется усилением основного обмена и повышением потребности тканей в кислороде, повышением температуры тела (особенно в ответ на охлаждение), усилением работы сердца (повышение силы, частоты сердечных сокращений, увеличение сердечного выброса). Тканями-мишенями для тиреоидных гормонов являются сердце, почки, печень и двигательные мышцы.

Кальцитонин регулирует обмен кальция и фосфора, стимулирует поступление кальция в костную ткань.

При гипофункции щитовидной железы и недостаточности йодсодержащих гормонов в детском возрасте развивается кретинизм, сопровождающийся умственной и физической отсталостью, у взрослых – микседема, проявляющаяся в замедлении обменных процессов, отеках, ожирении, умственном замедлении психических процессов.

При гиперфункции щитовидной железы в кровь поступает много тиреоидных гормонов, усиливаются обменные процессы и развивается тиреотоксикоз. Он сопровождается похудением из-за активации обмена веществ, пучеглазием, увеличением размеров щитовидной железы, нарушением сна, раздражительностью, тахикардией.

Тиреоидные ЛС. Для лечения недостаточности щитовидной железы назначают заместительную терапию гормональными лекарственными средствами.

Дозы должны подбираться индивидуально с учетом характера заболевания, степени тяжести, возраста и общего состояния больного. Назначают внутрь при микседеме, кретинизме, ожирении с явлениями гипофункции щитовидной железы.

252

Левотироксин (L-тироксин, эутирокс) – синтетический левовращающий изомер тироксина. Назначается утром натощак. Нежелательные реакции чаще связаны с передозировкой и проявляются тахикардией, тремором, бессонницей, диареей.

Противопоказаны при тиреотоксикозе, сахарном диабете, истощении, коронарной недостаточности.

При гипотиреоидизме, связанном с недостаточностью йода в пище (при так называемом простом или эндемическом зобе), лечение сводится к добавлению в пищу йодидов, а также используются ЛС калия йодида Йодомарин, Йодбаланс, Калия йодид.

Антитиреоидные ЛС. Для консервативного лечения гипертиреоза используют ЛС, обладающие антитиреоидным действием (тиреостатики).

Тиамазол (мерказололил, тирозол) – синтетическое средство, угнетает синтез тироксина, ускоряет выведение йодидов. Применяется при гиперфункции щитовидной железы (базедова болезнь, узловой зоб), тиреотоксикозах, при подготовке к тиреоидэктомии. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Нежелательные реакции: аллергические реакции в виде сыпи, нарушении вкуса, угнетение кроветворения (лейкопения). Возможен «струмогенный» («зобогенный») эффект из-за повышения продукции тиреотропного гормона передней доли гипофиза.

При неэффективности консервативного лечения тиреотоксикоза применяется радиоактивный йод или хирургическое вмешательство с удалением части щитовидной железы.

Лекарственные средства гормонов

паращитовидных желез

Паращитовидные железы продуцируют паратгормон (па­ ратиреоидин). Он регулирует обмен кальция и фосфора, является антагонистом тиреокальцитонина: повышает содержание кальция в крови, мобилизуя его из костей и усиливая всасывание из кишечника, вызывает декальцификацию костей (рис. 46).

При недостатке в организме паратиреоидина (например, пос­ ле удаления паращитовидных желез) уровень кальция в крови резко падает. Это сопровождается повышением возбудимости

253

С • •• • У а• •

Рис. 46. Основная направленность действия веществ, регулирующих обмен кальция

ЦНС, появлением тетанических судорог и спазмов гладкомышечных органов.

Избыточная продукция паратгормона (например, при опухоли паращитовидной железы) приводит к освобождению кальция из костной ткани, которая разрыхляется и теряет прочность (остеопороз).

При гипофункции желез назначают паратиреоидин. Он представляет собой вытяжку из паращитовидных желез убойного скота, обладает свойствами естественного гормона. Применяют при гипокальциемии для предупреждения тетании и спазмофилии у детей. Противопоказан при гиперкальциемии.

254

При гиперфункции паращитовидных желез назначают каль­ цитонин (кальцитрин). Его получают из щитовидных желез свиней, вводят внутримышечно и подкожно.

Для укрепления костной ткани применяют также витамин D, препараты кальция, бисфосфонаты и хондропротекторы (получают из костной и хрящевой ткани животных) (см. «Биогенные стимуляторы»).

