6 курс / Эндокринология / Эндокринология_подростков_Строев_Ю_И_,_Чурилов

•желудочно-кишечный (клиническая картина ложного аппендицита или перитонита, псевдохолеры, аддисонова криза);

•почечный (картина острой почечной недостаточности, на первом плане—дизурия, гиперазотемия, протеинурия, цилиндрурия, но ацетонурия и глюко-зурия отсутствуют вследствие резкого снижения клубочковой фильтрации);

•энцефалопатический (картина острого нарушения мозгового кровообращения).

Картина крови при диабетическом кетоацидозе следующая:

•нейтрофильный лейкоцитоз,

•повышенная СОЭ;

•увеличение количества эритроцитов и гемоглобина.

Лабораторные клинико-биохимические показатели при тяжелом диабетическом кетоацидозе очень характерны.

•Содержание глюкозы в крови таких пациентов обычно бывает выше 18 мМ/л, может достигать и 100мМ/л.

•Осмоляльность крови повышена (осмоляльность плазмы в норме — 280-310 мОсм/кг Н20); осмоляльность крови рассчитывается по формуле:

2х(К+ + Na+) мМ/л + гликемия мМ/л)

•Присутствует крайне выраженная кетонемия — до 17 мМ/л и более.

•Повышено содержание: неэстерифицированных жирныхкислот,триглице-ридов, креатинина, остаточногоазота, мочевины, холестерина, билирубина.

•Снижен уровень:

резервной щелочности до5 об.% (при норме

—

55-75 об.%); стандартного бикарбоната плазмы (норма —

20-27 мМ/л); рН—до 7,2-6,8. Ряд патологических характеристик имеет моча: Кетонурию.

Высокую относительную плотность. Кислую реакцию. Резкую глюкозурию.

Протеинурию, цилиндрурию, микрогематурию. При леченном кетоацидозе нередко наблюдается такое типичноеосложнение, как отекмозга. Отек мозга — невполне точный термин, так как патофизиоло-

гически отмечается внутриклеточная гипергидратация (набухание) клеток мозга. Считается, что гипергидратация возникает как следствие лечения кетоацидоза на фоне начавшегося улучшения биохимических параметров крови. Механизмы этого осложнения, обусловливающего до 1/3 смертельных исходов кетоацидоза, особенно в педиатрической и подростковой практике, связаны с неумеренным применением в лечении гипотонических растворов и стремительным падением осмолярности внеклеточной жидкости при быстром действии инсулина, вводимого с лечебной целью в больших дозах.

Гипергликемия — повышение содержания глюкозы в крови натощак выше 6,1 мМ/л (120 мг/дл). Этиология гипергликемии может быть различной и далеко не всегда—диабетической. Для целей дифференциальной диагностики надо напомнить, что выделяют следующие виды гипергликемий.

1.Алиментарная — временное повышение уровня глюкозы в крови при быстром поступлении в организм избытка легкоусвояемых углеводов. У здоровых прием 75 г глюкозы через рот может вызвать подъём гликемии выше верхней границы нормы. Но при этом гликемия не превышает 200 мг/дл и нормализуется в пределах 3 часов. Через 2-2,5 часа может наступить даже гипогликемическая фаза в результате физиологического ответа инсулина.

2.Стрессорная — отражает действие катехоламинов, глюкагона, глюкокортикоидов и вазопресси-

на и наступает при действии различных стрессоров в том числе — психоэмоциональных. Ранее отдельные виды стрессорной гипергликемии характеризовались, как «эмоциональная», «наркозная» и т.д.

3.Судорожная — наступает при конвульсиях мышц вследствие усиления в них гликогенолиза. Примером гипергликемии при судорожных состояниях служит гипергликемия при эпилептических припадках и столбняке.

4.Эндокринные — развиваются при гиперпродукции контринсулярных гормонов. Гипергликемией сопровождаются синдром и болезнь Иценко-Кушинга и

другие формы гиперкортицизма, гипертироз, гиперпаратироз, глюкагонома, феохромоцитома, акромегалия и гипофизарный гигантизм. Так, глюкагон, катехоламины и тироидные гормоны способствуют гликогенолизу, СТГ'тормозит синтез гликогена, стимулирует распад инсулина и секрецию глюкагона, глюкокортикоиды повышают интенсивность глюконеогенеза.

