Глава 22

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (FORMAE MEDICAMENTORUM PRO INJECTI- ONIBUS)^I

■Ф

Лекарственные формы для инъекций являются -у обособленной группой лекарственных форм, вводимых -I в организм при помощи шприца с нарушением целости tk кожных покровов или слизистых оболочек (injectio — Ц впрыскивание). В ГФ XI отмечено, что к инъекцион- | ным лекарственным формам относятся стерильные вод- Ч ные и неводные растворы, суспензии, эмульсии и су­хие твердые вещества (порошки, пористые массы и таблетки), которые растворяют стерильной водой непо­средственно перед введением. Инъекционные растворы объемом 100 мл и более относятся к инфузионным (от лат. infusio — вливание). Идея введения лекарст­венных веществ через кожный покров принадлежит врачу Фуркруа (1785), который с помощью скари­фикаторов делал на коже насечки и в полученные ранки втирал лекарственные вещества. Впервые подкожное впрыскивание лекарственных раство­ров было осуществлено в начале 1851 г. рус­ским врачом Владикавказского военного госпиталя

Лазаревым. Он использовал часть барометрической трубки с поршнем, на свободном конце которой укреп­лялся серебряный наконечник, вытянутый в иглу. В 1852 г. чешским врачом Правацем был предложен шприц современной конструкции.

В зависимости от места введения лекарственных препаратов применяют инъекции разных видов (вну- трикожные, подкожные, внутримышечные, внутрисосу- дистые, спинномозговые, внутричерепные, внутрибрю- шинные, внутриплевральные, внутрисуставные, инъек­ции в сердечную мышцу и др.).

Внутрикожные инъекции (injectiones intracutaneae). При этом способе введения игла прокалывает только эпидермис кожи и жидкость (0,2—0,5 мл) вводится в пространство между эпидермисом и дермой.

Подкожные инъекции (injectiones subcutaneae). Растворы вводят в подкожную клетчатку в количестве 1—2 мл. Иногда при так называемых «капельных инъекциях» под кожу вводят, не вынимая иглы, в течение 30 мин до 500 мл жидкости. Для подкожных инъекций могут употребляться водные и масляные растворы, а также суспензии и эмульсии. Подкожная клетчатка богата кровеносными сосудами, через стен­ки которых лекарственные вещества путем диффузии попадают в кровь. Скорость всасывания зависит от природы растворителя. Водные растворы всасываются быстро, масляные растворы, взвеси и эмульсии вса­сываются очень медленно, оказывая продленное дей­ствие.

Внутримышечные инъекции (injectiones intramuscu- lares). Жидкость вводится в толщу крупной мышцы (двуглавой, локтевой или ягодичной). Обычно вводят 1—2 мл раствора. Иногда количество вводимой жид­кости достигает 50 мл. Внутримышечно можно вводить водные и масляные растворы, тонкие суспензии и эмульсии. Водные растворы всасываются быстро, масляные растворы, эмульсии и суспензии медленно.

Внутрисосудистые инъекции. К внутрисосудистым инъекциям относятся внутривенные — injectiones int- ravenosae и внутриартериальные — injectiones intra- artheriales. При этом раствор вводится в вену (чаще всего в локтевую) или в артерию (бедренную, пле­чевую, сонную). Действие лекарственного вещества в этих случаях развивается очень быстро (через 1—2 с). Внутрисосудистый метод позволяет вводить в кровь очень большие количества жидкости. Так, физиологические растворы вводятся иногда в коли­честве до трех литров. Наличие в крови буферной системы (гидрокарбонаты — фосфаты — углерода ди­оксид), регулирующий величину pH, позволяет вво­дить в кровь растворы резко кислой или щелочной реакции. При медленном введении даже растворы с pH 3—10 не вызывают заметных осложнений Внутрь сосудов можно вводить только водные растворы, хорошо смешивающиеся с кровью. Нельзя вводить в кровь взвеси, эмульсии с диаметром частиц, пре­вышающим диаметр эритроцитов.

Спинномозговые инъекции (injectiones intraara- chnoidales, cerebrospinales, endolumbales). Раствор вводят внутрь субарахноидального и перидурального пространств позвоночного канала между III и IV пояс­ничными позвонками. Обычно этим методом пользу­ются для введения анестезирующих веществ и анти­биотиков. Всасывание лекарственных веществ в кровь при этом методе введения идет очень медленно и практически не имеет значения. Для спинномозговых инъекций применяются только истинные водные растворы с pH не менее 5 и не более 8. Спинномозго­вые инъекции должны проводиться опытным врачом- хирургом, так как ранение концевой нити спинного мозга может привести к параличу нижних конечно­стей.

Внутричерепные инъекции (injectiones suboccipi- tales). Игла шприца вводится в области верхних шейных позвонков через большое затылочное отвер­стие в расширенную часть субарахноидального прост­ранства, подзатылочную цистерну. Лекарственное вещество действует мгновенно. Вводятся только истин­ные водные растворы (1—2 мл) нейтральной реакции. Метод часто используется для введения стрептомицина при менингите.

Более редко применяются и другие виды инъекций: внутрикостные, внутрисуставные, внутриплевральные, внутрибрюшинные и др.

В последние годы предложен безболезненный безыгольный метод введения лекарственного препара­та. Он основан на способности струи вещества с большой кинетической энергией преодолевать сопро­тивление и проникать в ткани. При безыголъной инъекции раствор лекарственного вещества вводится в ткани очень тонкой струей (диаметром в десятые и сотые доли миллиметра) под высоким давлением (до 300 кгс/см²). Способ такого введения лекарствен­ных веществ по сравнению с обычными инъекциями с помощью иглы имеет преимущества: безболезнен­ность инъекций, быстрое наступление эффекта, умень­шение требуемой дозы, невозможность передачи «шприцевых инфекций», более редкая стерилизация инъектора, _ увеличение количества инъекций, произ­водимых в единицу времени (до 1000 инъекций в час).

Инъекционное введение лекарственных веществ является общепринятым и широкоприменяемым, что

Г) быстрота действия (иногда через несколько се­кунд) ;

2. возможность введения лекарственных препара­тов больному, находящемуся в бессознательном со­стоянии;

3. лекарственные вещества вводятся, минуя такие защитные барьеры организма, как желудочно-кишеч- ный тракт и печень, способные изменять и разрушать лекарственные вещества, следовательно, инъекции обеспечивают точность дозирования;

4. введение лекарственных средств, для которых невозможны другие способы (препараты инсулина, антибиотики, гормоны и др.);

5. возможность локализовать действие лекарствен­ных веществ;

6. полностью снимаются ощущения, связанные с неприятным запахом и вкусом лекарственных препа­ратов.

В то же время инъекционный способ введения имеет и отрицательные стороны:

1. ввиду того, что лекарственные вещества вводят­ся помимо защитных барьеров организма, возникает серьезная опасность внесения инфекции;

2. при введении растворов в кровь возникает опасность эмболии вследствие попадания твердых частиц или пузырьков воздуха, диаметр которых в ряде случаев превышает диаметр мелких сосудов. При эмболии сосудов, питающих продолговатый мозг или сердце, возможен летальный исход;

3. введение инфузионных растворов непосред­ственно в ткани может вызвать сдвиги осмотического

давления, pH и т. д. Эти физиологические нарушения болезненно воспринимаются организмом (резкая боль, жжение, иногда лихорадочные явления) ;

4. инъекционный способ введения в ряде случаев требует высокой квалификации медицинского персо­нала (спинномозговые, внутричерепные и другие инъекции). Неумелое введение приводит к ранению нервных окончаний, стенок кровеносных сосудов или другим опасным последствиям.

В рецептуре хозрасчетных аптек инъекционные растворы (в аптеках готовят только растворы для инъекций) составляют 1—2 %, но в аптеках лечебно­профилактических учреждений они составляют от 60 до 75 % и более. К сожалению, промышленность по ряду причин не удовлетворяет потребности в инъек­ционных растворах. В аптеках готовят как одноком­понентные растворы, так и растворы более сложного состава. Однокомпонентные — это растворы глюкозы (5, 10, 20 и 40%), новокаина (0,25 и 0,5%), натрия хлорида (0,9 и 10 %), натрия гидрокарбоната (3 и 5 %) и др. Многокомпонентные — это в основном инфузион- ные растворы, например, раствор Рингера — Локка, следующего состава.

8,0 г

0,2 г 0,2 г 0,2 г 1,0 г

до 1000 мл

Натрия хлорид Натрия гидрокарбонат Калия хлорид Кальция хлорид Глюкоза

Вода для инъекций

Технология данного раствора довольно сложная (см. далее). Кроме этого, подобные растворы в апте­ках в зависимости от профиля лечебного учреждения готовят в больших количествах (до сотни литров).

Поскольку введение инъекционных растворов в ткани и жидкости организма связано с нарушением естественных защитных барьеров кожи и слизистых оболочек, к ним предъявляются дополнительные требования по сравнению с лекарственными формами, применяемыми с использованием других способов введения. Основные требования к инъекционным ле­карственным формам отражены в общей фарма­копейной статье. Это следующее:

1. стерильность — полное отсутствие жизнеспособ­ных микроорганизмов (см. главу 21);

2. инъекционные лекарственные формы должны быть апирогенны. Проверка на пирогенность прово­дится при разовом введении раствора в объеме 10 мл и более;

3. инъекционные растворы должны быть прозрач­ными по сравнению с водой или другими раствори­телями;

4. одним из важных требований является стабиль­ность как в процессе изготовления, так и хранения. Некоторые растворы для повышения устойчивости готовят со стабилизаторами, выбор которых зависит от природы лекарственного вещества;

5. отдельные растворы должны быть изотоничны, изогидричны и изоионичны в соответствии с указа­ниями в частных статьях фармакопеи.

у ■

1. ДИСПЕРСИОННЫЕ СРЕДЫ

(РАСТВОРИТЕЛИ)

В качестве жидких дисперсионных сред, в том числе и растворителей для инъекционных лекарст­венных форм, используют воду для инъекций и невод­ные растворители, отвечающие требованиям норма­тивно-технической документации.

1. Вода для инъекций

(Aqua pro injectionibus)

По ГФ XI вода для инъекций должна отвечать требованиям, предъявляемым к воде дистиллирован­ной, и быть апирогенной.

Воду для инъекций получают в асептических условиях на основании приказа Минздрава СССР № 581 от 30.04.85 г. «Санитарные требования к полу­чению, транспортировке и хранению воды дистилли­рованной и воды для инъекций». Получение воды для инъекций производят в дистилляционной комнате асептического блока, где категорически запрещается выполнять какие-либо работы, не связанные с дистил­ляцией воды.

Получение воды для инъекций производится с помощью аквадистилляторов согласно прилагаемым к ним инструкциям (см. 9.2).

Известно, что пирогенные (высокомолекулярные соединения) вещества нелетучи и не перегоняются

с водяным паром. Загрязнение дистиллята пироген- ными веществами происходит путем перебрасывания мельчайших капель воды или уноса их струей пара в конденсатор. Поэтому главной задачей при полу­чении воды для инъекций является отделение капе­лек воды от паровой фазы. Для этой цели предложены аппараты, в которых в отличие от обычного дистил­лятора водяной пар проходит через специальные приспособления различной конструкции — сепараторы. По конструкции они бывают центробежные, пленоч­ные, объемные, массообменные, комбинированные. В центробежных сепараторах создается вращательное движение сепарируемого пара и под действием уско­рений частицы влаги интенсивно выделяются из пото­ка пара. Пленочные сепараторы состоят из набора пластинок различного профиля, через зазоры которых проходит сепарируемый пар. В объемных сепараторах капли воды выпадают из потока пара под действием силы тяжести. В комбинированных используется сочетание двух или нескольких видов сепарации. В некоторых аппаратах пар проходит длинный изви­листый путь и на пути в конденсатор постепенно теряет капельно-жидкую фазу.

К числу таких аппаратов относится аквадистил­лятор Д-25 (ДЭ-25), воду дистиллированную в кото­ром получают путем тщательной сепарации пара, проходящего через отражательные экраны, располо­женные в верхней части камеры испарения. Аппарат снабжен автоматическим устройством — датчиком уровня, предохраняющим электронагреватели от перегорания в случае понижения уровня воды ниже допустимого. Производительность аппарата 25 л/ч (см. главу «Вода дистиллированная»). Несмотря на то что данный аквадистиллятор используют в основ­ном для получения воды дистиллированной, он при правильной эксплуатации дает воду апирогенную.

Для получения воды апирогенной предложен ряд аппаратов различной конструкции, к числу которых относятся аппараты АА-1, А-10 (ДА-10), АЭВС-4, АЭВС-25, АЭВС-60.

Рис. 22.1. Аппарат для получения воды апирогенной (АА-1). Объ­яснение в тексте.

♦

Аппарат для получения воды апирогенной АА-1 — аквадистиллятор апирогенный электрический имеет номинальную производительность 1 л/ч. Конструкция и принцип работы аппарата незначительно отличаются от аквадистиллятора ДЭ-25 (рис. 22.1). Основными

частями аппарата являются камера испарения (10) с сепаратором (8), конденсатор (1), сборник-урав­нитель (25) и электрощит. Камера испарения (10) снаружи защищена стальным кожухом (9), пред­назначенным для уменьшения тепловых потерь и предохранения обслуживающего персонала от ожогов. В дно (12) камеры вмонтированы четыре электро­нагревателя (11). В камере испарения (10) вода (с добавлением химических реагентов), нагреваемая электронагревателями (11), превращается в пар, который через сепараторы (8) и паровую трубку (7) поступает в конденсационную камеру (3), охлаждае­мую снаружи холодной водой, и, конденсируясь,

превращается в воду апирогенную. Вода апирогенная вытекает через ниппель (5). Для предотвращения повышения давления в камерах (3) и (10) имеется предохранительная щель 6, через которую может выйти излишек пара.