Гормональные лекарственные средства

поджелудочной железы и пероральные противодиабетические средства

Поджелудочная железа имеет внешнюю и внутреннюю сек­ рецию. Инсулин, который регулирует углеводный обмен и обладает выраженным гипогликемическим действием, продуцируется b-клетками островков Лангерганса. Антагонист инсулина – глюкагон – продуцируется a-клетками и проявляет гипергликемические свойства.

Механизм сахароснижающего действия инсулина достаточно сложен. Он стимулирует образование гликогена в печени из глюкозы, подавляет образование глюкозы из белков и жиров, стимулирует утилизацию глюкозы тканями в результате увеличения проницаемости мембран клеток для глюкозы. Инсулин также стимулирует синтез белков и жирных кислот (рис. 47).

При дефиците инсулина развивается сахарный диабет. Это заболевание проявляется гипергликемией (высокое содержание глюкозы в крови), глюкозурией (наличие глюкозы в моче), полиурией (увеличение мочеотделения), полидипсией (жажда).

Количество глюкозы в крови в норме должно составлять 3,9–6,0 ммоль/л.

Различают сахарный диабет I типа и II типа. Сахарный диабет I типа характеризуется абсолютным дефицитом инсулина. При сахарном диабете II типа наблюдается снижение секреции инсулина и чувствительности к нему тканей.

Для лечения сахарного диабета I типа в настоящее время преимущественно используют инсулин, получаемый методом генной инженерии, который полностью соответствует аминокислотному составу инсулина человека. Современные технологии позволяют получать высокоочищенные инсулины, которые реже вызывают осложнения. Выпускают их во флаконах по 5 мл; 10 мл, в 1 мл содержится 100 ЕД (за единицу

255

Рис. 47. Механизм действия инсулина

действия принимается интернациональная единица с активностью 0,04082 мг кристаллического инсулина). Их вводят с помощью специальных шприцев или шприц-ручек, которые заправляются картриджами с инсулином. Это создает большее удобство для больных и повышает качество их жизни.

По своим фармакологическим свойствам и длительности действия ЛС инсулина подразделяют на три группы.

¾¾Инсулины короткого действия (нейтральные растворимые инсулины). Могут вводиться под кожу, в мышцу, в вену. Начало их действия при подкожном введении – 20–30 мин, продолжительность – 6–8 ч. Назначаются за 15–20 мин до еды. Их используют в стационаре для быстрого изменения состояния (например, при гипергликемической коме). К инсулинам короткого действия относятся: актрапид НМ, апидра,

инсуман рапид, новорапид, левемир, моноинсулин и др.

¾¾Инсулины средней продолжительности действия. Являются суспензиями (получают путем добавления к нейтральному растворенному инсулину избытка цинка, белка протамина и др.). Назначаются они под кожу (реже в мышцу), внут­ ривенное введение не допускается. Длительность действия – 12–24 ч. К ним относятся инсулины: протафан НМ, прота­ мин-инсулин, инсуман базал, генсулин и др. Вызывают аллергические реакции.

¾¾Инсулины длительного действия. Являются суспензиями цинкинсулина кристаллического. Длительность действия – 24– 36 ч. В экстренных случаях их не применяют. Это ЛС инсу­ линов: инсулин детемир, инсулин гларгин (лантус, туджео со­ лостар) и др.

256

Нежелательные реакции: при передозировке инсулина или недостаточном поступлении углеводов с пищей – гипогликемия, сопровождающаяся чувством голода, слабостью, потливостью, онемением губ, языка, головокружением, сердце­биением.

При гипогликемическом состоянии больному необходимо выпить сладкий чай или съесть несколько кусочков сахара, печенье. При гипогликемической коме – в вену ввести 40% раствор глюкозы, в тяжелых случаях – 0,1% раствор адреналина, преднизолон (80–90 мг) или глюкагон.

Часто (особенно при применении инсулинов животного происхождения) возникают аллергические реакции местного и общего характера (отек, покраснение кожи, сыпь, зуд, повышение температуры). В этих случаях показано сменить вид инсулина.

Противопоказаниями к применению инсулина являются: гипогликемия, цирроз печени, острый гепатит, панкреатит, пороки сердца, ЯБЖ и двенадцатиперстной кишки, нефриты.

Для лечения сахарного диабета II типа используются сахароснижающие средства для перорального приема. Их назначают при сахарном диабете легкой и средней тяжести больным в возрасте старше 35 лет.