5.При абсолютной и относительной инсулино-

вой недостаточности — данная гипергликемия со-

провождает явный СД любого типа и рассматривается подробно в этом разделе.

Гипергликемия при повышении содержания глюкозы выше 8 мМ/л приводит к глюкозурии. При этом теряются ценные энергетические эквиваленты. Повышая осмотическую активность плазмы и мочи, гипергликемия ведет к полиурии, жажде и полидипсии. Хроническая гипергликемия стимулирует неэнзиматическое гликирование внеклеточных белков и усиливает синтез полиоловых соединений в клетках. Это вызывает тяжёлые осложнения. Однако лишь очень высокая гипергликемия вызывает опасное острое нарушение водносолевого метаболизма и гипергликемическую кому.

Гипергликемическая (гиперосмолярная) кома

Гипергликемическая (гиперосмолярная) кома

встречается реже, чем диабетическая (кетоацидотическая). В большинстве случаев она возникает у больных с ИНСД старше пятидесяти лет и относительно редко бывает в детском и юношеском возрасте. В 50% случаев она развивается у лиц с нераспознанным до этого или плохо леченным диабетом, часто в связи со стрессом, травмой, болезнью, резкой дегидратацией организма (рвота, понос, ожоги, обморожения, кровопотеря, обильное мочеотделение при применении диуретиков).

Данное осложнение может провоцироваться инфузией белковых и углеводных растворов, лечением иммунодепрессантами и дилантином (фенитоином), диализом. Наиболее частая клиническая ситуация, приводящая к гиперосмолярной коме, — декомпенсированный ИНСД упожилых, которыене могут себя обслужить и лишены надлежащего ухода.

Вусловиях кетоацидоза тошнота, рвота, одышка

идругие острые симптомы приводят больного к врачу раньше, чем разовьется крайняя степень гипергликемии. При ИНСД кетоацидоз отсутствует, и гипергликемия может нарастать до высоких уровней без обращения к врачу. Пожилые одинокие больные ИНСД, находящиеся дома, в случае инфекции, травмы или иного состояния, обусловливающих повышение потребности в инсулине, могут оказываться в ситуации крайне высокой гипергликемии (до 200 мМ/л)

иотносительной беспомощности. Здесь больные не могут поддерживать осмоляльность организма достаточно частым и обильным питьём. Это и усугубляет водно-солевые нарушения. Развивается некето-

генная гиперосмоляльная гипергликемическая кома.

Она — не менее опасное осложнение СД, чем кетоацидоз, дающее без неотложного лечения почти

50 % летальности. Ключевое звено ее патогенеза — гиперосмоляльность. Показатель осмоляльности внеклеточной жидкости увеличивается до 500 мОсм/кг Н20 при норме 285-295 мОсм/кг Н20. Это результат глюкозурического осмотического диуреза без достаточной компенсации потерь воды.

Патогенез гиперосмолярной комы зависит от следующих факторов:

/. Гипергликемия. К гиперосмолярной коме приводит лишь быстро нарастающий и достигающий очень высокого уровня избыток глюкозы в крови: 55-200 мМ/л (1000-3600 мг%).

2.Гипернатриемия. Уменьшение выделения натрия с мочой обусловлено повышением секреции альдостерона (в ответ на дегидратационную гиповолемию), а также снижением почечного кровотока.

3.Гиперхлоремия.

4.Высокое содержание остаточного азота, в

том числе мочевины (из-за ограничения диуреза), повышение содержания общего белка сыво-

ротки —тожевносятвкладвгиперосмолярность. Гиперосмолярность приводит к резко выраженной внутриклеточной дегидратации: несмотря на то, чтоглюкоза продолжает входить в клетки мозга, и её содержаниев них несколькоповышается, концентрацияэтогоосмотически активного вещества в межклеточной жидкости и плазмекрови остаётся намногобольшей, чем в интрацеллюлярном отсеке. Нарушение водного и электролитного равновесия в клетках мозга влечет выраженную неврологическую симптоматику и тканевую гипоксию мозга с потерей сознания. Дегидратация ведет к сгущению крови (нарастают гематокрит, концентрация гемоглобина, ложный лейкоцитоз, факторы свертывания). В связи с этим для гиперосмолярной комы характерно возникновение множественных тромбозов и тромбоэмболии сосудов. У многих больных формируется тромбо-геморрагический синдром, следует закупорка клубочков почек, и прогрессирует острая почечная недостаточность. Развиваются все более выраженная оли-

гурия и даже анурия.