Охлаждающая вода, непрерывно поступая через вентиль (4) в водяную камеру (2) конденсатора (1), по сливной трубке (15) сливается в сборник-уравни­тель (25), сообщающийся с камерой испарения (10), предназначенный для постоянного поддержания уров­ня воды в ней. В начале работы аппарата вода за­полняет камеру испарения до установленного уровня. В дальнейшем, по мере выкипания, вода будет посту­пать в камеру испарения частично, основная же часть через штуцер (26) будет сливаться в канализацию. Для визуального наблюдения за уровнем воды в каме­ре испарения (10) на штуцере сборника-уравните­ля (25) имеется водоуказательное стекло (27).

Сборник-уравнитель (25) также, предназначен для смешивания воды с химическими реагентами, добав­ляемыми в камеру испарения для получения качест­венной апирогенной воды, отвечающей требованиям фармакопеи. Для этой цели в сборнике-уравнителе имеется специальная трубка, через которую химиче­ские реагенты поступают в камеру испарения (10) вместе с водой. Строгая дозировка химических ре­агентов обеспечивается специальным дозирующим устройством, состоящим из двух стеклянных со­судов (22) с капельницами (24), двух фильтров (21) и двух дозаторов (18), соединенных резиновыми трубками.

J

Дозирующее устройство соединено со сборником- уравнителем (25) через капельницы (24). Крепление дозирующего устройства осуществляется на кронштей­не (19), в котором имеются специальные отверстия для стеклянных сосудов (22), закрепляемых при помо­щи резиновых колец (20), и специальные пазы, в которые свободно вставлены дозаторы (18). Дозато­ры (18) крепятся на кронштейне (19) контргайка­ми (17). Таким образом, получение воды апирогенной обеспечивается за счет тщательной сепарации пара, а также за счет добавления в воду по необходимости химических реагентов: калия перманганата, квасцов алюмокалиевых и натрия гидрофосфата, для чего имеется специальное дозирующее устройство, со­

стоящее из двух стеклянных сосудов с капельницами, фильтрами и дозаторами. В один сосуд помещают раствор натрия гидрофосфата и квасцов алюмока- лиевых, в другой — раствор калия перманганата. Дозирующее устройство устанавливают так, чтобы на один литр воды подавалось 0,152 г калия перман­ганата, 0,228 г квасцов алюмокалиевых и 0,228 г натрия гидрофосфата. К сожалению, вода до дистил­ляции не освобождается от солей, придающих ей жесткость.

Аппарат А-10 работает с производительностью (10 л/ч), но является технически болёе совершенной моделью. Получение воды апирогенной в нем обеспе­чивается за счет тщательной сепарации пара, про­ходящего через отражательные экраны сепаратора, расположенные в верхней части камеры испарения, а также за счет добавления в воду необходимых химических реагентов. Аппарат снабжен датчиком уровня воды, предотвращающим перегорание электро­нагревателей путем автоматического их отключения от электросети, если уровень воды в камере испарения будет ниже допустимого.

В настоящее время выпускают три типа дистилля­торов (АЭВС-4, АЭВС-25 и АЭВС-60). Они отличают­ся друг от друга производительностью, габаритами и потреблением электроэнергии.

Аппарат АЭВС-4А (дистиллятор электрический с водоподготовкой для получения воды апирогенной) представляет собой стационарную установку, состоя­щую из следующих основных частей: испарителя, сборника воды для инъекций, трубопроводов, электро­шкафа и противонакипного магнитного устройства (ПМУ).

Работа аппарата осуществляется следующим об­разом: на линии подачи водопроводной воды на­ходится противонакипное магнитное устройство для освобождения исходной (водопроводной) воды от солей и различных примесей, затем вода попадает в' охлажденную рубашку сборника и испаритель. . После достижения заданного уровня излишки воды сбрасываются в канализацию. Образующийся в каме­ре испарении пар проходит через сепаратор и затем по трубопроводу поступает в сборник, в котором благодаря водяной охлаждающей рубашке пар охлаж­дается и конденсируется. После заполнения сборника

Рис. 22.2. Аппарат для получения воды апирогенной. Объяснение в тексте.

водой электронагреватель в камере испарения отклю­чается. Производительность аппарата — 4 л/ч.

АВЭС-25 (дистиллятор электрический с водопод- готовкой для получения апирогенной воды) представ­ляет собой стационарную установку. Аппарат состоит из следующих основных частей: испарителей и II ступе­ней (2), конденсатора (1), сборника воды для инъек­ций (3) (рис. 22.2).

На линии подачи водопроводной воды в испарителе вмонтировано противонакипное магнитное устройство, предназначенное.для предварительной очистки исход­ной воды. Одновременно с подачей воды в испари­тель по специальному трубопроводу водопроводная вода подается в охлаждающую рубашку сборника. Образующийся в испарителе I ступени пар проходит через сепаратор и затем по паропроводу поступает в нагревательную камеру испарителя II ступени.

Пароводяная смесь из нагревательной камеры и пар, прошедший через сепаратор испарителя II ступе­ни, поступают по трубопроводам в сборник. В сборни­ке благодаря его водяной охлаждающей рубашке проходит конденсация пароводяной смеси и собирает­ся вода для инъекций.

Аппарат АЭВС-60 представляет собой аквадистил­лятор с водоподготовкой для получения воды, апиро­генной стационарного типа (производительность 60 л/ч). Принцип работы его тот же, что и у аппара­та АЭВС-25.

Вода деминерализованная (Aqua demineralisata) в медицинской практике применяется наряду с водой для инъекций, для изготовления инъекционных раст­воров. Вода деминерализованная для инъекционных растворов получается путем пропускания исходной воды через стерилизующий фильтр и свежерегенери- рованные иониты: пористые сильнокислотные катиони­ты и высокоосновные аниониты в Н- и ОН-формах, так как они после тщательной отмывки не выделяют в воду никаких примесей. В качестве катионита ис­пользуют КУ-23 или его аналог КУ-2-8пч, в качестве анионита АВ-171 или АВ-17-8пс. Ионообменные смолы перед употреблением и периодически по мере исто­щения обменной емкости подвергают регенерации. В качестве стерилизующего фильтра используют фильтр Сальникова («СФ-5»). Можно использовать и другие, гарантирующие стерильность пропущенной через них воды фильтры: пористые стеклянные, фар­форовые, керамические, миллипоровые.

В процессе получения воды осуществляют постоян­ное наблюдение за показаниями кондуктометра для определения электросопротивления воды, т. е. осуще­ствляют контроль за глубиной обессоливания воды.

Воду деминерализованную для инъекционных раст­воров контролируют в соответствии со статьями ГФ XI «Вода дистиллированная» и «Вода для инъекций». Срок хранения — не более 24 ч.

Большое значение для качества воды имеет способ ее сбора и хранение (см. 9.2).

Хранить воду для инъекций необходимо в закрытых

сосудах, защищенных от по­падания углерода диоксида и пыли. Сосуды необходимо час­то мыть и стерилизовать.

Для этой цели рекомендо­ваны сборники воды для инъек­ций, которые предназначены для сбора, хранения и стерили­зации воды в аптеках и стацио­нарных лечебных учреждениях. Вместимость сборников 40 л (СИ-40) и 100 л (СИ-100). Сборники воды для инъекций (рис. 22.3) сделаны из нержа­веющей стали, снабжены труб­чатыми электронагревателями, фильтром воздуха, устройством для наблюдения за уровнем воды, питающим патрубком, сливным краном и температурным датчиком, отключаю­щим электронагреватели при повышении температуры стенок сборника выше 100°С. Сборники могут при­соединяться к одному или нескольким аппаратам для получения воды для инъекций, работающим одновре­менно.

Для сохранения стерильности воды апирогенной в ряде аптек осуществляют подачу ее от аквадистил­лятора к рабочему месту ассистента по стерильному стеклянному трубопроводу. На пути следования по трубопроводу вода стерилизуется ультрафиолетовой радиацией с помощью увиолевых бактерицидных ламп. Хранение в сборниках воды для инъекций и пода­ча ее на рабочее место ассистента осуществляется в соответствии с приказом Минздрава СССР № 581 от 30.04.85 г. Вода для инъекций применяется свежепере- гнайной. Хранится в асептических условиях. Годна к употреблению не более 24 ч.

Контроль качества воды для инъекций. На основа­нии приказа Минздрава СССР № 573 от 30.11.62 г. вода для инъекций контролируется ежедневно в соот­ветствии со статьями ГФ XI «Вода дистиллированная»

и «Вода для инъекций». СЭС два раза в квартал проверяет воду на стерильность и один раз в квартал на пирогенность.

2. Неводные растворители

В ГФ XI отмечено, что наряду с водой для инъек­ций могут использоваться и неводные растворители. Это масла жирные, разрешенные к медицинскому применению, и этилолеат. В качестве комплексного растворителя могут быть использованы этанол, гли­церин, пропиленгликоль, ПЭ0400, спирт бензиловый, бензилбензоат и др., разрешенные к медицинскому применению. Неводные растворители обладают раз­личной растворяющей способностью, антигидролизны- ми, стабилизирующими, бактерицидными свойствами и способностью удлинять или усиливать действие лекарственных веществ.

Для изготовления инъекционных растворов приме­няют неводные растворители, как индивидуальные, так й'Т1^ш1Гнные~: водно-глицериновые, спирто-водно- глицериновые и др. Весьма широко применяются смеси растительных масел с бензилбензоатом, этилолеатом. Смешанные растворители обладают большей раство­ряющей способностью, чем каждый растворитель в отдельности. В настоящее время сорастворители широ­ко используют для получения инъекционных растворов веществ, труднорастворимых в индивидуальных раст­ворителях (гормонов, витаминов, антибиотиков, барби­туратов и др.).

• Масла жирные (Olea pinguia). Для этой цели пригодны маловязкие, легкоподвижные масла, которые легко проходят через узкий канал иглы. Обычно ис­пользуют следующие масла: миндальное, персиковде. ИЛИ ^Пц,т представляют собой прозрач­

ные маслянистые жидкости, маловязкие, без запаха или со слабым характерным запахом, не растворимые в воде, малорастворимые в этаноле, легкорастворимые в эфире, хлороформе.

ГФ XI требует, чтобы масла для инъекций были получены методом холодного прессования из свежих семян, хорошо обезвожены, не содержали белка, количество мыла должно быть не более 0,001 %. Особое значение имеет кислотность масла. Обычно масло жирное содержит липазы, которые в присут­ствии ничтожно малого количества воды вызывают омыление масла с образованием свободных жирных кислот. Кислые масла раздражают нервные окончания и могут вызывать болевые ощущения. Масло для инъекций должно иметь кислотное число менее 2,5. К недостаткам масляных растворов следует отнести их высокую вязкость, болезненность инъекций, трудное рассасывание масла и возможность образования гранулем в месте введения. Для уменьшения вязкости в некоторых случаях добавляют этиловый или этил- гликолевый эфир.

Растворимость некоторых веществ в маслах увели­чивают путем добавления сорастворителей (спирт бензиловый, бензилбензоат и др.).

Наиболее широко испольауется масло перси­ковое (Oleum persicorum), получаемое холодным прессованием семян персика, абрикоса, сливы, алычи. Масло персиковое — прозрачная жидкость светло- желтого цвета, без запаха или со слабым своеобраз­ным запахом, приятного маслянистого вкуса. На воз­духе не высыхает, растворимо в абсолютном этаноле, легко растворимо в эфире, хлороформе. При темпера­туре —10 °С масло не должно застывать, оставаясь жидким и прозрачным; допускается лишь появление тонкой пленки на поверхности масла. Применяется для приготовления инъекционных растворов камфоры, дезоксикортикостерона ацетата, диэтилстильбэстрола пропионата, ретинола ацетата, синэстрола.

Менее распространенным является масло олив­ковое (Oleum olivarum), которое получают холод­ным прессованием свежих плодов оливкового дерева. Прозрачная, светло-желтого или золотисто-желтого цвета маслянистая жидкость, без запаха или со сла­бым своеобразным запахом, непрогорклого вкуса. На воздухе не высыхает, не дает осадка даже при продолжительном отстаивании при 15 °С, образуя прозрачные растворы. Применяется для изготовления 20 % раствора камфоры и 2 % раствора синэстрола.

Для инъекционных растворов применяют и другие невысыхающие масла жирные, разрешенные к меди­цинскому применению.

Другим неводным растворителем является этило- леат (Ethylii oleas). Это сложный эфир ненасыщен­ных жирных кислот с этанолом:

СНз — (СН₂)₇ — СН = СН — (СН₂)т — СО — О — С₂Н₅

Он представляет собой светло-желтую жидкость, не растворимую в воде, смешивается с этанолом и маслами жирными во всех отношениях. Этилолеат имеет преимущества перед маслами растительными: обладает большей растворяющей способностью, мень­шей вязкостью, имеет постоянный химический состав, легко проникает в ткани, хорошо рассасывается, сохраняет однородность при пониженной температуре. В этилолеате хорошо растворяются витамины, гормо­нальные вещества. Этилолеат применяется, гак же как добавка к масляным растворам, для увеличения растворимости лекарственных веществ и понижения вязкости растворов.

Используются также комплексные растворители. Этанол (С₂Н₅ОН) — Spiritus aethylicus — прозрач­ная бесцветная подвижная летучая жидкость с харак­терным запахом и жгучим вкусом, смешивается во всех соотношениях с водой и глицерином. Для при­готовления инъекционных растворов используют толь­ко этанол-ректификат. Его применяют для улучшения растворимости труднорастворимых в воде соединений и используют как антисептик и сорастворитель при изготовлении растворов сердечных гликозидов: конвал- лятоксина, строфантина К, для улучшения раствори­мости гликозидов травы желтушника и гликозидов из листьев олеандра и др. Этанол может использо­ваться в технологии инъекционных растворов в ка­честве промежуточного растворителя. Этот техноло­гический прием используют для приготовления инъек­ционных растворов некоторых противоопухолевых веществ, не растворимых ни в воде, ни в маслах. С этой целью вещества растворяют в минимальном количестве этанола, смешивают с маслом оливковым (образуется эмульсия), затем этанол отгоняют под вакуумом и получают масляный раствор.