По химическому строению и механизму гипогликемического действия они делятся на несколько групп.

П р о и з в о д н ы е с у л ь ф о н и л м о ч е в и н ы стимулируют b-клетки поджелудочной железы и усиливают выброс эндогенного инсулина. При длительном применении развивается резистентность тканей (привыкание), что связано с утратой чувствительности b-клеток к ЛС данной группы и их истощением.

Глибенкламид по активности значительно превосходит лекарственные средства I поколения, обладает максимальным аффинитетом к рецепторам на b-клетках. Эффект наступает при значительно меньших дозах. Обладает наиболее выраженными кумулятивными свойствами, быстрой всасываемостью, хорошей переносимостью, малой токсичностью. Применяют 1–2 раза в сутки до еды. Дозы устанавливаются индивидуально.

К этой группе относятся также гликвидон (глюренорм), гли­ клазид (диабетон, диадеон, реклид).

Бигуаниды были получены из богатой гуанидином травы Galega officinalis (козлятник лекарственный), которая использовалась в традиционной европейской медицине.

257

Б и г у а н и д ы угнетают образование глюкозы, усиливают утилизацию ее тканями, оказывают антигипергликемическое действие. Они также стимулируют распад и снижают содержание жиров, понижают аппетит, уменьшают всасывание глюкозы из ЖКТ, вызывают значительное снижение массы тела у больных диабетом, страдающих ожирением.

Метформин (метфогамма, глюкофаж) хорошо всасывается из кишечника. Усиливает утилизацию глюкозы в печени, мышцах, жировой ткани, тормозит всасывание глюкозы и жиров из кишечника. Принимают ЛС до еды, через 2 ч после еды или во время еды. При его применении исключен риск развития гипогликемии, так как препарат не стимулирует секрецию инсулина. Нежелательные реакции: тошнота, рвота, диарея, металлический привкус.

Выпускается комбинированные ЛС: «Глюкованс», «Глюко­ ред», «Глюкомет» с глибенкламидом.

Достижения в понимании сложного патогенеза СД 2 типа дали основу для развития методов cнижения уровня глюкозы с дополнительными механизмами действия, которые расширили возможности терапии и способствовали индивидуализации стратегии лечения. За последнее десятилетие было разработано несколько новых классов гипогликемических препаратов.

Эффекты пероральных гипогликемических средств представлены на рис. 48.

Та а а а а а

Рис. 48. Эффекты пероральных гипогликемических средств

258

И н г и б и т о р ы д и п е п т и д и л -п е п т и д а з ы-4 (ДПП-4) – cитаглиптин (янувия), линаглиптин (тражента), вилдаглиптин

(галвус) – повышают уровень гормонов инкретинов. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При повышенном уровне глюкозы крови инкретины способствуют увеличению синтеза инсулина. Применяются для монотерапии сахарного диабета II типа по 1 таблетке независимо от приема пищи, а также в комбинации с метформином: «Джентадуэто», «Гальвус Мет»,

«Янумет». Ингибиторы ДПП-4 обычно хорошо переносятся, частота нежелательных реакций сравнима с плацебо, очень низкий риск гипогликемии.

А г о н и с т ы р е ц е п т о р о в г л ю к а г о н о п о д о б н о г о п е п т и д а-1 (ГПП-1) – лираглутид (виктоза), стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Снижает чувство голода и массу тела. Выпускается в шприц-ручках для подкожного введения. Нежелательные реакции: гипогликемия (особенно при комбинации с производными сульфонилмочевины), тошнота, снижение аппетита, головная боль, инфекции верхних дыхательных путей.

И н г и б и т о р н а т р и й з а в и с и м о г о п е р е н о с ч и к а г л ю к о з ы I I т и п а – Эмпаглифлозин (джардинс), дапагли­ флозин (форксига). Являются обратимыми, селективными и конкурентными ингибиторами натрийзависимого переносчика глюкозы II типа, которые являются основными белками-пере- носчиками, ответственными за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток. Ингибирование данных переносчиков приводит к выведению избытка глюкозы почками. Применяются в таблетках 1 раз в день с 18 лет (табл. 28).

Нежелательные реакции: гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином), жажда, вагинальный кандидоз, повышенное выделение мочи.

Таблица 28. Формы выпуска и способы применения гормональных ЛС

259