Течение гиперосмолярной комы характеризуется тем, что осложнение развивается в течение нескольких дней, реже — в более короткие сроки. Вначале отмечается полиурия, вслед за которой быстро возникают другие симптомы:

1. Поверхностное частое дыханиетипа тахипноэ без запаха ацетона.

2. Двусторонний спонтанный нистагм и мышечный гипертонус, снижение сухожильных рефлексов.

3. Затемнение сознания вплоть до сопора и комы. Ключевую роль в лечении этой комы играет инфу-

зия гипотонических растворов. Малые дозы инсу-

пина применяются для снижения гипергликемии. Это дополняется антиацидотической терапией и коррекцией калиевого баланса.

Итак, при СД сама гипергликемия вызывает расстройства микроциркуляции, периферическую гипоксию, водно-солевыеи реологическиенарушения. Нопри хроническом воздействии она способна порождать еще более опасные последствия: дисфункцию базальных мембран капилляров, пролиферацию и гипертрофию сосудистогоэндотелия с окклюзией артериол, венул и капилляров. Гипергликемия приводит к образованию гликозилированных гемоглобина, липопротеидов и других белков как факторов нарушения клиренса иммунных комплексов и функций мембран клеток, давая толчок к развитию аутоиммунных и иммунокомплексных процессов в сосудах. Развивается генерализованная диабе-

тическая микроангиопатия, которую считают не про-

сто осложнением, а гистологическим симптомом хронического СД.

Она гораздо чаще имеется при ИЗСД и сочетается с наличием у таких больных антигенов DR4, повышением уровня коллагена IVтипа с уменьшением егоанта-

гонистов и нарушением соотношения фибронектина и энтактина.

В клинике наиболее опасна микроангиопатия глаз (самая частая причина слепоты во всем мире) и почек, которая приводит к диабетическому гломерулосклерозу с артериальной гипертензией, протеинурией, отеками (синдром Киммельстиля-Уилсона) и к смерти вследствие прогрессирующей хронической почечной недостаточности.

Главные хронические осложнения диабета связаны с диабетическими ангиопатиями. Считается, что они — основная причина инвалидизации и смертности больных диабетом.

Диабетические ангиопатии — это понятие, включающее:

•микроангиопатии (поражение капилляров, венул, артериол, затрагивающее прежде всего их базальные мембраны);

•макроангиопатии (поражение крупных артерий, то есть атеросклероз ).

В течении сахарного диабета любого типа, как правило, имеет место комбинированная ангиопатия с преобладанием микроангиопатии в молодом возрасте и макроангиопатии — после 30-40 лет.

Главное осложнение ИЗСД — системная диабетическая микроангиопатия (рис. 84). Основные изменения происходят в базальной мембране капилляров. В процесс вовлекаются все капилляры, имеющие базальную мембрану(универсальная капилляропатия).

Поражение сосудов микроциркуляторного русла заключается в отложении белков плазмы крови вдоль базальных мембран микрососудов, утолщении и гиалинизации базальных мембран с накоплением материала, дающего положительную PAS (ШИК-реакцию, гистохимическую реакцию с реактивом Шиффа для выявления гликопротеидов и нейтральных гликозаминогликанов) — рис. 85 (цв. вклейка).

Общим для микроангиопатий всех локализаций являются:

•аневризматические изменения капилляров;

•утолщение стенки артериол, капилляров и венул за счет накопления в базальной мембране сосудов PAS (ШИК-положительных веществ); отложения вдоль базальных мембран могут быть гомогенными или слоистыми (стоит подчеркнуть, что, несмотря на утолщение базальных мембран, микрососуды у больных ИЗСД более проницаемы для плазменных белков);

•пролиферация эндотелия и перителия; десквамация эндотелия в просвет сосудов (пролиферация и десквамация могут привести к облитерации просвета сосудов);

•тучноклеточная реакция в периваскулярной ткани.

Капилляры и артериолы поражаются чаще всего в особо предрасположенных местах, к которым относятся:

•почечные клубочки;

•сетчатка глаз;

•дистальные отделы нижних конечностей;

•кожа и скелетные мышцы.

Базальные мембраны могут поражаться и в несосудистых структурах (капсула Боумена-Шумлянско- го, канальцы почек, периферические нервы вследствие поражения vasa nervorum, плацента).