Глицерин (С₃Н₈0₃) — Glycerinum — прозрач­ная бесцветная гигроскопичная жидкость. Он смеши­вается с водой и 95 % этанолом во всех соотношениях, практически не растворим в маслах жирных. Глице­рин применяют в инъекционных растворах в концент­рации до 30 %. В больших концентрациях он обла­дает местным раздражающим действием вследствие нарушения осмотического равновесия в клетках. Глицерин улучшает растворимость в воде сердечных гликозидов. В составе трехкомпонентной системы вода — этанол — глицерин используется для получе­ния раствора целанида и лантозида. В качестве сорастворителя глицерин используют при изготовлении инъекционных растворов мезатона, фетанола, диба­зола и др.

Спирт бензилов ы й (С₆Н₅—СН₂ОН) — Spiritus benzylicus — бесцветная легко подвижная нейтральная жидкость, растворимая в воде 4:100, в 50 % этаноле 1:1. Спирт бензиловый может исполь­зоваться в качестве сорастворителя в концентрации

1. — Ю % при изготовлении масляных растворов для инъекций. Бензиловый спирт обладает бактериоста- тическим действием, оказывает кратковременный анестезирующий эффект.

П р о п и л е н г л и ко л ь (СН₃—СНОН—СН₂ОН) — Propylenglycolum — прозрачная, бесцветная вязкая жидкость, смешивается с водой, этанолом, не смеши­вается с маслами жирными. Используют как сораст- воритель и стабилизатор в смеси с водой и добавкой этанола или спирта бензилового. Пропиленгликоль является хорошим растворителем для сульфанилами­дов, барбитуратов, антибиотиков, витаминов А и D, оснований алкалоидов и других лекарственных ве­ществ. Примером может служить смешанный раство­ритель: спирт бензиловый — пропиленгликоль — вода для приготовления растворов барбитуратов.

Полиэтиленгликоль НО—СНг— (СН₂— —О—СН₂)п—СН₂ОН — Polyaethylenglycolum — при­меняют в качестве растворителя для инъекций (м.м.400). Это умеренно вязкая, бесцветная, гигро­скопичная жидкость без вкуса и запаха, устойчивая к действию света, тепла. Полиэтиленгликоль раство­ряется в воде, спиртах, не растворяется в маслах жирных. Применяется чаще всего в смеси с другими растворителями. ПЭГ являются хорошими раство­рителями и стабилизаторами для многих лекарст­венных веществ (барбитураты, эритромицин, анесте­зин, камфора, резерпин, сульфаниламидные пре­параты и др.).

Бензилбензоат (Benzylii benzoas) — бензи­ловый эфир бензойной кислоты СбН₅СОО—СН₂—СбН₅. Это бесцветная маслянистая жидкость, не раство­ряется в воде и глицерине, смешивается с этанолом и маслами жирными. Бензилбензоат значительно увеличивает растворимость в маслах некоторых труд­норастворимых веществ, главным образом стероидных гормонов. Кроме того, бензилбензоат предотвращает кристаллизацию веществ из масел в процессе хранения.

2. ТРЕБОВАНИЯ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ

ВЕЩЕСТВАМ

Лекарственные вещества, используемые для изго­товления инъекционных растворов, должны отвечать требованиям -ГФ, ФС, ВФС, ГОСТ, квалификации х.ч. («химически чистый») и ч.д.а. («чистый для анализа»). Некоторые вещества подвергают дополнителной очист­ке и выпускают повышенной чистоты, квалификации «годен для инъекций». Примеси в последних могут оказывать или токсическое воздействие на организм больного, или снижать стабильность инъекционных растворов.

Токсичные примеси. В глюкозе и желатине (бла­гоприятные среды для размножения микроорганизмов) могут содержаться пирогенные вещества. Поэтому для них определяют тест-дозу на пирогенность в со­ответствии со статьей ГФ «Проверка пирогенности». Глюкоза не должна давать пирогенный эффект при внутривенном введении 5 % раствора из расчета 10 мг/кг массы кролика, желатин — 10 % раствора. Бензилпенициллина калиевую соль также проверяют на пирогенность (тест-доза не должна превышать 5000 ЕД в 1 мл воды на 1 кг массы кролика) и испытывают на токсичность.

Исследование на чистоту. Пригодность некоторых лекарственных веществ для инъекционных растворов определяют на основании дополнительных исследова­ний на чистоту. Кальция хлорид проверяют на раство­римость в этаноле (органические примеси) и содер­жание железа; гексаметилентетрамин — на отсутствие аминов, солей аммония и хлороформа; кофеин-бен­зоата натрия — на отсутствие органических примесей (раствор не должен мутнеть или выделять осадок при нагревании в течении 30 мин). Магния сульфат для инъекций йе должен содержать марганца и дру­гих веществ, что отмечено в нормативной докумен­тации.

Примеси, влияющие на стабильность. Например, натрия гидрокарбонат квалификации х.ч., ч.д.а., отве­чающий требованиям ГОСТа 4201—66, а также «годен

для инъекций», должен выдерживать дополнительное требование на прозрачность и бесцветность 5 % раст­вора. Ионов кальция и магния должно быть не более 0,05 %, иначе в процессе термической стерилизации раствора будет появляться опалесценция карбонатов этих катионов. Эуфиллин для инъекций должен со­держать повышенное количество этилендиамина (18—

22 %) как стабилизатор этого вещества вместо 14—18%, при использовании его для пероральных растворов и выдерживать дополнительное испытание на растворимость. Натрия хлорид (х.ч.), выпускаемый по ГОСТу 4233—77, должен соответствовать требо­ваниям ГФ, калия хлорид (х.ч.) должен отвечать требованиям ГОСТа 4234—65 и ГФ. Натрия ацетат квалификации ч.д.а. должен отвечать требованиям ГОСТа 199—68. Натрия бензоат не должен содержать более 0,0075 % железа. Раствор тиамина бромида для инъекций должен выдерживать дополнительное испытание на прозрачность и бесцветность.

Лекарственные вещества, используемые для при­готовления инъекционных растворов, хранят в отдель­ном шкафу в стерильных небольших штангласах, закрытых притертыми пробками. Штангласы перед каждым заполнением лекарственными веществами моют и стерилизуют в соответствии с приказом Мин­здрава СССР № 581 от 30.04.85 г.

2. СТАБИЛИЗАЦИЯ ИНЪЕКЦИОННЫХ РАСТВОРОВ

Инъекционные растворы (наряду с другими качест­вами) должны обладать стабильностью. Это обуслов­лено тем, что в процессе изготовления инъекционных растворов, особенно термической стерилизации (при повышении температуры на 10 °С скорость химических реакций возрастает в 2—4 раза), и последующем • хранении возможно разложение некоторых лекарствен­ных веществ. Последние подвергаются изменениям, в основе которых лежат различные химические про­цессы: гидролиз, окисление — восстановление, омыле­ние, декарбоксилирование и др. Это вызывает необ­ходимость стабилизации инъекционных растворов. Если растворы не стабилизировать, то в них могут появиться муть, осадок, изменение цвета. При этом продукты разложения часто бывают более токсичны, чем исходные вещества. Стабильность инъекционных

растворов зависит от физико-химических свойств лекарственных веществ; значения pH раствора; ионов тяжелых металлов, попадающих в раствор из лекар­ственных веществ, воды или стекла; кислорода, содер­жащегося в воде и в воздухе над раствором; темпе­ратуры (стерилизация).

Выбор стабилизатора в первую очередь зависит от природы веществ. Несмотря на многообразие и чрезвычайную сложность процессов разложения ле­карственных веществ в инъекционных растворах, при рассмотрении вопросов стабилизации их ориентировоч­но можно разделить на три группы:

1. растворы солей слабых оснований и сильных кислот;

2. растворы солей сильных оснований и слабых кислот;

3. растворы легкоокисляющихся веществ.

В основу деления растворов на группы положен химический процесс, который приводит к изменениям лекарственных веществ, хотя этот принцип выдержан не до конца. В первой группе растворов имеют место различные химические процессы, но общим для них является введение для стабилизации раствора кислоты хлороводородной. Изменение лекарственных веществ второй группы происходит за счет гидролитических процессов, третьей — за счет окисления.

1. Стабилизация растворов солей слабых оснований и сильных кислот

К этой группе относятся растворы солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований, которые зани­мают значительное место в ассортименте инъекцион­ных растворов. В зависимости от силы основания раст- щ воды имеют нейтральную или слабокислую реакцию. Последняя объясняется гидролизом соли, сопровож­дающимся образованием слабодиссоциированного ос­нования и сильнодиссоциированной кислоты, т. е. об­разующимися ионами гидроксония ОН⁺з. Это усили­вается при стерилизации. Прибавление к этим раст­ворам свободной кислоты, т. е. избытка ионов ОН⁺з, понижает степень диссоциации воды и подавляет гид­ролиз, вызывая сдвиг равновесия влево:

А1с • НС1 + Н₂0 А1с| + ОН+з + С1 НС1 + Н₂0 ОН+з + С1-

Уменьшение концентрации ионов ОНЙ" в растворе, например вследствие щелочности стекла, сдвигает рав­новесие вправо. Нагревание раствора во время стери­лизации, увеличивающее степень диссоциации воды и повышение pH раствора за счет выщелачивания стек­ла, вызывает в значительной степени усиление гид­ролиза соли, что приводит к накоплению в растворе труднорастворимого азотистого основания.

В растворах солей очень слабых оснований, мало­растворимых в воде, даже незначительное повышение pH приводит к образованию осадка. Это наблюда­ется в растворах стрихнина нитрата, папаверина гид­рохлорида, дибазола и др. При значительном увели­чении pH раствора (щелочное стекло) иногда наблю­дается выделение даже сравнительно сильных свобод­ных оснований, например, новокаина, констатируемого по замасливанию стенок сосуда.

Если основания алкалоидов являются относитель­но сильными или достаточно хорошо растворимыми в воде, то при повышении pH выделения осадка не происходит (эфедрин, кодеин, пилокарпин — основа­ния) . Иногда свободное основание не выпадает в оса­док вследствие способности реагировать со щелочью с образованием растворимых продуктов. Примером мо­гут служить вещества с фенольными гидроксилами, образующие в щелочной среде растворимые феноляты (морфин, апоморфин, адреналин и др.). Последние в слабощелочных растворах подвергаются также окисле­нию, обычно сопровождающемуся изменением окраски растворов (раствор мпрфина желтеет. апомооФина^зе- ленеет, ялпеналиня позовеет).

Если алкалоид или синтетическое азотистое осно­вание имеют сложноэфирные или лактонные группи­ровки (атропин, скополамин, новокаин, дикайн), то при нагревании слабощелочных, а иногда и нейтраль­ных растворов происходит омыление сложного эфира или лактона, сопровождающееся изменением фарма­кологического действия. Так, после стерилизации paci' воров новокаина появляется свободная пара-амино- бензойная кислота, благодаря чему pH раствора сме­щается в кислую сторону. Количество разложивше­гося новокаина в растворе с нейтральной или слабо­щелочной средой достигает 2,28 %, а при pH 8 увели­чивается до 11 %. Имеются сообщения о присутствии анилина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется декарбоксилированием парааминобен- зойной кислоты. Применение растворов новокаина с примесью анилина вызывает болезненность. Анало­гичные процессы декарбоксилирования с образованием анилиновых производных отмечены также для дикаи- на, который в водных растворах гидролизуется с об- разованием пара-п-бутил-аминобензойной кислоты и 6- д и м ет и л а м и н эт а н о л аНа более глубоких стадиях, особенно при. высокой температуре, возможно декар- боксилирование и отщепление n-бутильной группы с образованием конечного продукта распада — анилина. Наиболее активный гидролиз протекает в щелочных растворах.

Вышеуказанные изменения вызывают необходи­мость стабилизации растворов многих солей алкалои-! дов и азотсодержащих оснований. Большинство из них по ГФ XI стабилизируют добавлением 0,1 н. раст­вора кислоты хлороводородной. Роль последней заклю­чается в нейтрализации щелочи, выделяемой стеклом, и смещении pH раствора в кислую сторону. Это созда­ет условия, препятствующие гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных и альдегид­ных групп. Количество кислоты хлороводородной, не­обходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств лекарственного вещества. Наиболее часто до­бавляют 10 мл 0,1 н. раствора кислоты хлороводород­ной на один литр стабилизируемого раствора, что соответствует образованию 0,001 н. раствора кислоты (pH 3—4). Указанное количество 0,1 н. кислоты хло­роводородной по ГФ XI и таблице стерилизации (при­каз Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г.) рекомен­дуется для растворов атропина сульфата, стрихнина нитрата, апоморфина гидрохлорида, кокаина гидро­хлорида, _дй5азола21дйкайна^идрГ^В зависимости от свойств лекарственного вещества для достижения оп­тимальных для устойчивости границ pH могут добав­ляться меньшие или большие количества 0,1 н. раст­вора кислоты хлороводородной. Для получения устойчивого раствора новокаина для инъекций 0,5— 1—2 % по ГФ XI необходимо добавление 0,1 н. раствора кислоты хлороводородной до pH 3,8—4,5, что соответствует 3,4 и 9 мл!0,1 н. кислоты на 1 л раст­вора. Для приготовления*стабильного раствора новог

А

каина (1—2%) на изотоническом растворе натрия хлорида следует добавлять 5 мл 0,1 н. раствора кис­лоты хлороводородной на 1 л.

Растворы морфина гидрохлорида 1—5% по ГФ XI стабилизируют добавлением 10—20 мл 0,1 н. раствора кислоты хлороводородной на 1 л. Как отмечалось вы­ше, морфина гидрохлорид и другие алкалоиды с со­держанием фенольных гидроксилов при нагревании, особенно в слабощелочной среде, окисляются. Так, при окислении морфина гидрохлорида образуется бо­лее ядовитый продукт оксидиморфина. Поэтому для получения устойчивых растворов морфина гидрохло­рида, по мнению ряда авторов, необходимо добавле­ние веществ, препятствующих окислению (антиокси­дантов). Добавлением антиоксидантов стабилизируют­ся растворы следующих фенолсолержаших алкалои­дов: адреналина гидротартра_т^_и_^вдро£дбрида, нор- адреналина гидротартрата, этилморфина гидрохло­рида. * “

При добавлении указанных количеств кислоты хло­роводородной (стабилизатора) получаются растворы с содержанием минимального количества водорода хло­рида. Введение такого раствора практически не ока­зывает воздействия на организм, так как происходит быстрая нейтрализация. Так, на нейтрализацию 1 мл 0,0002 н. раствора кислоты хлороводородной рас­ходуется около '/4 капли крови.

