6 курс / Эндокринология / Детская_эндокринология_Парамонова_Н_С_,_Жемойтяк
.pdfглюкозы и утилизации ее тканями – жировой и мышечной. В результате начинает формироваться гипергликемия и снижается толерантность к углеводам;
обмен липидов: ГКС увеличивают липолиз и высвобождение глицерина и свободных жирных кислот, уровень которых повышается в общей циркуляции, что является следствием снижения процесса захвата глюкозы и ее метаболизма. Накопление свободных жирных кислот может вызывать кетоз. Повышенное отложение жира может объясняться усилением аппетита при избытке глюкокортикоидов. Неравномерное распределение жировой клетчатки, вероятно, связано с повышением чувствительности к инсулину в тех частях тела, где происходит накопление жира, а уменьшение жировых депо в других частях тела – с доминирующим влиянием глюкокортикоидов;
обмен белков и нуклеиновых кислот: глюкокортикоиды сти-
мулируют распад аминокислот в периферических тканях, мышцах, коже, фибробластах с использованием продуктов распада в качестве субстрата для глюконеогенеза и синтез белка в печени.
2. Влияние на иммунную систему и воспаление.
Глюкокортикоиды обладают иммуномоделирующим действием, оказывают ингибирующее влияние на воспалительный процесс и иммунную систему. Противовоспалительное действие обусловлено подавлением миграции клеток к очагам воспаления, угнетением высвобождения воспалительных цитокинов, ослаблением процессинга антигенов и выработкой антител.
Избыток глюкокортикоидов (ГК) приводит к супрессии иммунных реакций, что обуславливает частоту инфекций у пациентов с гиперкортизолизмом.
3. Влияние на костный метаболизм и обмен кальция.
Избыток ГК приводит к уменьшению всасывания кальция в ЖКТ и увеличению экскреции кальция с мочой за счет снижения реабсорбции в почках. Развивающаяся (как следствие) гипокальциемия является причиной вторичного гиперпаратиреоза. Кроме того, ГК подавляют синтез коллагена в соединительной ткани, одновременно в крови снижается уровень остеокальцина, что обусловливает остеолизис с нарастанием количества остеокластов. Увеличение процесса резорбции частично обусловлено снижением чувствительности рецепторов к активной форме ви-
181
тамина D. Этим обусловлен остеопороз при синдроме и болезни Иценко-Кушинга.
4. Влияние на рост.
ГК необходимы в физиологических количествах для обеспечения нормальных процессов роста. Избыток ГКС подавляет линейный рост у детей. После отмены ГКС рост детей восстанавливается, если к этому времени не произошло закрытие зоны роста.
5. Влияние на репродуктивную функцию.
Избыток ГКС угнетает функцию гонад, подавляя секрецию гонадотропина. Известна способность ГК супрессировать продукцию тестостерона.
6. Влияние на клетки крови.
ГКС стимулируют все три ростка кроветворения. Избыток приводит к увеличению числа гранулоцитов, повышая их высвобождение из костного мозга и время полусуществования, уменьшая выход из сосудистого русла и миграцию клеток воспаления.
7.Влияние на сердечно-сосудистую систему и водноэлектролитный баланс.
ГКС поддерживают сердечный выброс и сосудистый тонус, усиливая эффект вазоконстрикторов и подавляя синтез и активность вазодилататоров, оказывая непосредственное действие на гладкую мускулатуру и эндотелиальные клетки сосудов. Непосредственно воздействуют на работу сердца, оказывая инициирующее действие на синтез белков миокарда. Стероиды оказывают положительный инотропный эффект на мускулатуру левого желудочка. Поэтому при дефиците глюкокортикоидов может развиваться артериальная гипотония, происходит снижение сердечного выброса вплоть до шока, не купируемые обычными тоническими препаратами, а также минералокортикоидами и компенсацией водного и электролитного баланса, а проходящие на фоне введения глюкокортикоидов. И, наоборот, избыток ГКС, особенно эндогенных, способен приводить к стойкой артериальной гипертензии. При адекватном лечении ГКС препаратами артериальная гипертензия выражена не столь сильно.
8.Влияние на центральную нервную систему.
Избыток ГКС вызывает эйфорию, раздражительность, эмоциональную лабильность, повышение аппетита, хотя в начальном периоде лечения ГКС отмечается улучшение общего самочув-
182
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
ствия больного. Дефицит ГКС вызывает депрессию и приводит к апатии и анорексии.
9. Влияние на ЖКТ.
Повышение желудочной секреции.
10.Влияние на функцию почек.
ГКС поддерживают скорость клубочковои фильтрации. Избыток ГКС вызывает гипокалиемию.
11.Влияние на секрецию и обмен других гормонов.