Клинически микроангиопатия проявляет себя через нефропатию и ретинопатию, а также, в какой-то степени, —и через нейропатию.

«Диабетическая нефропатия» — первично хрони-

ческий процесс, собирательный термин, включающий по сути диабетический гломерулосклероз и хронический пиелонефрит. Вначале имеет место гипертрофия и гиперфильтрация нефронов, затем— микроальбуминурия на фоненормальнойфильтрации, и, наконец,—прогресси-

Рис. 86. Диабетическая микроангиопатия почки. Накопление гиалиновых масс (узелковая форма диабетического гломерулосклероза)вклубочке почки;гематоксилин-эозин,х120(собств.набл.)J

рующий гломерулосклероз с постепенным развитием хронической почечной недостаточности погломерулярному типу. Процесс может сопровождаться нефротическим синдромом или егоэлементами — макропротеинурическая стадия.

Сочетание сахарного диабета, ретинопатии, протеинурии, артериальной гипертензии и диабетического очаговогогломерулосклероза описанов 1936 г. каксин-

дром Киммелъстиля-Уилсона.

При диабетическом поражении почек обнаруживаются:

•вовлечение клубочков (по типу диффузного или, в случае синдрома Киммельстиля-Уилсона, очагового гломерулосклероза с отложением компактных узлов PAS-положительного материала по периферии клубочков, а такжеэкссудативнымипоражениями). Характерные изменения клубочка почек при диабетической микроангиопатий представлены на рис. 86;

•гиалиновый артериолосклероз (отложения гиалиновых масс в стенках почечных артериол, сужающих их просвет), обычно сопровождаемый артериальной гипертензией;

•пиелонефрит и даже изредка встречающийся не-

кротический папиллит (как результат восходящей инфекции мочевыхпутей, котораянередко развивается при диабетическом иммунодефиците).

Диабетическая ретинопатия — поражение сосу-

дов сетчатки с появлением на глазном дне микроаневризм, а в дальнейшем — при выделении ретиной ангиогенного фактора— новообразованных неполноценных сосудов, проникающих в стекловидное тело.

При развитии пролиферативного ретинита типично появление кровоизлияний, что может обусловить отслойку сетчатки и слепоту, особенно если вовлекается желтое пятно.

ИЗСД—главная причин слепоты и одна из ведущих системных причин хронической почечной недостаточности.

Диабетическая нейропатия может проявляться как мононейропатия с невритом отдельных спинномозговых и черепномозговых нервов, или автономная нейропатия с проявлениями нарушений нервной регуляции вегетативных функций, в частности, тазовых органов и в особенности желудочно-кишечного тракта. Наиболее часто встречается симметричная периферическая нейропатия с поражением двигательной

ичувствительной иннервации нижних конечностей. Поражается и центральная нервная система (спинной

иголовной мозг, особенно — промежуточный). Диабетическая нейропатия характеризуется повреждением шванновских клеток, дегенерацией миелина и аксонов. Возможные механизмы неиропатии связаны с микроангиопатией vasa nervorum и сосудов портальной системы гипоталамуса—гипофиза. При мононейропатиях наиболее вероятным представляется ишемический механизм неврита.

Автономная нейропатия протекает фактически на фоне диэнцефальных и вегетативных нарушений, обусловленных ишемией гипоталамо-гипофизарной области мозга. Этопровоцирует комплекс таких симптомов, как импотенция, дисменорея, снижение основного обмена, артериальная гипотензия, дисгидроз, атония мочевого пузыря, расстройство аппетита, терморегуляции, сна,перистальтики желудочно-кишечноготракта.

Но микроангиопатические механизмы, безусловно, не единственные факторы, формирующие диабетическиенеиропатии. Важную роль играет и их метаболический механизм, связанный с усилением сорбитологенеза. Многоатомный спирт сорбитол обладает прямой токсичностью для шванновских клеток, нарушая работу их ионных насосов. Лекарства-ингибиторы альдоредуктазы, снижая образование сорбитола и фруктозы, тормозят диабетическую нейропатию и отчасти ретинопатию. Определенное значение имеет нарушение действия на нервную ткань инсулиноподобных факторов роста, контролирующих миелинизацию. Нельзя исключить, что центральные проявления неиропатии у больных ИЗСД связаны с патогенностью артериальной гипертензии, гипогликемии и последствиями микроинсультов и кровоизлияний в мозг.