Для стабилизации растворов веществ со сложно­эфирной группировкой (атропина сульфат, новокаин и др.) предложено уменьшение количества 0,1 н. раст­вора кислоты хлороводородной до 3—4 мл на 1 л раст­вора. Это связано с тем, что подкисление раство­ров местных анестетиков приводит к падению их фар­макологической активности. При снижении pH раство­ра с 8,0 до 3,2 активность новокаина падает в 8 раз.

При изготовлении растворов папаверина гидрохло­рида на практике возникают трудности в связи с выпа­дением в осадок слабодиссоциированного основания при незначительном увеличении pH (7,5—7,8). Кроме того, под влиянием кислорода папаверин окисляется с образованием физиологически неактивных продуктов папаверинола и папаверальдина. В результате экспе­риментального изучения установлено, что оптималь­ное значение pH растворов папаверина находится в пределах 2,0—2,8.

Практическое значение имеет изготовление и хра­нение раствора кислоты хлороводородной (стабилиза­тора). В аптеках для удобства дозирования и хра­нения целесообразно готовить 0,01 н. раствор кис­лоты хлороводородной по прописи: 0,42 мл кислоты хлороводородной, разведенной на 100 мл раствора. Приготовленный раствор разливают по 10 мл во флако­ны нейтрального стекла и стерилизуют насыщенным паром под давлением при температуре 120±2°С в течение 8 мйн. Этот раствор используют в 10-крат­ном количестве. Срок хранения данного стабилизато­ра не более 5 сут.

2. Стабилизация растворов солей слабых кислот и сильных оснований

В водных растворах соли слабых кислот и сильных оснований легко гидролизуются, образуя слабощелоч­ную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок, что недопустимо для инъекцион­ных растворов. Гидролитические процессы усилива­ются в кислой среде, которая может создаваться за счет растворения в воде углерода диоксида (pH воды для инъекций — 5,0—6,8). Для подавления реакции гидролиза необходимо добавление 0,1 н. раствора натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.

В—качестве примера может служить раствор "нат­рия нитрита, который по ГФ X готовят с добавлением

2. мл 0,1 н. раствора натрия гидроксида на 1 л (pH

7,5—8,2).

В слабощелочной среде более устойчивы растворы натрия тиосульфата, кофеин-бензоата натрия и тео- филлина.

Раствор натрия тиосульфата имеет среду, близ­кую к нейтральной, при незначительном понижении pH разлагается с выделением серы:

Na₂S203 + 2Н₂0— H2S2O3 + 2NaOH 1

Н2О + S + SO2

Для получения стабильных растворов добавляют

0. г натрия гидрокарбоната на 1 л (pH 7,8—8,4).

Стабильные растворы кофеин-бензоата натрия по­

лучают добавлением 4 мл 0,1 н. раствора натрия гид­роксида на 1 л (pH 6,8—8,5).

Эуфиллин, являясь комплексной солью очень сла­бой кислоты (теофиллин) и слабого основания (эти- лендиамин), легко разлагается в кислой среде. До­бавление сильной щелочи к раствору эуфиллина■так­же приводит к разложению соли. Получение стойкого раствора эуфиллина решается применением лекарст­венного вещества для инъекций с повышенным со­держанием этилендиамина (18—22% вместо 14— 18%). Вода для инъекций должна освобождаться от углерода диоксида путем кипячения.

Изменение pH среды — не единственный способ защиты лекарственных веществ от гидролиза. В по­следнее десятилетие появилось много работ по изуче­нию влияния ПАВ на кинетику химических реакций. Показано, что неионогенные и анионоактивные ПАВ тормозят, а катионоактивные ПАВ ускоряют процесс гидролиза ряда лекарственных веществ. Установле­но, что в присутствии ПАВ увеличение или уменьше­ние скоростей реакции обусловлено образованием мицелла-ассоциатов молекул ПАВ. Мицеллы ПАВ имеют большие коллоидные размеры и обладают боль­шой объемной емкостью, т. е. имеют пустоты. В пу­стоты мицелл под влиянием сил межмолекулярного притяжения могут проникать относительно небольшие молекулы лекарственного вещества. Молекула с гидро­фобными свойствами проникает в глубь мицеллы. На­пример, ингибирующий эффект 0,5 % твина 80 связан с внедрением молекул дикаина в мицеллы ПАВ, при этом анестезирующая активность дикаина соотве'тствует исходному веществу. Гидрофильная молекула занимает положение между отдельными молекулами мицеллы. Гидрофильная молекула лекарственного вещества присоединяется к внешней, наиболее гидрофильной части мицеллы. Образующиеся комплексные соеди­нения обладают большей устойчивостью, чем лекарст­венные вещества. В связи с этим используют ПАВ для подавления гидролиза лекарственных веществ, например анестетиков, антибиотиков и др. При этом необходимо учитывать и возможные изменения тера­певтического действия комплексных соединений. В каждом конкретном случае использование стабили­заторов требует тщательного изучения при введении их в состав лекарственного препарата.

За рубежом стабильные растворы теофиллина получают путем добавления аминопропиленгликоля или диметиламинпропиленгликоля (на 1,0 г теофил­лина берут 0,75—1,5 г стабилизатора). Высокополи- меры используют также для стабилизации натрие­вых солей, производных кислоты барбитуровой, по­следние, являясь солями сильного основания и слабой кислоты, в водном растворе легко гидролизуются с увеличением pH среды. Для стабилизации фенобар­битала натриевой соли, эмитал-натрия применяется полиэтиленгликоль в количестве 600 мл на 1 л раст­вора. Растворы барбамила предлагают стабилизиро­вать добавлением 5 % твина 80.

3. Стабилизация растворов легкоокислякнцихся веществ

К легкоокисляющимся веществам относятся кисло­та аскорбиновая, адреналина гидротартрат, этил- морфина гидрохлорид, викасол, новокаинамид, произ­водные фенотиазина и некоторые другие лекарствен­ные вещества, содержащие карбонильные, феноль­ные, этанольные, аминные группы с подвижными ато­мами водорода. В процессе изготовления инъекцион­ных растворов этих веществ в присутствии кисло­рода, содержащегося в воде и над раствором, про­исходит окисление перечисленных групп (особенно во время термической стерилизации). В результате в растворах образуются продукты окисления, часто более токсичные или физиологически неактивные. Окисление в значительной степени усиливается под влиянием света, тепла, значения pH, кислорода и др.

Механизм окислительно-восстановительного про­цесса раскрыт в перекисной теории А. Н. Баха и И. О. Энглера и теории разветвленных цепей акад.

Н. Н. Семенова. Согласно теории цепных реакций, окисление развивается путем взаимодействия молекул исходных веществ со свободными радикалами, кото­рые образуются под влиянием иницирующих факторов. Свободный радикал начинает цепь окислительных превращений. Он реагирует с кислородом, образуя пероксидный радикал, который с другими молекула­ми легкоокисляющихся веществ образует первичный промежуточный продукт — гидропероксид и новый свободный радикал. Гидропероксид распадается с об- J3 ^WV разованием свободных радикалов. Процесс принимает характер цепных реакций.

Упрощенно процесс окисления можно представить в виде схемы:

первичный процесс окисления:

RH R- +Н-

(свет, температура)

r- + о₂—.r — о — о-

пероксидный радикал

R — О — O' + RH ,R — О — О — Н + R^-

гидропероксид

*

где R' — алкильный радикал

В ходе процесса окисления может происходить разветвление цепной реакции, в результате чего обра­зуется сложная смесь продуктов окисления:

ROOH -RO' -(- ОН'

RO- + RH .ROH + R-

ОН" + RH ►НгО + R'

Исходя из представленной схемы, процесс окисле­ния можно замедлить следующими способами: ввести вещество, быстро реагирующее с алкильными радика­лами в результате чего в R'Oj будет превращать­ся только часть R‘; ввести соединение, быстро реа­гирующее с пероксидными радикалами RO2, что сни­зит скорости образования гидропероксидов и генери­рование радикалов; ввести вещества, разрушающие гидропероксиды ROOH с образованием молекулярных продуктов, не образующих свободные радикалы. Для стабилизации легкоокисляющихся веществ к их раст­ворам необходимо добавлять антиоксиданты, которые являются сильными восстановителями. Механизм ста­билизирующего действия различных антиоксидантов весьма сложен и не во всех случаях одинаков, что обусловлено не только природой антиоксидантов и ле­карственных веществ, но .и наличием в растворах микропримесей тяжелых металлов, действием света и тепла, содержанием кислорода и др.

В фармацевтической технологии ингибиторы, пре­рывающие цепную реакцию, не применяются, так как они эффективны только в отсутствие кислорода. Как правило, используются антиоксиданты, замедляющие окисление, препятствующие образованию яи-тмвчыу радикалов из гидропероксидов. К наиболее эффек- тйвньш” средствам этой группы относятся фенолы, аминофенолы, анальгин и др. Они реагируют с перок- сидными радикалами по реакции: &/&ЛЬ UUf

ROj + InH—►ROOH + In,

где InH — антиоксидант с подвижным атомом водоро­да; In* — малоактивный радикал антиоксиданта.

_ Эффективными антиоксидантами являются вещест­ва, разрушающие гидропероксиды. Они не останав- ливают цетн0Й~ТТроцесс' окисления, но, снижая ско­рость разветвления цепей, замедляют окислительный процесс. Это — соли кислоты сернистой, а также ор­ганические соединения серы. Реакция протекает по следующей схеме:

ROOH + R-SR* ► ROH + R1SO

ROOH + R5SO gOH + RjSCb

Тормозящее действие антиоксидантов, разрушаю­щих гидропероксиды, тем сильнее, чем выше скорость реакции этих веществ с гидропероксидами.

В настоящее время имеется много антиоксидан­тов неорганических и органических соединений, содер­жащих серу низкой валентности:

N02SO3—натрия сульфит, ЫагЗгОз—натрия метабисульфит,

NaHS03—натрия сульфит кислый, NH2 — С — Г\1Нг—тиомочевина,

И

ОН S

I

Н2С — S02Na - ронгалит (натрия формальдегидсульфоксилат),

Н₂С —SH I

Н —С —SH I

НгС — БОзЫа — унитиол (2, 3-димеркаптопропансульфонат натрия).

Это прямые антиоксиданты, сильные восстановите- ли, обладающие более высокой способностью к окис- лению. Действие их оснйвЯ"НО На быстром окибЗТбТши серы. Например, окисление ронгалита:

он

НгС — O-S-ONa СН₂0 + NaH$04 _s+2 _s+6

Применяют в качестве антиоксидантов и другие органические вещества, содержащие альдегидные, этанольные и фенольные группы: парааминофенол, кислота аскорбиновая и др

Стабилизирующее действие некоторых антиокси­дантов заключается в том, что они обладают большей интенсивностью окислительно-восстановительных про­цессов (низкий редокс-потенциал) и поэтому окисля­ются быстрее, чем лекарственные вещества, связывая кислород в растворе и в воздушном пространстве над ним. В качестве антиоксидантов для стабилизации легкоокисляющихся веществ могут использоваться вещества с более низкими редокс-потенниалами. На­пример, редокс-потенциал натрия сульфита равен 0,19, а кислоты аскорбиновой — 0,34. Поэтому натрия суль­фит может использоваться для стабилизации кислоты аскорбиновой, а последняя сама может использоваться как антиоксидант для веществ с меньшей способ­ностью к окислению.

Однако многие работы последних лет подвергли сомнению этот механизм действия антиоксидантов. Все же современное представление о механизме дей­ствия ингибиторов окисления связывают с их спо­собностью реагировать со свободными радикалами или препятствовать разложению гидропероксидов на радикалы.

Известно, что окислительно-восстановительные процессы усиливаются под влиянием ряда таких фак­торов, как присутствие ионов тяжелых металлов, зна­чение pH, количество кислорода, температура и др.

Большое влияние на процесс окисления лекарст­венных веществ оказывает присутствие следов тяже­лых металлов (Fe³⁺, Cu²⁺, Мп²+ и др.), которые яв­ляются катализаторами процессов окисления. Установ­лено, что изменение цвета растворов салицилатов обусловлено окислением фенольного гидроксила в при­сутствии следов ионов марганца. Ионы тяжелых металлов, участвуя в цепной окислительно-восста­новительной реакции, способны отрывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах раз­личных ионов, переводя последние в радикалы:

Cu²⁺ + ROOH *R-

Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом с образованием пероксидного радикала, который далее будет участвовать в цепной реакции по разобранной ранее схеме. Частично восстановлен­ный при этом ион тяжелого металла может легко окис­ляться кислородом в первоначальную форму, после чего процесс повторяется:

Cu+-2^! Си²⁺

Именно цепным характером реакции объясняется, что каталитическое действие ионов тяжелых метал­лов проявляется при наличии их в растворах в ничто­жно малых количествах. Например, каталитическое действие ионов меди проявляется в долях микрограм- ма.

Ионы тяжелых металлов часто переходят в раство­ры из стекла, аппаратуры или могут присутствовать в лекарственном веществе в качестве производствен­ной примеси. Для получения стабильных растворов легкоокисляющихся веществ необходимо избавиться от следов ионов тяжелых металлов. В настоящее вре­мя предложены методы очистки от тяжелых металлов воды и растворов лекарственных веществ путем фильт­рования через слой активированного угля и натриевой формы окисленной целлюлозы.

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ используют комплексоны: ЭДТА — этилендиаминтет- рауксусная ‘"кислота” трилон Б — динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций; кальций-динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Общим свойством комплексонов является способность образовывать прочные внутрикомплексные водорастворимые соединения с большим числом ка­тионов, в том числе и тяжелых металлов. Устойчи­вость комплексных соединений ЭДТА с ионами тяже­лых металлов настолько велика, что в растворах не­возможно обнаружить соответствующий катион. Меха­низм стабилизирующего действия комплексонов связан с переводом имеющихся в растворе лекарственных веществ следов катионов тяжелых металлов, способ­ных катализировать окислительные процессы, в комп-

лексные, практически недиссоциируемые соединения, неактивные по отношению к гидроперекиси. Комплек- соны являются косвенными антиоксидантами.