ГКС тормозят секрецию пролактина и его ответ на секрецию метоклопропамида. Они также влияют на обмен тироксина, снижают конверсию Т4 в Т3. ГКС являются синергистами глюкагона
иантагонистами инсулина.
12.ГКС известны как модуляторы чувствительности клеток и тканей к другим гормонам.
Взаимодействие ГКС с другими гормонами возможно, как на рецепторном уровне, так и через пострецепторный механизм. ГКС влияют на β-адренорецепторы: в адипоцитах они изменяют соотношение β1- и β2-адренорецепторов и увеличивают плотность адренергических рецепторов в клетках других тканей.
Регуляция секреции кортизола
Вответ на различные сигналы гипоталамус секретирует кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ). КРГ через гипоталамогипофизарную портальную систему поступает в переднюю долю гипофиза, где стимулирует выработку и секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ). АКТГ стимулирует синтез ДНК, РНК и белка в коре надпочечников. При избытке АКТГ развивается гипертрофия надпочечников, при недостатке – их атрофия.
Внастоящее время описано по крайней мере 4 механизма регуляции функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы:
циркадный ритм;
стресс;
подавление кортизолом по принципу отрицательной обратной связи;
стимуляция цитокинами.
В обычных условиях при отсутствии стресса гипоталамогипофизарная система функционирует в суточном режиме. Возрас-
183
тание частоты импульсов секреции АКТГ наблюдается в период с 4 до 8 утра, а пик концентрации отмечается к концу этого интервала.
Суточный ритм секреции АКТГ и кортизола может быть в любое время нарушен под влиянием стресса – физического (гипогликемия, лихорадка или гипотензия) или психологического.
Как в большинстве физиологических систем обратной связи, конечный продукт, в данном случае кортизол, является мощным фактором, подавляющим работу системы.
Кортизол, если присутствует в адекватных количествах, снижает или полностью устраняет и суточную, и стрессовую стимуляцию АКТГ. Именно поэтому длительный прием экзогенных глюкокортикоидов или автономная, нерегулируемая продукция эндогенного кортизола могут привести к функцио-
нальной и анатомической атрофии системы. Выраженность атрофии бездействия, вызванной экзогенными стероидами, зависит от дозы и длительности приема гормонов. Порог подавления системы четко не определен, но известно, что высокие дозы, вводимые в течение даже короткого периода (дни и недели), и низкие, близкие к физиологическим, дозы, принимаемые в течение длительного времени (месяцы и годы), ведут к функциональной атрофии.
Воспалительные цитокины, фактор некроза опухоли, интерлейкины усиливают секрецию КРГ с последующим возрастанием секреции АКТГ и концентрации кортизола. Кортизол, в свою очередь, подавляет воспалительную реакцию и высвобождение цитокинов.
Синдром недостаточности кортизола:
неадекватная, недостаточная реакция на стресс;
предрасположенность к вазомоторным коллапсам;
эпизоды гипогликемии, вплоть до судорог;
мышечная слабость;
повышенная утомляемость, дети отказываются от игр;
готовность к респираторным нарушениям (синдром бронхиальной обструкции, ларингит);
кожные и респираторные аллергические реакции; волна острых или обострение хронических очагов инфекции;
ускоренный рост миндалин и аденоидов;
субфебрилитет;
184
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
в общем анализе крови лимфоцитоз и эозинофилия.
Синдром избыточной секреции кортизола (гиперкортизо-
лизм). Избыток глюкокортикостероидов надпочечникового генеза проявляется синдромом Иценко-Кушинга. (клиника – см. семиотику поражения гипофиза – синдром избытка АКТГ).
АЛЬДОСТЕРОН
Альдостерон является представителем минералокортикоидов коры надпочечников. Альдостерон циркулирует в крови в несвязанном виде и разрушается в печени. Основным биологическим эффектом альдостерона является стимуляция реабсорбции натрия
иэкскреции калия на уровне дистального отдела нефрона, в дистальном канальце и кортикальных собирательных протоках.
Главный регулятор секреции альдостерона – активность ренинангиотензиновой системы.
Ренин – протеолитический фермент, секретируемый гранулярными клетками юкстагломерулярного аппарата почки. Секреция ренина происходит в ответ на уменьшение ОЦК, гипотензию
истимуляцию β1-адренергических рецепторов. Снижение доставки натрия в дистальные отделы нефрона, возникающие при сокращении ОЦК, увеличивает секрецию ренина. Ренин катализирует расщепление вырабатываемого в печени ангиотензиногена с образованием ангиотензина I. Этот прогормон расщепляется ангиотензинпревращающим ферментом до ангиотензина II. Будучи очень сильным вазоконстриктором и обладая рядом других эффектов, ангиотензин II является мощным стимулятором секреции альдостерона.