Автономная нейропатия с выраженными гастроинтестинальными расстройствами может быть связана

с дефицитом вазоактивного интестинального полипептида. Нарушения эрекции у мужчин с СД объясняют снижением продукции окиси азота в микрососудах, а также атеросклерозом артерий, приносящих кровь к половым органам.

На фоне снижения регенерации и иммунитета микроангиопатии и периферическая нейропатия в сочетании с ускоренным атеросклерозом артерий нижних конечностей (особенно у пожилых лиц с ИНСД) комбинируются в крайне неблагоприятную «патогенную констелляцию», приводящую к незаживлению и инфицированию микроповреждений нижних конечностей. При диабете очень легко могут образовываться персистирующие язвы нижних конечностей. Одна из важных профилактических мер при диабете — избегать микротравм ног.

Микроангиопатии развиваются на протяжении не менее 2 лет, но было показано, что при достаточно чувствительных методах диагностики начальные признаки микроангиопатии можно обнаружить почти у 58 % больных ИЗСД детей. Доказано, что развитие микроангиопатии напрямую зависит от длительности и степени гипергликемии. Диабетический гломерулосклероз развивается у всех лиц со «стажем» сахарного диабета более 25 лет (Белл И., 1953). Интенсивная инсулинотерапия, удерживая гликемию в нормальных пределах, позволяет резко затормозить развитие и/или прогрессирование микрососудистых осложнений диабета. Однакопатологическиеизменения продолжаются некоторое время и после нормализации уровня глюкозы в крови («гипергликемическая память»), что, возможно, связано с медленным метаболизмом продуктов неферментативного гликирования белков или с иммунопатологическими процессами, вовлекающими эти продукты.

Согласно иммунопатологической теории пато-

генеза микроангиопатии, в ее патогенезе участвует иммунокомплексный механизм. Иммунные комплексы, включающие инсулин и другие белки, обнаружены в стенках микрососудов. Установлена положительная корреляция между уровнем циркулирующих иммунных комплексов и клиникой микроангиопатии. Найдена связь между антиинсулиновыми аутоантителами и диабетическим гломерулосклерозом.

Наряду с иммунопатологической многими аргу-

ментами подкрепляется и метаболическая теория патогенеза микроангиопатии. Метаболическая

теория связывает развитие поражения сосудов с нарушением обмена гликозаминогликанов сосудистой стенки и появлением в ней избытка продуктов неподавляемого дефицитом инсулина пути обмена глю-

козы—сорбитолового (полиолового) цикла, соединений типа сорбитола. По этой теории, пусковым моментом патогенеза микроангиопатии являются нарушения углеводного метаболизма. Реакции цикла полиолов катализируют ферменты альдоредуктаза и сорбитолдегидрогеназа. В цикле полиолов происходит образование:

•сорбита из глюкозы (фермент-катализатор — аль-

доредуктаза);

•фруктозы из сорбита (фермент-катализатор —

сорбитолдегидрогеназа).

Сорбитоловый путь резко активизируется при гипергликемии в тех клетках и тканях, которые способны поглощать глюкозу вне зависимости от действия инсулина (нервная ткань, ткани глаза, почки). Возникает внутриклеточное накопление глюкозы и сорбитола, а затем и фруктозы. Накопление этих метаболитов повышает в клетках и в таких структурах, как хрусталик, осмотическое давление. Снижается содержание миоинозитола, диацилглицерола, скорость кругооборота инозитфосфатидов. Из-за этого падает активность зависящей от них протеинкиназы С. Как следствие снижается и активность калий-натриевой АТФ-азы. Внутриклеточная гипергидратация обусловливает гибель клеток (таков патогенез набухания и помутнения хрусталика при диабетической катаракте). Миоинозитол и ингибиторы альдоредуктазы замедляют развитие как нейропатии, так и катаракты при СД. Согласно метаболической теории, полиоловые соединения могут вызывать и ангиопатию. Установлена митогенность сорбитола для гладкомышечных клеток сосудов. Однако нельзя забывать, что клетки сосудистой стенки не относятся к тем элементам, в которых преобладает неинсулинозависимый транспорт глюкозы. Поэтому механическое перенесение на сосуды патогенных механизмов полиоловой нейропатии вряд ли возможно.