Скорость реакции окисления в значительной степе­ни зависит от значения j)H раствора, поскольку ионы гидроксила могут оказыват!Г1<атШШТйческое действие на процесс окисления. Это объясняется тем, что ион гидроксила под влиянием следов тяжелых металлов может превращаться в радикал, который затем уча­ствует в цепной реакции окисления:

Си²⁺ + ОН'--.Си+ + ОН'

ОН^- + RH-^H₂0 + R- r- ₊o₂^R —о-о- Н₂О^ОН“ + Н+

Поэтому для замедления процессов окисления во мно­гие растворы легкоокисляющихся веществ (для соз­дания оптимальных границ pH) добавляют кислоту хдисрводородную или буферные смеси. Например, к раствору викасола, кроме антиоксиданта, добавляют кислоту хлороводородную; к растворам аминазина —• кислоту аскорбиновую, которая является одновремен­но и антиоксидантом, и создает необходимые зна­чения pH.

Возможность окисления лекарственных веществ по­нижается с уменьшением концентрации кислорода в растворителе и над раствором. Поэтому вода "для инъекций при изготовлении растворов 'Дегкоокисля- ющихся веществ должна освобождаться от кислоро­да путем кипячения с последующим быстрым охлаж­дением или насыщением углерода диоксидом или азо­том. В воде дистиллированной, обычно содержащей до 9 мг кислорода на 1 л, после кипячения количест­во кислорода снижается до 1,4 мг/л, после насыщения углерода диоксилом — до 0,2 мг/л. f Для стабилизации легкоокисляющихся веществ / предложено использовать^аысокомолекуляпные веще- j ,ства (полиглюкин, пропиленгликоль^ полиэтШгйТгли- ’ коль с низкомолекулярной массой и др.). В среде этих ! веществ замедляется окисление и другие реакции. ; . Объясняется это, возможно, проникновением низкомо­

лекулярных лекарственных веществ внутрь молекул высокополимера, что обусловливает уменьшение их ре­акционной способности.

Окисление лекарственных веществ может быть уменьшено также за счет устранения действия све- та, температуры. Иногда растворы некоторых лекарст­венных веществ (например, фенотиазина) готовят при красном свете, некоторые растворы хранят в упа­ковке из светозащитного стекла.

Большое значение им

сильное тормозящее действие нескольких веществ, когда тормозящий эффект смеси превосходит сумму эффекта каждого. Синергизм может быть при совмест­ном введении ингибитора, обрывающего цепь, и инги­битора, разрушающего гидропероксиды. Два ингиби­тора, обрывающие цепи, также усиливают действие друг друга. Возможна полифункциональность ингиби­тора, который может тормозить окисление как за счет возникновения пероксидного радикала, так и путем разложения гидропероксида.

Примером комплексного подхода к стабилизации лекарственных препаратов может служить создание устойчивого в процессе тепловой стерилизации и дли­тельного хранения 1 % раствора апоморфина гидро­хлорида для инъекций. Наличие двух фенольных гидроксидов в молекуле апоморфина приводит к тому, что он очень легко окисляется кислородом. Водные растворы при этом приобретают сине-зеленую окрас­ку, а фармакологическая активность вещества значи­тельно снижается. Для получения устойчивого раство­ра апоморфина используют комплекс стабилизаторов, состоящий из _а н ал ь ги на, обрыв a южехо... це ния путем связывания пероксипных ряпикялод и цис-, Теина — вещества, разрушающего гидропероксиды. Для устранения каталитического действия ионов гид­роксила раствор готовят с добавлением кислоты хло- роводородной. Заполнение^ампул в~~Токе—инертного газа позволяет получить растворы, устойчивые при термической стерилизации и хранении в течение не­скольких лет.

Стабилизация растворов глюкозы. Инъекционные растворы глюкозы применяют часто. Их в значитель­ных количествах готовят в аптеках. При стерилиза­ции растворов глюкозы, особенно в щелочном стекле, происходит ее окисление и карамелизация. При этом

наблюдается пожелтение, а иногда и побурение раст­воров.

При выборе стабилизатора для раствора глюкозы необходимо учитывать полифункциональный характер этого вещества. Глюкоза неустойчива в щелочной сре­де, под влиянием кислорода образуются оксикислоты: гликолевая, левулиновая, муравьиная и другие кис­лоты и оксиметилфурфурол. Для предотвращения это­го процесса растворы глюкозы стабилизируют 0,1 н. раствором кислоты хлороводородной до pH 3,0—4,0. Доказано, что при pH 3,0 происходит минимальное образование 5-оксиметилфурфурола, обладающего нефрогепатоксическим действием.

Глюкоза неустойчива и в кислой среде — образу­ется D-глюконовая кислота и ее лактоны в резуль­тате их окисления, особенно в процессе стерилиза­ции, образуется 5-оксиметилфурфурол, вызывая по­желтение раствора, что связано с дальнейшей кара- мелизацией. Для предотвращения деструкции глюкозы растворы после стерилизации необходимо охдаждать искусственно.

Кроме того, при стерилизации растворов глюко­зы — термолабильного вещества — образуются диены, фуран-карбоновые кислоты, полимеры, до 12 продук­тов фенольного характера. Соли К , Na⁺, Mg²⁺ уве­личивают скорость образования диенов.

В настоящее время ведутся исследования по изу­чению кинетики деструкции глюкозы в нейтральной и кислой средах. Растворы глюкозы по ГФ XI стабили­зируют добавлением 0.2 г₍натрия хлопила. на 1 л раст- вора и 0,1 н. раствором кислоты хлороводородной до pH 3,0—4,0. В настоящее время считают, что натрия хлорид не способствует циклизации глкжозы^а в сочета­нии с кислотой хлороводородной создает буферную систему для глюкозы, нестабильной в нейтральной и кислых средах.

Известно, что в растворе глюкозы устанавливается динамическое равновесие между открытой (альдегид­ной) и циклическими (полуацетальными) формами. В твердом состоянии глюкоза находится в цикличе­ской форме, но при переходе в раствор происходит явление мутаротации, устанавливается равновесие между различными формами глюкозы. Высокий устой­чивостью характеризуются пиранозные (а и (3) формы глюкозы.

В условиях аптеки для удобства работы стабили­затор готовят по следующей прописи.

Натрия хлорид 5, 2 г

Кислоты хлороводородной разбавленной 4, 4 мл

Воды для инъекций до 1 л

При изготовлении растворов глюкозы, независимо от ее концентрации, добавляют 5 % этого стабилиза­тора.

В заключение следует отметить, что теоретические вопросы процесса стабилизации глюкозы сложны и еще недостаточно изучены. Например, из глюкозы, полученной на Верхне-Днестровском крахмально-па- точном комбинате, готовят 5 % раствор для инъекций (без стабилизатора) со сроком годности 3 года, ис­пользуя стерилизующую фильтрацию вместо термиче­ской стерилизации.

Большое значение имеет качество глюкозы. В со­ответствии с ФС 42-2419-86 производится глюкоза безводная, содержащая 0,5% воды (вместо 10%). Она отличается растворимостью, прозрачностью и цве­том раствора. Срок годности 5 лет.

Стабилизация растворов кислоты аскорбиновой. К легкоокисляющимся веществам относится кислота аскорбиновая, имеющая ендиольную группу с подвиж­ными атомами водорода. Она при воздействии кис­лорода переходит в 2,3-дикетогулоновую кислоту, лишенную С-витаминной активности, т

I О 1 н н он н н

I I I I ₀, III

0=:С — С — С — С — С — С — ОН—0 = С — С — С — С — С — С — ОН I Г I I I I II II I I I

он он н он н он о о н он н

Для стабилизации применяют антиоксидант н^три^ метабисульфит в количестве 2,0 г на 1 л 5 % расгво- раТХГ целью снижения болезненности инъекций (кис­лота аскорбиновая сильная) к раствору добавляют натрия гидрокарбонат в эквивалентных количествах.

Стабилиз'Яция растворов новокаина высокой кон­центрации. Помимо 0,25; 0,5; 1 и 2 % растворов ново­каина для поверхностной анестезии (чаще в оторино- лариногологии), используют 5, 10 и 20% растворы. Для стабилизации этих растворов является недоста­точным доведение их значений pH до 3,8—4,5 0,1 н. раствором кислоты хлороводородной, поскольку в про­цессе стерилизации происходит интенсивное окисление новокаина. Поэтому используют антиоксиданты, часто их комбинации. Например, 5 % и 10 % растворы но­вокаина для оториноларингологической практики гото­вят следующего состава.

Новокаина 50 г, 100 Натрия метабисульфита или Калия метабисульфита "5 г Диопты днипниай 0,2 г

0,1 И. рягтнпря jfni-ijnTM уппроволпполной 10 МЛ Воды для инъекций до 1 л pH раствора 3,8—4,5

Раствор стерилизуют при температуре 120+2 °С в течение 8 мин или при 100 °С — 30 мин. Срок хране­ния растворов до 30 дней.

В связи с тем что при подкислении растворов про­исходит резкое падение анестезирующей активности, для спинномозговой анестезии 5 % растворы новокаи­на готовят асептически. Для этого новокаин (поро­шок) стерилизуют при температуре 120-f2°C в тече­ние 2 ч. Значение pH данного раствора составляет 5,0—5,3. Предложена технология данного раствора на нитратном буферном растворителе с добавлением в качестве" стабилизатора 1,5% поливинола. Раствор новокаина (5 %) этого состава^-выдерживает терми­ческую стерилизацию и стабилен в течение 30 дней. Такое совершенствование технологии не только повы­сило качество раствора навокаина для спинномоз­говой анестезии, но и оказало положительное влия­ние на работу больничных аптек.

Таким образом, устойчивость растворов легкоокис­ляющихся веществ зависит от многих факторов,_t а их стабилизация осуществляется путем использования различных технологических приемов, соблюдением ря­да условий. Это — введение антиоксидантов для пре­рывания цепной реакции окисления и для связыва­ния кислорода, добавление к раствору комплексонов ' для связывания ионов тяжелых металлов, создание оп­тимальных границ pH (обычно не менее 7,0, чтобы устранить каталитическое действие иона гидроксила),

уменьшение количества кислорода в растворителе и в воз­духе над раствором (насыщение СОг, заполнение в то­ке инертного газа), введение в раствор высокомо­лекулярных соединений для замедления реакций окис­ления, а также использование флаконов из светоза­щитного стекла для уменьшения сенсибилизирующего влияния света.

22.4 ФИЛЬТРОВАНИЕ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Одним из требований, предъявляемых к лекарст­венным формам для инъекций, является отсутствие механических включений. Следует обратить внимание на более высокие требования, предъявляемые к чис­тоте растворов для инъекций. Наличие механических включений недопустимо, оно может при внутрисосу- дистом введении привести к эмболии.

Учитывая, что производительность фильтрования с помощью воронки крайне низкая и составляет 2—

3. л/ч, в аптеках внедряются более производительные устройства, чаще, всего с использованием стеклянных фильтров, работающих под вакуумом — фильтроваль­ные установки.

Аппарат стационарного типа (рис. 22.4) состоит из

Рис. 22.4. Аппарат стационарного типа. а — схема установки; б — вид сбоку. Объяснение в тексте.

2. чугунных стоек (1), соединенных траверзой (2). На стойках закреплена металлическая панель (3) с четырьмя вмонтированными вакуумными камерами (4). Корпус каждой камеры имеет отверстие с впаян­ной защитной трубкой, на которую надевается соеди­нительная трубка фильтра (10). В центр крышки вмонтирован штуцер с резиновой прокладкой и затяж­ной гайкой (6) для создания герметичности при за­креплении соединительных трубок фильтров. В крышке камеры имеется кран (5), который служит для отклю­чения вакуумной системы. Фильтрование производят через стеклянные фильтры (9), помещенные в 3—5- литровые бутыли (12), содержащие фильтруемый раствор. Бутыли закрывают крышками и соединяют с вакуумными камерами полиэтиленовыми трубками (10). На задней стороне панели проходит распреде­лительная вакуумная трубка (7), соединенная с насо­сом (8) и вакуумными камерами. Размещение фла­конов для сбора профильтрованного раствора произ­водят на регулируемых по высоте подъемных столи­ках с эксцентриковыми зажимами (13) и съемной пружиной (11), которые плотно поджимают флаконы к вакуумным камерам.

Разработаны установки для фильтрования и роз­лива жидкостей УФЖ-1, УФЖ-2.

Установка для фильтрования жидкостей, хранения и розлива растворов в аптеке состоит из ротацион­ного вакуумного насоса, устанавливаемого в отдель­ном помещении, вакуумной линии, щита управления и приемников (стеклянный сборник с тубусом).

Вакуумная линия установки соединяется с вакуум­ной магистралью или непосредственно со штуцером вакуумного насоса с помощью вакуумной резиновой трубки. На щите управления смонтированы двуххо­довые и трехходовые стеклянные краны. Двухходо­вые краны служат для слива профильтрованного раст­вора и соединены резиновой трубкой с тубусом стек­лянного сборника. Трехходовые краны предназначены для регулирования вакуума в стеклянных сборниках. Верхний отвод трехходового крана при помощи ваку­умной трубки соединен со штуцерами вакуумной ли­нии, а нижний — с одной из стеклянных трубок в пробке сборника. На третьем отводе крана установ­лен воздушный фильтр, изготовленный из органи­ческого стекла в виде патрона (фильтрация происхо­дит через ватно-марлевый тампон) с навинчивающей­ся крышкой, имеющей отверстие для воздуха. Сбор­никами отфильтрованных растворов служат бутыли с тубусом вместимостью 25 л. Горловину приемников герметично закрывают резиновой пробкой с двумя стеклянными трубками, одна из которых посредством резиновой трубки соединена с фильтрующей ворон­кой, а другая — с вакуумной линией.