Избыточный неконтролируемый синтез альдостерона приводит к возникновению гипертензии и гипокалиемии. На начальной стадии избыточной продукции альдостерона отмечается возникновение отеков, которые по мере включения других механизмов экскреции натрия исчезают (феномен избегания).
Биологические эффекты минералокортикоидов
Альдостерон циркулирует в крови в несвязанном виде и разрушается в печени. Основным биологическим эффектом альдостерона является регуляция водно-солевого обмена. В почечных канальцах он вызывает увеличение реабсорбции натрия и
185
хлора, задержку этих электролитов в организме, что приводит к снижению выделения жидкости с мочой, а параллельно происходит усиление экскреции калия. В результате повышается осмотическое давления крови, что вносит важнейший вклад в стабилизацию объема крови и артериального давления.
В регуляции синтеза минералокортикоидов ведущее значение имеет система ренин-ангиотензин-альдостерон, которая активируется при снижении почечного кровотока и уменьшения поступления натрия в почечные канальцы. Кроме того, гиперкалиемия стимулирует, а гипокалиемия подавляет секрецию альдостерона. Повышение уровня АКТГ вызывает лишь кратковременное увеличение продукции альдостерона.
Синдром недостаточной секреции альдостерона (гипоальдостеронизм)
Недостаток альдостерона ведет к избыточной потере натрия
иобезвоживанию. У больного ребенка наблюдаются:
рвота;
увеличение диуреза,
диарея;
дегидратация;
мышечная слабость;
снижение прибавок массы тела;
сердечно-сосудистая недостаточность;
артериальая гипотензия;
аритмии;
лабораторно: гипонатриемия и гипернатриурия, гипохлоремия, гиперкалиемия, метаболический ацидоз, увеличение гематокрита.
Синдром избытка альдостерона (гиперальдостеронизм)
Первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна) раз-
вивается вследствие опухоли или гиперплазии надпочечников с избыточной секрецией альдостерона. При данной патологии:
задержка натрия и воды ведет к артериальной гипертензии,
головной боли,
потери калия – к мышечной слабости до параличей,
могут быть судороги,
186
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
тяжелая гипокалиемия вызывает дистрофические изменения почечных канальцев, они теряют чувствительность к АДГ, появляется никтурия, полиурия и, как следствие, полидипсия.
В отличие от вторичного гиперальдостеронизма (например,
при застойной сердечной недостаточности, стенозе почечных артерий, нефротическом синдроме, почечной недостаточности, патоло-
гии печени) при первичном гиперальдостеронизме нет отеков.
Лабораторными доказательствами диагноза первичного гиперальдостеронизма являются:
гипокалиемия (<3,5 ммоль/л) в сочетании с повышенной концентрацией калия в моче (!30 ммоль/сут.),
повышенный уровень альдостерона и
низкая активность ренина плазмы.
Топические методы:
КТ (МРТ) – диагностическая значимость невелика (около 30–50%) так как размер альдостером маленький.
Более информативна катетеризация надпочечниковых вен с определением альдостерона в крови из правой и левой надпочечниковых вен, а также из нижней полой вены до и после впадения надпочечниковых вен.
Вторичный гиперальдостеронизм – это повышение уровня альдостерона в ответ на стимуляцию ренин-ангиотензиновой системы. Главным лабораторным признаком данной патологии является высокая активность ренина плазмы.
Этиология:
певичная патология почек – гиперсекреция ренина обусловлена ишемией почек: обструкция мочевыводящих путей и гидронефроз, фиброзномышечная дисплазия, стеноз почечной артерии или ее сдавление, нефроптоз, сольтеряющие нефропатии, гипоплазия или вторичное сморщивание почек и т. д.;
ренинома (опухоль из клеток юкстагломерулярного аппара-
та;
уменьшение ОЦК при дегидратации и кровопотерях, перераспределениях крови при отечном синдроме при застойной сердечной недостаточности, нефротическом синдроме, циррозе печени
сасцитом.
187
Отдельной формой вторичного гиперальдостеронизма является синдром Барттера (нарушение реабсорбции хлора в дистальных канальцах, отсутствие артериальной гипертензии и отеков, гипокалиемия, высокий уровень ренина и альдостерна, КОС – гипокалиемический алкалоз).
Лечение первичного гиперальдостеронизма определяется причиной заболевания.
Альдостеронпродуцирующая аденома – хирургическое лечение.
Для коррекции гипокалиемии и артериальной гипертензии назначаются блокаторы рецепторов минералокортикоидов - препараты спиронолактона в дозе от 100 до 400 мг/сут. за 4–6 недель до операции. Этот же препарат применяется и для лечения идиопатического гиперальдостеронизма. Длительный прием спиронолактона сопровождается его антиандрогенным эффектом, приводящим к гинекомастии у мальчиков, снижением либидо. У женщин возможны нарушения менструального цикла. Вместо спиронолактона возможно альтернативно лечение амилоридом в дозе 5–15 мг/сут. При глюкокортикоидподавляемом гиперальдостеронизме назначаются глюкокортикоиды (у детей гидрокортизон 15 мг/м2).
АНДРОГЕНЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Кора надпочечников вырабатывает андрогенные стероиды – дегидроэпиандростерон, его сульфат и андростендион. Все эти соединения – слабые андрогены, но в периферических тканях способны превращаться в сильный андроген тестостерон. Помимо того, в жировой ткани и печени из андрогенов надпочечников образуются эстрогены.
Кроме АКТГ, стимулирующего выработку андрогенов, существуют другие факторы регуляции их продукции. У маленьких детей содержание адреналовых андрогенов низкое, оно возрастает в периоде пубертата. Вклад андрогенов надпочечников в общий андрогеновый пул взрослого мужчины незначителен по сравнению с таковым тестостерона, однако у взрослых женщин кора надпочечников является основным источником андрогенов.
Избыток адреналовых андрогенов у женщин вызывает гирсутизм, в крайней степени выраженности гиперпродукции – вирилизацию. У мужчин недостаток адреналовых андрогенов при
188
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
достаточной функции яичек обычно не проявляется клинически. У женщин андрогены надпочечников играют роль в поддержании нормального роста волос в подмышечных впадинах и на лобке и формировании либидо. Таким образом, малые андрогены определяют формирование вторичных половых признаков по мужскому типу (половое оволосение), а также реализуют анаболические эффекты.
При снижении синтеза и секреции гормонов коры надпочечников формируется гипокортицизм. Гипокортицизм может быть первичным, вторичным, третичным, а также острым либо хроническим.
ВРОЖДЕНАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (ВГКН)
Врожденая гиперплазия коры надпочечников (врожденная дисфункция коры надпочечников, адреногенитальный синдром) – это группа аутосомно-рецессивных наследственных заболеваний, обусловленных генетическим дефектом одного их ферментов, ответственных за стероидогенез в коре надпочечников. Ключевым является снижение синтеза кортизола. В ответ на его дефи-
цит, по классическуму механизму отрицательной обратной связи повышается уровень кортикотропин-релизин-гормона и АКТГ.
Классификация
липоидная гиперплазия надпочечников (дефект StAR – протеина);
дефицит P450 scc (20, 22-десмолазы);
дефицит 3-β-дегидрогеназы;
дефицит CYP17 (17-α-гидроксилазы 7,20 - лиазы);
дефицит CYP21(21-гидроксилазы): сольтеряющая, простая вирильная и неклассическая (постпубертатная) формы; данная форма составляет 95% случаев ВГКН, и 95% случаев «двойственности» гениталий у женщин;
дефицит CYP 11 (11-гидроксилазы)
дефицит POR (Р450 оксидоредуктазы).
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется в гомозиготном состоянии. Распространенность со-
189
ставляет в среднем 1:4000–5000, а гетерозиготное носительство –
1:35–40 чел.
В результате дефицита ферментных систем нарушается синтез стероидов, что приводит к дефициту одних и одновременной
избыточной продукцией других классов стероидов.
Выраженность клинических признаков ВГКН зависит от степени потери ферментативной активности, что связано с конкретным видом мутации гена.
Для данной патологии характерно разнообразие клинических проявлений.
Наиболее частые признаки, объединяющие все варианты ВГКН:
1)дефицит кортизола;
2)гиперпродукция АКТГ;
3)накопление гормонов-предшественников;
4)двусторонняя гиперплазия коры надпочечников.
Кроме перечисленных, каждая форма ВГКН имеет свои клинические особенности, характер которых определяется уровнем, на котором прерывается стероидогенез.
Из различных ферментных дефектов наиболее часто встре-
чается недостаточность 21-гидроксилазы. Данный фермент учавствует в в биосинтезе кортизола и альдостерона (трансформирует 17-α-гидроксипрогестерон в 11 – дезоксикортизон и прогестерон в дезоксикортикостерон). Пониженная активность 21гидроксилазы приводит к недостаточной продукции кортизола и альдостерона. При этом, в ответ на повышение продукции АКТГ (реакция на гипокортизолизм), надпочечники гиперплазируются и активно секретируют стероиды, предшествующие ферментативному блоку – это прогестерон и 17-α-гидроксипрогестерон (17ОНП), а также андрогены, биосинтез которых от 21гидроксилазы не зависит.
Она протекает в виде двух классических клинических форм:
вирильной (с частичной недостаточностью 21-
гидроксилазы – уровень кортизола определяется на нижней границе нормы, а компенсаторное повышение выработки АКТГ приводит к образованию значительного количества андрогенов,
прогестерона, 17-гидроксипрогестерона);
190
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/