Неферментативное гликозилирование (по современной терминологии — гликированиё) как метаболическая основа диабетической микроангиопатии может с вязать между собой основные положения иммунопатологической и метаболической теорий. Конечные продукты необратимого глубокого гликозилирования оказывают разнообразные патогенные эффекты на соединительную ткань и на сосуды:

•вызывают сшивку между коллагеном базальных мембран микрососудов и белками плазмы крови, особеннов условиях интенсивной фильтрации в гломерулах почек. Именно такие изменения типич ны для микроангиопатии;

•«пришивают» липопротеиды атерогенных классов к коллагену крупных сосудов, препятствуя работе дренажных механизмов и ускоряя атерогенез;

•делают белки депозитов резистентными к протеолизу;

•препятствуют взаимодействию коллагена базальныхмембран сламининомипротеогликанами, сшивая молекулы коллагена между собой. Базальные мембраны при этом теряют протеогликаны и повышают свою проницаемость;

•стимулируют выделение тканями эндотелина-1, цитокинов и других факторов, усиливающих свертывание, тромбообразование и способствующих спазму сосудов;

•наконец, эти продукты могут менять антигенные свойства белков и провоцировать иммунокомплек-

сный процесс.

Важность роли неферментативного гликирования белков в патогенезе микроангиопатии подчеркивает хороший эффект применения ингибиторов необратимого гликирования (например, аминогуанидина) у больных с осложнениями диабета и на животных — моделях ИЗСД.

Наилучшим интегральным показателем кратковременного баланса гликемии служит определение уровня фруктозамина плазмы (по Шатонефу-Тауберу, 1987). Чем больше фруктозамина—тем хуже уровень компенсации диабета запоследнююнеделю. Аналогичныйтест, дающий представление о долговременной метаболической компенсации — за период порядка 3 месяцев— уровень гликированного гемоглобина. Оба показателя зависятотскорости прямогогликированиябелков и коррелируют с темпами развитияретино-и нефропатии.

Гликированный гемоглобин обладает повышен-

ным сродством к кислороду и имеет остатки глюкозы, соединенные с N-концевым валином В-цепи гемоглобина А. Он условнообозначается НЬ А1с. У здоровых его содержание составляет 4-6 %, а у больных диабетом он повышен в 2-3 раза. Из-за этого в капиллярах затрудняется отщепление кислорода от гемоглобина и его переход в ткани, и развивается гипоксия. Гипоксия сопровождается расширением венозного отдела капилляров, возрастанием их проницаемости. Изменяется тонус сосудов, возникают мешотчатые расширения стенок капилляров и микроаневризмы, составляющие элементы морфологической картины диабетической микроангиопатии.

Традиционный тест ранней диагностики диабетической микроангиопатии—выявлениемикроальбумину-

щи. Степеньэтогонарушения коррелирует с артериальной гипертензией, содержанием гликозилированного гемоглобина и антиинсулиновых аутоантител, диабетической ретино- и нефропатией, длительностью ИЗСД. Диагностически значимым является повышение экскреции альбумина выше30мкг/мин. Альбумин может определяться в моче радиоиммунологически.

Традиционным тестом на выявление диабетической ретинопатии является и исследованиеглазногодна, для чего применяется также флюоресцентная ангиография. Нарушение функций периферических нервов у больных ИЗСД может оцениваться по порогу восприятия вибрации.

Радиоиммунологическая и иммуноферментная оценка маркеров и ранних проявлений осложнений ИЗСД может содействовать раннему началу профилактической терапии и по своей прогностической значимости превосходит традиционные методы. Показана высокая чувствительность тепловидения в качестве метода раннего выявления и контроля степени развития микро- и макроангиопатии сосудов конечностей (Строев Ю.И. с соавт., 1980-1999).

На патогенезе макроангиопатии (атеросклероза) в данном руководстве мы подробно не останавливаемся, так как она типична для взрослых и пожилых пациентов с СД. Читатель, интересующийся этой проблемой, может почерпнуть соответствующие сведения в других монографиях и учебниках (Балаболкин М.И.,

1998; Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2000, 2001).