Работа на. установке проводится в следующем по­рядке. В сосуд, содержащий фильтруемый раствор, погружают стеклянную воронку для фильтрования, включают вакуумный насос, а трехходовой кран уста­навливают в положении «Вакуум». Через 15—20 с в системе создается необходимое разряжение и раст­вор через фильтр поступает в сборник. По оконча­нии фильтрования трехходовой кран переводят в по­ложение «Закрыто».

С помощью установки можно производить фильт­рование одного или нескольких (до шести) растворов одновременно. Производительность — до 100 л/ч.

Установка УФЖ-2 по конструкции аналогична УФЖ-1, но отличается лишь тем, что имеет два сбор­ника. Производительность — 50—60 л/ч.

Для фильтрования растворов с помощью установок типа УФЖ-1 стеклянные воронки цилиндрической фор­мы с патрубком для соединения с вакуумной линией заполняют фильтровальным пакетом (шелковая ткань в два слоя, фильтровальная бумага в три слоя, ватно-

4

Рис. 22.5. Фильтр «гриоок». Объяснение в тексте.

марлевая прокладка и шелковая ткань в два слоя). Полностью заполненную воронку обвязывают сверху парашютным шелком артикула 1235. Для фильтрова­ния можно использовать и фильтровальную воронку Бюхнера диаметром 55 мм, которую заполняют ана­логичным фильтровальным пакетом.

Одним из простейших фильтров, применяемых для фильтрования небольших количеств инъекционных растворов, является фильтр «грибок» (рис. 22.5). Особенностью фильтра является то, что воронка (1) закрыта слоем фильтрующего материала (ткань, вата, марля). Раствор по трубопроводу (2) поступа­ет в бак (3) и под действием разрежения, создава­емого через вакуумную линию (4), фильтруется и по­падает в бутыль (5). Для предотвращения перебро­са капель в вакуумную линию устанавливается бутыль (6), улавливающая их.

В процессе изготовления растворы для инъекций подвергают первичному и вторичному контролю. Пер­вичный контроль осуществляют после фильтрования и фасовки раствора. При этом просматривают каждый флакон с раствором. Для просмотра инъекционных растворов выпускается устройство УК-2 для конт­роля растворов на механические включения (рис. 22.6). Устройство УК-2 состоит из корпуса с осветителем

(1), отражателем (2) и экраном (3), которые смонти­рованы на основании со стойкой (4). Экран может поворачиваться вокруг вертикальной оси и фикси­роваться в необходимом положении. Одна рабочая поверхность экрана окрашена эмалью черного, дру­гая — белого цвета.

При обнаружении механических включений раствор повторно фильтруют, вновь просматривают, маркиру­ют и стерилизуют.

Вторичному контролю подлежат также все флако­ны с растворами для инъекций, прошедшие стерили­зацию или изготовленные в асептических условиях.

5. МОЙКА И СТЕРИЛИЗАЦИЯ ПОСУДЫ.

УПАКОВКА И УКУПОРКА РАСТВОРОВ

ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

-«<*»• Растворы для инъекций следует отпускать во фла­конах из нейтрального стекла марки НС-1 (для меди­цинских препаратов, антибиотиков) и НС-2 (сосуды для крови). В порядке исключения (после освобож­дения от щелочности) используют флаконы из стекла марки АБ-1 и МТО. Срок хранения растворов в них не должен превышать 2 сут.

При обработке флаконы из щелочного стекла за­полняют водой дистиллированной, стерилизуют при температуре 120 °С 30 мин или при температуре 100 °С 60 мин. Процедуру повторяют дважды. При этом про­исходит и стерилизация флаконов. После обработки проводят контроль ее эффективности (потенциомет­рическим или ацидиметрическим методом). Изменение значения pH воды до и после стерилизации во флако­не не должно быть более 1,7.

Новую посуду снаружи и внутри обмывают водопроводной водой, замачивают на 20—25 мин в моющих растворах, подогретых до температуры 50—60 °С. Используют также взвесь горчицы 1:20, 0,25 % раствор «Дезмола», 0,5 % растворы «Прог­ресса», «Лотоса», «Астры», 1 % раствор СПМС (смесь сульфанола с натрия триполифосфатом 1:10) . При сильном загрязнении посуду на 2—3 ч за­мачивают в 5 % взвеси горчицы или растворе мою­щих средств в соответствии со специальной инструк­цией. Вымытую посуду стерилизуют горячим воздухом при температуре 180 °С 60 мин или насыщенным па-

ром под давлением при температуре 120±2°С 45 мин. Посуду, бывшую в употреблении, дезинфицируют:

1. % раствором активированного хлорамина — 30 мин;

2. % свежеприготовленным раствором водорода перок­сида с добавлением 0,5 % моющих средств — 80 мин или 0,5 % раствором «Дезмола» — 80 мин.

Для укупорки флаконов с инъекционными раст­ворами используют пробки специальных сортов рези­ны: ИР-21 (силиконовая), 25 П (натуральный кау­чук), 52-369, 52-369/1, 52-369/П (бутиловый каучук), ИР-119, ИР-119А (бутиловый каучук). Новые резино­вые пробки обрабатывают с целью удаления с их поверхности серы, цинка и других веществ в соответст­вии с инструкцией.

Пробки, бывшие в употреблении, промывают во­дой дистиллированной и кипятят в ней 2 раза по 20 мин, стерилизуют при температуре 121 ±2 °С 45 мин.

Флаконы с растворами для инъекций, укупорен­ные резиновыми пробками, «обкатывают» металли-

Рис. 22.7. Приспособление ПОК для обжима крышек и колпачков. Рис. 22.8. Полуавтомат ЗП-1 для закатки колпачков.

ческими колпачками. Приспособление для обжима колпачков на флаконах предназначено для флаконов вместимостью от 10 до 50 мл. Устройство состоит из корпуса, в котором смонткрован зажим цангового или пружинного типа ручного привода. С помощью струб­цины приспособление закрепляют на столе. На флакоч, укупоренный резиновой или пластмассовой пробкой, надевают алюминиевый колпачок, вводят его в гнездо корпуса приспособления и поджимают вверх до упора. При нажатии-на рукоятку ручного привода зажим надежно обжимает кромку алюминиевого колпачка вокруг венчика флакона. Этим обеспечивается герме­тическая укупорка. Производительность устройства — до 250 флаконов в час.

Приспособление ПОК для обжима крышек и кол­пачков (рис. 22.7) предназначено для обжима алю­миниевых колпачков и крышек при укупорке сосудов для крови вместимостью от 50 до 500 мл, а также фла­конов вместимостью от 10 до 20 мл. Производитель­ность приспособления 200—300 флаконов в час.

Полуавтомат типа ЗП-1 для закатки колпачков (рис. 22.8) предназначен для закатки алюминиевых колпачков и крышек при укупорке сосудов для крови вместимостью от 50 до 500 мл. Производительность его до 500 флаконов в час.

5. ПЛАЗМОЗАМЕЩАЮЩИЕ РАСТВОРЫ

(SOLUTIONES PLASMOSUBSTITUENTES)

За последние годы медицина достигла значитель­ных успехов в развитии хирургии. Почти обычными стали сложнейшие операции на сердце и крупных кро­веносных сосудах, широко применяются аппараты «искусственная почка», «сердце-легкие». Этот комп­лекс операций требует больших количеств донорской крови. Велика потребность в крови и при таких со­стояниях, как ожоги, кровопотери, отравления, трав­мы и др. Переливание крови не всегда возможно и доступно (отсутствие донорской кроаи, ее старение, несовместимость групп крови и т. д.). Поэтому в ряде случаев, помимо донорской крови, применяют плазмо­замещающие растворы, ранее называемые физиоло­гическими растворами и кровезамещающими жидкос­тями. Плазмозамещающие растворы, близкие по сос­таву к плазме крови, вводимые в больших количест­вах, называют инфузионными. Эти растворы способ­ны некоторое время поддерживать жизнедеятельность организма или изолированных органов, не в'ызывая физиологических сдвигов.

1. Требования, предъявляемые

к плазмозамещающим растворам. Классификация

Помимо общих требований, предъявляемых к раст­ворам для инъекций (апирогенность, стерильность, стабильность, отсутствие механических включений), к плазмозамещающим растворам предъявляют и спе­цифические требования. Растворы должны быть изо- тоничны, изоионичны, изогидричны. Их вязкость долж­на соответствовать вязкости плазмы крови. В зави­симости от цели действия некоторые из этих требова­ний могут быть не реализованы.

Первым из плазмозамещающих растворов приме­нили изотонический раствор натрия хлорида (1831) при обезвоживании организма, вызванного холерой.

Изотонические растворы — это растворы, осмо­тическое давление которых равно осмотическому дав­лению жидкостей организма: плазмы крови, слезной жидкости и др. Осмотическое давление плазмы крови равно 72,82-10⁴na. Оно регулируется специальными осморегуляторами, находящимися в организме. Кровь, помимо форменных элементов, содержит плазму (50—60 %), состоящую на 90—92 % из воды и 8— 10% сухого вещества (белков, минеральных солей — Na'+, К¹⁺, Са²⁺, Cl^!~, HPO't, HCOi- и др.). Зна­чение pH плазмы крови 7,36—7,47, вязкость 0,0015— 0,0016 Н-с/м² (1,5—1,6 сантипуаз).

При введении большого количества растворов в виде инъекций (особенно внутрисосудистых) осмотиче­ское давление жидкостей организма нарушается. Объ­ясняется это тем, что клеточные оболочки, обладая свойством полупроницаемости, пропускают воду и пре­пятствуют проникновению многих растворенных в ней веществ. В связи с этим, если клетка снаружи окру­жена раствором с иным осмотическим давлением, чем осмотическое давление внутри клетки, то происходит движение воды в клетку или из клетки до выравни­вания концентрации, т. е. наблюдается явление ос­моса.

При введении в кровь гипертонического раство- рЭ (Рраствора Рвнутри клетки) ВОДЭ ВЫХОДИТ ИЗ КЛвТКИ.

Клетка обезвоживается, наступает явление плазмоли­за, эритроциты сморщиваются. Явление плазмолиза иногда необходимо для снятия отеков. Для этого внутривенно вводят 10-*-12 мл 10% гипертонического раствора натрия хлорида. Гипертонические (3%, 5%, 10%) растворы натрия хлорида применяют наружно для оттока гноя при лечении гнойных ран. Гиперто­нические растворы оказывают также противомикроб- ное действие.

При введении в кровь гипотонического раствора (Рраствора Рвнутри клетки ) жидкость пойдет внутрь клетки до выравнивания концентрации. Клетка разбухает, клеточная оболочка при этом может лопнуть, а клетка погибнуть. Это явление носит название лизис, а для эритроцитов — гемолиз. Поэтому гипотонические раст­воры не применяют при введении в кровяное русло. При внутрисосудистом введении больших количеств жидкостей необходимо из изотонирование. Это делает­ся для выравнивания осмотического давления раст­вора и внутриклеточной жидкости. Внутримышечное и подкожное введение неизотонированных растворов вызывает боль, жжение.

Изотонические растворы готовят по всем правилам изготовления растворов для инъекций. Однако врач может выписать рецепт, где не будет указана изо­тоническая концентрация выписанного лекарственного вещества. В этом случае провизор-технолог должен рассчитать изотоническую концентрацию. Существует три способа расчета изотонической концентрации: с использованием изотонического эквивалента лекарст­венных веществ по натрия хлориду; расчет, основан­ный на законе Вант-Гоффа; криоскопический метод, основанный на законе Рауля. В аптечной практике расчет изотонической концентрации проводят с исполь­зованием эквивалентов по натрия хлориду (ГФ XI). Изотоническим эквивалентом (Е) по натрия хлориду называют то количество натрия хлорида, которое в растворе создает (в тех же условиях) осмотическое давление, равное осмотическому давлению 1,0 г лекар­ственного ВеЩеСТВа. Например, £"гексаметиле1петрамина по

натрия хлориду равен 0,22. Это значит, что 0,22 г натрия хлорида и 1,0 г гексаметилентетрамина созда­ют одинаковое осмотическое давление в равных усло­виях (объем, температура). Из определения изотони-

ческого эквивалента следует, что натрия хлорида тре­буется в 4,5 раза меньше, чем гексаметилентетрами- на. Это объясняется тем, что натрия хлорид хорошо диссоциирующее вещество, а осмотическое давление, как известно из курса физики, зависит от количества частиц в растворе.

Пример расчета изотонической концентрации.

Rp.: Solutionis Hexamethylentetramini 2,0 100 ml Natrii chloridi q. s. ut fiat solutio isotonica D. S. По 10 мл внутривенно

Расчет проводят по следующей схеме:

1. — определяют количество натрия хлорида, необхо­димое для изотонирования выписанного объема раст­вора, не обращая внимания на то, что часть раство­ра изотонируется лекарственным веществом, т. е. для изотонирования 100 мл раствора необходимо 0,9 г натрия хлорида;

2. — затем, учитывая количество лекарственного веще­ства, в приведенном примере (оно равно 2,0 г гекса- метилентетрамина) находят, какая часть выписанного •объема им изотонируется. При расчете исходят из определения изотонического эквивалента по натрия хлориду. Зная, что ■£гексаметилентетрамина по натрия хло­риду равен 0,22, определяют, что 1,0 г гексаметилен- тетрамина соответствует 0,22 г натрия хлорида, а

   0. г гексаметилентетрамина, выписанного в рецеп­те, — 0,44 г натрия хлорида; 3 — далее определяют, какое количество натрия хлорида необходимо добавить для изотонирования 0,9—0,44 = 0,46 г натрия хлорида.

В некоторых случаях (несовместимость) для изо­тонирования используют не натрия хлорид, а другие вещества, например глюкозу. По приведенному ре­цепту, если раствор необходимо изотонировать глю­козой, расчет проводят по приведенной схеме, а далее от рассчитанного количества натрия хлорида пере­ходят к глюкозе на основании определения эквива­лента по натрия хлориду.