Первичный сахарный диабет — идиопатическое расстройствомеханизмов инсулиновой регуляции метаболизма. Это заболевание может быть вызвано либодеструкцией В-клеток островков и абсолютной инсулиновой недостаточностью, либо комбинацией первичной резистентности тканей-мишеней к инсулину,а В-клеток — кглюкозе, порождающейотно-

сительную недостаточность инсулина. Поэтому первичный СД, составляющий около 95 % всех случаев СД, делится на 2типаи несколькоподтипов, поименованныхниже(поР. Вольпе, 1981):• Первичный сахарный диабет I muna (синонимы:

инсулинзависимый, гипоинсулинемический, юношеский, ювенильный, ИЗСД) составляет 20 % от общего числа случаев первичного СД и делится на такиеподтипы:1а — обусловленный комбинацией генетическогои

средового воздействия; lb — генетически обусловленный, со спонтанным аутоиммунным процессом, без явных признаков экзогенной провокации;

Ic — с первичным поражением В-клеток экзогенными диабетогенами (химическими, вирусными).

Каждый из этих вариантов вначале (пока количество инсулина достаточно, чтобы предотвратить кетоацидоз, но уже не достаточно, чтобы поддерживать уровень глюкозы) может условно расцениваться как «инсулиннезависимый», что не меняет его патогенетической сути и принадлежности к I типу.

•Первичный сахарный диабет II типа (синони мы: инсулиннезависимый, гиперинсулинемичес-

кий, диабет взрослых, пожилого возраста, тучных, ИНЗД) составляет почти 80 % от общего числа случаев первичного СД.

Данный тип включает несколько особых подтипов: 11а — ИНЗД у нетучных больных;

11b — ИНЗД у тучных больных;

11с — ИНЗД в юношеском возрасте («диабет взрослых в юности» или в англоязычной литературе — «maturity onset diabetes of the young» — MODY-диабет).

•Вторичный сахарный диабет или диабетичес кие (гипергликемические) синдромы могут возни кать как следствие по отношению к болезням, по ражающим поджелудочную железу или систему регуляции углеводного метаболизма. К этой груп пе относятся:

(a)Вторичный диабет, вызванный неаутоиммун-

ной деструкцией панкреатических островков

при поражении поджелудочной железы (хроничес-

кий панкреатит, рак, гемохроматоз, кистозный фиброз, панкреатэктомия, травма поджелудочной железы, синдром Рефсума),

(b)Вторичный ятрогенный диабет при применении медикаментов (кортикостероиды, АКТГ, оральные контрацептивы, пропранолол, антидепрессанты, фенотиазины, некоторые мочегонные).

(c)Вторичный диабет при генетически обуслов-

ленных синдромах (липодистрофии, гликоге-ноз I типа, миотоническая дистрофия и атаксиятелеангиэктазия, синдром Вернера, элъфизм, синдром Рэбсона-Менденхолла, наследственные гипоталамические формы вторичного ожирения, хромосомные аномалии Дауна, Шерешевского-Тернера и Кляйнфель-тера, семейная атаксия Фридрейха и др.).

•Сахарный диабет, вызванный эндокринными расстройствами с гиперпродукцией контринсу-

лярных гормонов (синдром Кушинга, акромега лия, феохромоцитома, глюкагонома, гиперти-

роидизм, гиперплазия эпифиза, множественная неопластическая полиэндокринопатия MEN-1)

в отечественной клинической традиции принято называть симптоматическим.

Термин «1-й тип» часто используют как синоним для ИЗСД, а термин «2-й тип» — относят к любому ИНСД. Однако эти градации совпадают не полностью, поскольку некоторые больные СД 2 типа могут быть полностью инсулинозависимыми и склонными к кетоацидозу. Подгруппа 2а больных ИНСД — нетучные субъекты, экспрессирующие антигены ГКГС, предрасполагающие к аутоиммунному инсулиту, имеют и признаки иммунного ответа на островковоклеточные антигены, и вместе с тем — первичную инсулинорезистентность.

Следует представлять, что термины «ИЗСД» и «ИНСД» описывают лишь клиническое течение конкретного случая (склонность к кетоацидозу и резистентность по отношению к нему), тогда как термины «1 -й тип» и «2-й тип» относятся к патогенетическим механизмам болезни (результат доминирования аутоиммунного механизма, или результат реализации иных механизмов патогенеза).

Ниже следует табл. 13, обрисовывающая основные дифференциально-диагностические и патогенетическиеразличия двух типов первичногоСД.