Глюкозы по натрия хлориду равен 0,18, это значит, что 0,18 г натрия хлорида соответствует 1,0 г глюко­зы, а рассчитанные 0,46 г натрия хлорида — 2,6 г глюкозы. /

Таким образом, по приведенному^ рецепту, для изо- ■тонирования требуется 0,46 г натрия хлорида или 2,6 г глюкозы.

В том случае, когда неизвестен Е по натрия хло­риду, необходимо пользоваться другими методами рас чета и, в частности, методом, основанным на законе Рауля. Закон Рауля определяет зависимость темпе­ратуры замерзания растворов от концентрации элект­ролитов в нем. Следствие из этого закона устанав­ливает зависимость между концентрацией растворен­ного вещества и температурой замерзания раствора. Понижение точки замерзания или повышение точки кипения раствора прямо пропорционально количест­ву вещества, растворенного в данном количестве растворителя.

Л/ = К’с,

где Д/ — депрессия (понижение температуры замерза­ния раствора, °С; С — концентрация вещества, моль/л; К — криоскопическая константа растворителя.

Известно, что изотонические растворы различных веществ замерзают при одной и той же температуре, т. е. имеют одинаковую температуру депрессии, на­пример, температура депрессии сыворотки крови — 0,52 °С. Следовательно, если приготовленный раствор какого-либо вещества будет иметь депрессию, равную 0,52 °С, то он будет изотоничен сыворотке крови.

Зная депрессию 1 % раствора любого вещества (температура депрессии имеется в справочниках) можно определить его изотоническую концентрацию.

Рассмотрим способ расчета, обозначив температу­ру депрессии 1 % раствора лекарственного вещества через а °С. Необходимо определить, какое количество вещества должно быть в растворе, чтобы его темпе­ратура депрессии была равна 0,52 °С, т. е.:

1. % концентрации соответствует а °С х% » » 0,52 °С,

Таким образом, для того чтобы определить про­цент изотонической концентрации, достаточно 0,52 разделить на температуру депрессии 1 % раствора данного лекарственного вещества. Например, темпера­тура депрессии 1 % раствора глюкозы равна 0,1 °С,

0 52

изотоническая концентрация х = -yj— = 5,2 % •

Для изотонирования любого объема раствора мож­но вывести общую формулу расчета, т. е., если коли-

0,52 ,

чество вещества необходимо для изотонирования

100 мл раствора, х необходимо для изотонирования

любого объема v мл. Отсюда х—

100-а

Пример расчета: необходимо изотонировать 100 мл раствора натрия хлорида. Известно, что его темпера­тура депрессии равна 0,576 °С. Подставив значения в только что выведенную формулу, находим, что

0. 52-100 „ _п „

^Х 100-0,576

Раствор натрия хлорида поддерживает жизнедея­тельность некоторых органов, но при значительных кровопотерях введение больших объемов изотониче­ского раствора натрия хлорида плохо переносится организмом вследствие изменения ионного соотноше­ния. Возникают симптомы так называемой «солевой лихорадки» (повышение температуры тела, лихора­дочное состояние). Таким образом, изотоничность

• раствора является необходимым, но не единственным требованием, которому должны отвечать плазмоза­мещающие растворы. Они должны быть изотоничны —• содержать необходимый солевой комплекс, воссозда­ющий состав плазмы крови. Поэтому в состав плазмо­замещающих раствооов входят ионы К^{1 +} , Са²⁺, Mg²⁺, Na¹⁺, Cl¹", SO?", PO4- и др.

В настоящее время разработаны методы изготов­ления плазмозамещающих растворов, обогащенных микроэлементами, поскольку в крови содержится более 40 элементов, выполняющих важную физиологи­ческую роль.

Плазмозамещающие растворы должны быть изо- гидричны, т. е. соответствовать значению pH плазмы крови, как отмечалось ранее в пределах 7,36—7,47. Изогидричность — это способность сохранять постоян­ство концентрации водородных ионов. В процессе жизнедеятельности клеток и органов образуются кис­лые продукты обмена, нейтрализуемые в норме за

счет буферных систем крови, таких как карбонатный, фосфатный и др. Изогидричность физиологических растворов достигают введением натрия гидрокарбо­ната, натрия гидрофосфата и натрия ацетата. Если в крови образуется небсЫьшое количество кислоты, то значение pH почти не изменяется при введении растворов вследствие реакции:

*NaHC0₃ -f HCl — NaCl + C0₂f + Н₂0

ИЛИ

Na₂HPO< + НС! .NaCl + NaH₂P0₄

Кроме того, углерода диоксид дает возможность при введении в кровяное русло вызывать возбуждение дыхательных и сосудодвигательных центров и тем са­мым улучшать дыхание и кровообращение.

Наблюдения за изолированными органами пока­зали наличие в организме активных обменных про­цессов. Для их поддержания и создания необходимо­го окислительно-восстановительного потенциала в фи­зиологические растворы вводят легко усваивающиеся вещества, например глюкозу.

В медицинской практике применяют более двухсот плазмозамещающих растворов и существует около 20 их классификаций. Чаще всего плазмозамещаю­щие растворы делят на 6 групп, согласно основным функциям крови, осуществляющим направленность их действия:

1. — регулятооы водно-солевого баланса и кислот­но-основного состояния: солевые растворы, осмодиуре­тики. Растворы осуществляют коррекцию состава крови при обезвоживании, вызванном диареей, оте­ках мозга, токсикозах (происходит увеличение почеч­ной гемодинамики);

2. — гемодинамические (противошоковые) растворы предназначены для лечения шока различного проис­хождения и восстановления нарушений гемодинамики, в том числе микроциркуляции, при использовании аппаратов искусственного кровообращения для разве­дения крови во время операций и т. д.;

3. — дезинтоксикационные растворы, способствую­щие выведению токсинов при интоксикациях раз­личной этиологии;

4. — препараты для парентерального питания. Слу­жат для обеспечения энергетических ресурсов орга­низма, доставки питательных веществ к органам и

тканям;

5. — переносчики кислорода — восстанавливают дыхательную функцию крови;

6. — комплексные (полифункциональные) раство­ры, обладающие широким диапазоном действия, мо­гут комбинировать несколько вышеперечисленных групп плазмозамещающих растворов.

Последние две группы растворов находятся в ста­дии разработки.

Из всех перечисленных групп плазмозамещающих растворов в условиях аптеки готовят главным обра­зом растворы 1 группы — регуляторы водно-солевого и кислотно-основного равновесия. Остальные растворы готовят на фармацевтических предприятиях, но прови­зор-технолог должен знать их назначение, состав, условия и сроки хранения, взаимозаменяемость.

2. Растворы — регуляторы водно-солевого баланса и кислотно-основного состояния

К этой группе относится раствор Рингера — Лок­ка, имеющий состав:

Rp.: Natrii chloridi 9,0 Kalii chloridi Calcii chloridi

Natrii hydrocarbonatis ana 0,2 Glucosi 1,0

Aquae pro injectionibus ad 1000 ml Sterilisetur!

D. S. Для инъекций, внутривенно капельным ме­тодом

В асептических условиях готовят отдельно два раствора. Приблизительно в половинном количестве воды для инъекций растворяют натрия гидрокарбо­нат сорта «х. ч.» или «ч.д.а.». В остальном объеме воды для инъекций растворяют глюкозу, калия, каль­ция и натрия хлориды (последний депирогенизирован- ный). Растворы стерилизуют при температуре 120 + + 2 °С 15 мин и сливают в асептических условиях после полного охлаждения (не ранее чем через 2 ч). Совместная стерилизация растворов недопустима вследствие возможного образования осадка кальция карбоната.

В медицинской практике, кроме раствора Рингера —

Локка, применяют другие инфузионные солевые раст воры: раствор Рингера, ацесоль, дисоль, трисоль, хло- соль, квартасоль, раствор Филлипса. Растворы приме­няют при лечении больных острыми желудочно-ки- шечными инфекциями, сопровождающимися обезво­живанием, интоксикацией, ацидозом, дефицитом элект­ролитов крови. Составы солевых растворов, разрабо­танных по ВНИИФ В. В. Карчевской, представлены в табл. 22. 3.

Таблица 22.3. Составы солевых растворов

Название раствора	Содержание входящих солей, г
	натрия хлорид	калия хлорид	натрия гидро- карбо- нат	натрия ацетат
Трисоль (Trisolum)	5	1	4	_
Ацесоль (Acesolum)	5	1		2
Дисоль (Disolum)	6	—	—	2
Хлосоль (Chlosoium)	4,75	1,5	—	3,6
Квартасоль (Quartasolum)	4,75	1,5		2,6

Вода для инъекций до 1000 мл

Примечание. — натрия хлорид должен быть депирогенизирован- ный (разрушение пирогенных веществ перед изго­товлением растворов осуществляют нагреванием в суховоздушном стерилизаторе при температуре 180 °С в течение 2 ч); — натрия гидрокарбонат следует использовать сорта «х.ч.» или «ч.д.а.»; — натрия ацетат — сорта «ч.д.а.».

В аптечной практике готовят солевой инфузионный раствор «Квартасоль», срок хранения которого 1 мес.

В подставку (мерник-смеситель) загружают нат­рия и калия хлориды, натрия ацетат, натрия гидро­карбонат, добавляют воду для инъекций приблизи­тельно ²/₃ нужного количества и перемешивают с по­мощью мешалки до полного растворения, затем добав­ляют остальную воду до нужного объема, перемеши­вают. Во избежание потери углерода диоксида, обра­зующегося при гидролизе натрия гидрокарбоната, раст­ворение проводят при температуре не выше 20°С в за­крытом сосуде, избегая взбалтывания. Раствор стери­лизуют при температуре 120+2 °С 8 мин (объем до 100 мл) и 12—15 мин (объем более 100 мл). Во избежание разрыва флаконов из-за выделения углерода диоксида разгрузку стерилизатора следует производить не ранее чем через 20—30 мин после того, как давление внутри стерилизационной камеры упадет до нуля. Натрия ацетат действует раздражающе на кожные покровы, слизистые оболочки глаза и верхних дыхательных пу­тей. При попадании на кожу его следует смывать обильной струей воды. При работе с натрия ацетатом необходимо применять индивидуальные средства за­щиты (респиратор, резиновые перчатки, защитные оч­ки), соблюдать меры личной гигиены. Производствен­ные помещения оборудуют приточно-вытяжной венти­ляцией.

При применении инфузионных растворов часто воз­никает необходимость в длительной их циркуляции при введении в кровяное русло. С этой целью добавляют вещества, повышающие вязкость растворов, прибли­жая ее к вязкости плазмы крови человека. Для повы­шения вязкости растворов добавляют: кровь человека, продукты белкового происхождения, синтетические вы- сокополимеры. Плазмозамещающие растворы, содер­жащие вещества, повышающие вязкость, используют в качестве противошоковых и дезинтоксикационных.

К этой группе растворов относится жидкость И. Р. Петрова, содержащая натрия, калия, кальция хлориды, воду для инъекций и 10 % консервированной крови человека. Кровь к солевому раствору добавляют в асептических условиях перед введением больному, нагревая раствор до температуры 38°С. Часто к про­тивошоковым растворам добавляют этанол, бромиды, барбитураты, наркотические вещества, нормализую­щие возбуждение и торможение ЦНС, глюкозу, акти­визирующую окислительно-восстановительные про­цессы.

Из числа синтетических высокополимеров наиболее часто используют декстран — водорастворимый высо- кополимер глюкозы, который получают из свеклович­ного сахара путем ферментативного гидролиза, т. е. воздействием микроорганизмов, а именно — Leuconos- ton mesenteroydes. При этом сахароза превращается в декстран с м. м. 50 000+10 000, из которого готовят полиглюкин, реополиглюкин рондекс, реоглюман.

Многие заболевания и патологические состояния сопровождаются интоксикацией организма (отравле­ние различными ядами, инфекционные заболевания, ожоги, острая почечная и печеночная недостаточность и др.). Для их лечения необходимы целенаправленные дезинтоксикационные растворы, компоненты которых должны связываться с токсинами и быстро выводить их из организма. К таким соединениям относятся по­ливинилпирролидон и спирт поливиниловый.

Плазмозамещающие растворы, содержащие белки, используют как средства для парентерального пита­ния: раствор гидролизина, гидролизат казеина, амино- пептид, аминокровин, фибриносол, амикин, полиамин.

Применение плазмозамещающих растворов имеет огромное значение для медицинской практики, так как их использование позволяет уменьшить количество до­норской крови, они совместимы со всеми группами крови человека, по сравнению с кровью более стабильны при хранении, введение их в кровяное русло проще.

22. 7. ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ

ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Изготовление растворов по приведенной схеме 22. 1 проводят на основании требований, изложенных в дей­ствующих приказах Минздрава СССР и представлен­ных в соответствующих разделах настоящей главы. Следует обратить внимание на контроль качества из­готовленных растворов для инъекций. ^с

После изготовления растворы для инъекций под­вергают химическому анализу, заключающемуся в оп­ределении подлинности (качественный анализ) и коли­чественного содержания лекарственных веществ, вхо­дящих в состав лекарственной формы (количественный анализ). Количественному и качественному анализам провизоры-аналитики подвергают первично все серии инъекционных растворов, которые готовят в аптеке (до стерилизации). В аптеках, где нет провизора-ана- литика, количественному анализу подвергают раство­ры атропина сульфата, новокаина, глюкозы, кальция хлорида и изотонический раствор натрия хлорида. Контроль путем опроса провизора-технолога проводят немедленно после изготовления инъекционного раст­вора.

При обнаружении механических включений при первичном контроле раствора его перефильтровывают.

После стерилизации проводят вторичный контроль

СХЕМА 22.1. Производство и постадийный контроль растворов для инъекций

на отсутствие механических включений и качественный и количественный анализ.

Раствор во флаконах считают забракованным при его несоответствии физико-химическим показателям, содержанию видимых механических включений, несте- рильности и пирогенности, нарушении герметичности укупорки, недостаточности объема заполнения флако­на.

22.8. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ФОРМ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Совершенствование лекарственных форм для инъекций осуществляется по всем направлениям (в соответствии с требованиями, предъявляемыми к ним). Это внедрение приборов, аппаратов и средств малой механизации: дистилляторов, сборников воды для инъекций, мерников-смесителей и мешалок для изго­товления инъекционных растворов, аппаратов для фильтрования растворов, устройств для контроля инъ­екционных растворов, приспособлений для обжима колпачков на флаконах, стерилизаторов; расширение ассортимента стабилизаторов; внедрение современных методов физико-химического анализа, а также упаков­ки и укупорки материалов и т. д.

Значительному повышению качества инъекционных растворов, изготовляемых экстемпорально, будет спо­собствовать создание специализированных аптек, по­строенных по специальным проектам и оснащенных современными аппаратами, приборами и средствами малой механизации.

Контрольные вопросы

1. Какой процент в рецептуре аптек составляют растворы для инъекций?

2. Какие дисперсионные среды используют для инъекцион­ных лекарственных форм?

3. Каковы условия получения воды для инъекций в аптеках?

4. Какие аквадистилляторы используются для получения воды для инъекций?

5. Цель использования сепарирующего устройства. Его разновид­ности.

6. Какие неводные и комплексные растворители используются для инъекционных растворов? Их номенклатура.

7. Каковы требования, предъявляемые к лекарственным веществам для инъекционных растворов?

8. Чем обусловлена стабилизация растворов для инъекций?

9. Каков принцип стабилизации растворов солей слабых оснований и сильных кислот? Приведите примеры.

10. Каков принцип стабилизации растворов солей слабых кислот и сильных оснований? Приведите примеры.

11. Как используется перекисная теория окисления академика Н. Н. Семенова при стабилизации инъекционных растворов?

12. Каков основной механизм действия антиоксидантов?

13. Каков механизм стабилизирующего действия ПАВ?

14. В чем заключается отличие стабилизации растворов новокаина низких и высоких концентраций?

15. Какова технология стабильного раствора глюкозы?

16. Какие факторы и технологические приемы способствуют ста­билизации инъекционных растворов?

17. Чем объяснить необходимость тщательного фильтрования раст­воров для инъекций и контроля их чистоты?

18. Какова взаимосвязь между использованием средств малой ме­ханизации и требованиями, предъявляемыми к растворам для инъекций при их фильтровании?

19. Чем объяснить особенности и цель мойки и обработки посуды из стекла марок НС-1, НС-2 и АБ-1, МТО?

20. Как обосновать необходимость обработки пробок по приведен­ной схеме?

21. Чем объяснить необходимость тщательности упаковки и укупор­ки растворов для инъекций?

22. Какова взаимосвязь между требованиями, предъявляемыми к плазмозамещающим растворам, и их составом в зависимости от классификации и применения?

23. Каковы особенности способов расчета изотонических концентра­ций с использованием эквивалентов по натрия хлориду и с уче­том закона Рауля?

24. Как объяснить возможность применения гипо- и гипертоничес­ких растворов для инъекций?

25. Чем объяснить различие в составах растворов, регулирующих водно-солевое равновесие и кислотно-основное состояние, про­тивошоковых, дезинтоксикационных препаратов и препаратов для парентерального питания?

Г л а в а 23

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ (FORMAE MED1CAMENTORUM PRO OCULUS)

1. ХАРАКТЕРИСТИКА ГЛАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Глазные лекарственные формы выделяются в осо­бую группу в связи со способом их применения.

Известный советский офтальмолог академик

В. П. Филатов (1875—1956) писал: «Можно без пре­увеличения сказать, что среди органов чувств чело­века самым драгоценным является орган зрения». По современным данным 90 % информации об окружаю­щем мире человек получает с помощью зрения. В эпо­ху научно-технической революции нагрузка на зрение еще больше возрастает.

Слизистая'оболочка глаза является самой чувстви­тельной из всех слизистых организма. Она резко реа­гирует на внешние раздражители — механические включения, несоответствие осмотического давления и значения pH вводимых в глаз лекарственных препара­тов осмотическому давлению и значению pH слезной жидкости. Слезная жидость является защитным барье­ром для микроорганизмов, У здорового глаза она бак­терицидна, что объясняется наличием лизоцима. Но при патологических состояниях глаза содержание ли-

зоцима в слезной жидкости значительно снижается. Другим защитным барьером для микроорганизмов служит- эпителий роговой оболочки. Если же этот барь­ер поврежден, то некоторые микроорганизмы быстро размножаются, вызывая тяжелые заболевания.

Таким образом, для приготовления глазных лекар­ственных форм высокого качества необходимо учиты­вать анатомические, физиологические и биохимические особенности органа зрения, а также факторы, влияю­щие на терапевтическую активность этой группы ле­карственных форм.

В настоящее время при лечении и профилактике заболеваний глаз для местного применения исполь­зуются капли, растворы, мази, пленки. Самой распро­страненной глазной лекарственной формой являются капли.

2. ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ.

ОБЕСПЕЧЕНИЕ ИХ КАЧЕСТВА

Глазные капли — жидкая лекарственная форма, предназначенная для инстилляции в глаз. Они пред­ставляют собой водные или масляные растворы или тонкие взвеси лекарственных веществ.

:>|М'

Глазные капли занимают значительное место в ре­цептуре аптек и составляют до 10—40 % внутриап- течной заготовки. Состав их весьма разнообразен. Осо- бенно часто назначают глазные капли с витаминами (кислотой аскорбиновой, тиамином бромидом, рибо­флавином), антибиотиками (бензилпенициллином, лево-, мицетином, неомицином и др.), цинка сульфатом, кис­лотой борной, сульфацил-натрием, солями различных алкалоидов (атропина сульфатом, пилокарпина гид­рохлоридом и др.). В настоящее время насчитывается около 80 лекарственных веществ, применяемых в глаз­ной практике и значительное количество разнообраз­ных их сочетаний. Суспензии (кортизон, гидрокорти­зон и др.), применяемые в качестве глазных капель, готовят на заводах: размер частиц 10—12 мкм (как для инъекций), что безопасно для глаза. Обычно в условиях аптек такие суспензии только разводят сте­рильными растворителями. Двухкомпонентные глазные капли в рецептуре аптек составляют до 35%, а четы­рехкомпонентные до 22%.

Фармацевтическая промышленность выпускает

глазные капли пока еще в недостаточном ассортимен­те. В основном глазные капли готовят в аптеках.

К середине нашего столетия многие свойства глаз­ных капель, такие как нестерильность; нестойкость, возникновение дискомфортных явлений при использо­вании многих растворов, короткий срок терапевтичес­кого действия, а также нерациональная упаковка, стали рассматриваться как серьезные недостатки. В результате многочисленных исследований разрабо­таны показатели качества глазных капель, способы обеспечения этих показателей, соответствующая регла­ментация включена в фармакопеи. В нашей стране об­щая статья «Guttae ophthalmicae» впервые появилась в ГФ X. Статья была составлена на кафедре техноло­гии лекарственных форм I ММИ им. И. М. Сеченова.

Основные взаимосвязанные требования, которым должны соответствовать глазные капли (показатели качества): стерильность, отсутствие механических включений, комфортность (изотоничность, оптималь­ное значение pH), химическая стабильность, пролон­гирование действия.

23. 2.1. Обеспечение стерильности

Стерильность — одно из главных требований, предъявляемых к глазным каплям. Введение (инстил­ляция) нестерильных глазных капель представляет большую опасность. Особенно опасна загрязненность глазных капель синегнойной палочкой и золотистым стафилококком. В зарубежной литературе описан ряд случаев слепоты, которая наступила в результате ин­стилляции нестерильных глазных капель. Микробная контаминация обусловливает также нестойкость глаз­ных капель при хранении. Через несколько Дней после изготовления в нестерильных глазных каплях обнару­живаются видимые признаки микробной контамина­ции — муть, плесень, осадок.

Стерильность глазных капель достигается такими же методами, как и стерильность растворов для инъекций, — приготовлением в асептических условиях и использованием того или иного способа стерилиза­ции, принятого ГФ.

Способ стерилизации глазных капель зависит от устойчивости лекарственных веществ в растворах к

температурному воздействию. Номенклатура лекарст­венных веществ, применяемых в офтальмологии в фор­ме глазных капель, примерно на две трети совпадает с номенклатурой веществ, которые применяются в ви­де инъекционных растворов. Поэтому для обеспечения стерильности глазных капель во многих случаях могут быть использованы способы стерилизации, при­нятые для одноименных инъекционных растворов ГФ, ФС, ВФС, приказами и инструкциями Министерства здравоохранения СССР. По аналогии с инъекцион­ными растворами глазные капли можно разделить на 3 группы.

В 1-ю группу входят глазные капли, которые могут быть простерилизованы паром под давлением в тече­ние 8—12 мин или текучим паром в течение 30 мин без добавления стабилизаторов. Это — растворы амидопи­рина, атропина сульфата, кислоты борной, дикаина, калия йодида, кальция хлорида, натрия хлорида, кис­лоты никотиновой, пилокарпина гидрохлорида, прозе- рина, рибофлавина, сульфопиридазин-натрия, фураци- лина, цинка сульфата, эфедрина гидрохлорида, а также глазные капли, содержащие рибофлавин в ком­бинации с кислотой аскорбиновой и глюкозой, и др.

Во 2-ю группу входят глазные капли с добавлением стабилизаторов, которые могут быть простерилизова­ны паром под давлением или текучим паром. При­готовление глазных растворов этой группы рассмат­ривается ниже, в разделе «Обеспечение химической стабильности глазных капель».

Последняя 3-я группа включает глазные капли, со­держащие термолабильные вещества, которые не могут стерилизоваться термическими методами (бен- зилпенициллин, стрептомицина сульфат, колларгол, протаргол, резорцин и др.). Для стерилизации таких глазных капель может быть использовано фильтрова­ние через микропористые стерильные фильтры.

Проверка стерильности глазных капель, изготов­ляемых в аптеках, возлагается на санитарно-эпидемио­логические станции (СЭС).

Глазные капли, изготовленные асептически, или капли стерильные, могут загрязняться микроорганиз­мами в процессе использования. В связи с этим возникает необходимость добавления к глазным каплям консер­вантов, которые препятствуют росту и размножению микроорганизмов, попавших в глазные капли, и спо­собствуют сохранению их стерильности в течение всего времени применения. В настоящее время широко про­водят консервирование глазных лекарственных форм. Без консервантов глазные капли за рубежом готовят только в том случае, если имеется специальное указа­ние врача (например, при глазных операциях).

Для офтальмологических лекарственных средств предложены следующие консерванты: хлорбутанола гидрат (0,5%), спирт бензиловый (0,9%), сложные эфиры параоксибензойной кислоты (нипагин и нипа- зол, 0,2 %), соли четвертичных аммониевых основа­ний (бензалкония хлорид, 0,01 %), кислота сорбиновая (0,05 — 0,2 %) и др.

Группой ленинградских офтальмологов предложено в качестве консерванта для глазных капель добавле­ние смеси, состоящей из 0,2 % левомицетина и 2 % кислоты борной (от общего объема).

2. Обеспечение отсутствия механических включений

Для тех глазных капель, которые представляют собой водные растворы лекарственных веществ, это требование реализуется такими же способами, как для инъекционных растворов, т. е. фильтрованием через стеклянные (№ 3), бумажные или-мембранные фильт­ры с одновременной стерилизацией. При серийном изготовлении глазных капель в аптеке целесообразно использовать прибор для фильтрования глазных капель с последующей фасовкой. Этот прибор состоит из баллона с тубусом, который соединяется с бюрет­кой-дозатором; баллон закрывается пробкой с двумя отверстиями, в одно из них вставляют воронку с пористой пластинкой, в другое — трубку для водо­струйного насоса. Прибор монтируется на обычном лабораторном штативе. Прибор легко и быстро раз­бирается для ежедневного мытья и стерилизации. Каждая воронка имеет метку — для фильтрования какого конкретного раствора она предназначена. Использование прибора обеспечивает чистоту раство­ров, повышает производительность труда в 2,5—

3. раза.

При изготовлении глазных капель по рецептам объемом 5—10 мл в процессе фильтрования могут происходить относительно большие потери растворов на фильтровальных материалах, особенно бумаге. Во избежание этих потерь рекомендуется применять способ фильтрования, который описан в главе «Капли».

На точность концентрации лекарственных веществ в глазных каплях влияет точность отвешивания вещества, особенно в том случае, когда выписанное количество его менее 0,05 г. Выход из этого положе­ния — использование концентрированных растворов. Требования к изготовлению, фасовке, укупорке и хра­нению концентрированных растворов аналогичны требованиям к глазным каплям. Для изготовления глазных капель используют: 0,02 % раствор рибофла­вина, 4 % раствор кислоты борной, 2 % раствор цинка сульфата, 2 % или 10 % раствор кислоты аскорбиновой и др. Перечень концентратов и сроки их хранения указаны в приказе Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г. При использовании концентри­рованных растворов необходимо обращать внимание на их качество. Изменившиеся растворы к использо­ванию не допускаются.

2. Обеспечение комфортности

Многие глазные капли вызывают при инстилляции неприятные ощущения, которые в литературе обозна­чают термином «дискомфорт» — неудобство. В боль­шинстве случаев дискомфортные явления обусловлены несоответствием осмотического давления и значения pH глазных капель таковым в слезной жидкости. В норме слезная жидкость имеет осмотическое давле­ние, такое же как плазма крови и как изотонический (0,9 %) раствор натрия хлорида. Поэтому желательно, чтобы и глазные капли имели такое осмотическое давление. Однако показано, что глазные капли не вызывают неприятные ощущения, если их осмотиче­ское давление соответствует осмотическому давлению натрия хлорида в концентрации от 0,7 % до 1,1 % раст­вора, т. е. если глазные капли приблизительно изото- ничны.

Офтальмологи выписывают как изотонические, так и гипо- и гипертонические глазные капли. Приме­рами изотонических, гипертонических и гипотониче-

Пропись	Эквивалентная кон­	Количество натрия
	центрация натрия	хлорида, необхо­
	хлорида, %	димое для изото­
		нирования, г

Riboflavinum 0,002 Solutio Kalii iodidi 3 % 10 ml Solutio Zinci sulfatis 0,25 % 10 ml Acidum boricum 0,2

Изотонические растворы

1.05

(0,35-0,3-10)