Таблица13

Критерииинсулинзависимогои инсулиннезависимогосахарногодиабета

Несмотря на разную этиологию и отличия в ключевом звене патогенеза, оба типа СД при длительном хроническом течении вызывают нарушения метаболизма, приводящие к вторичной ангиопатии и связанным с ней осложнениям. Кроме того, имеются данные (Лесли Р., Эллиотт Р., 1994) о том, что ежегодно более 1 % больных ИНСД становятся типичными носителями ИЗСД с характерными иммунологическими и метаболическими особенностями, что скорее всего свидетельствует об отсутствии жесткой альтернативности двух ти-

пов заболевания, а вероятный механизм развития этого явления — наслоение иммунопатологического процесса на инсулинорезистентность. В связи с этим любопытны данные о том, что экспрессия одного из основных аутоантигенов В-клеток у больных с ИЗСД— глутаматдекарбоксилазы — усиливается гипергликемией (Россини А., 1993).

Существование ИНСД, сопровождаемого и не сопровождаемого ожирением, учитывая последние данные опродукции адипоцитами контринсулярногоцитокина ФНОа (Хотамизлиджил А. с соавт. 1994), представляется весьма существенным. Также имеются основания полагать, что значительная часть нетучных больных с ИНСД— этолица, находящиеся в ранних стадиях эволюции ИЗСД и все еще имеющие достаточно инсулина, чтобы предотвратить возникновение кетоацидоза.

Итак,инсулинзависимыйиинсулиннезависимыйСД имеютнемалообщихпатогенетическихзвеньев,ивнастоящее время нельзя отрицать существования смешанныхи переходныхформмеждуэтими двумявари-

антамипервичногоСД.ИЗСДсоставляетвцеломот10 до 20 % всех случаев СД и особенно значим в детской и подростковой медицине.

Некоторые авторы (Фелиг Ф., 1985) отдельновыделяют СД беременных, именуя его«прегнодиабет)). Причина прегнодиабета — возрастаниепри беременности продукции контринсулярныхгормонов.Классификация ВОЗ подразумевает под диабетом беременных впервые выявленную или начавшуюся тольково времябеременностипониженнуютолерантностькглюкозе. При этом подчеркивается, чтов данную группу не входят забеременевшие, но уже больные СД женщины.Послеродов уженщин спрегнодиабетомявный диабет может невозникнуть, номожет и развиться дм абет 1-го либо 2-го типов. Это свидетельствует о том, чтоэтиологически прегнодиабет неявляется самостоятельной формой.

Клиника. Картина СД у подростков отличается бурным дебютом и напоминает катастрофу. Этообусловлено с самого начала болезни резким дефицитом инсулина. НередкоСД уподростков впервыедиагностируется в стадии кульминации кетоацидоза.

Возникаютжажда,полиурия,доходящаянередкодо ночногоэнуреза,нередкаанорексия,реже—волчийaп- петит, тошнота, похудание, несмотря на достаточное или дажеизбыточноепотреблениепищи. Провоциру-ет СД уподростков чащеинфекция, послекоторой их начинаюткормить,какправило,вкусными,содержащими избыток углеводов продуктами (конфеты, соки, даженазначаютинъекции глюкозы как«общеукрепля-

ющее» средство), что ускоряет развитие кетоацидоза и диабетической комы. Этому способствует свойственная подросткам гиперпродукция контринсулярных гормонов. В пубертате возрастает анаболизм, что тебует много инсулина, которого при СД не хватает. Интересно, что после пубертата СД обычно течет спокойнее и стабильнее.

У подростков прогрессирует сухость кожи и слизистых, появляется зуд кожи (у девушек — в области промежности), у юношей бывают баланопоститы, у девушек — вульвиты и вульвовагиниты. Язык обычно липкий или сухой, обложен белым налетом. Может быть кровоточивость десен, часты заеды, гингивиты, стоматиты, парадонтозы, экхимозы, кариес. Ногти ломкие. Шелушение кожи и расчесы способствуют развитию пиодермии, микозов. Нередко выявляется особый диабетический румянец щек, лба, надбровных дуг, подбородка. Изредка на коже бывают ксантомы и липоидный некроз (чаще— на голенях).

СД у подростков может начаться с болей в животе, тошноты, рвоты, диареи. Жажда неуклонно нарастает, сухость кожи и слизистых усиливается, изо рта появляется кисловатый запах ацетона (его обычно сравнивают с запахом прелых яблок или фруктов). Если срочно не начато лечение инсулином, то может быстро развиться диабетическая кома Куссмауля, в основе которой лежит интоксикация центральной нервной системы.

При длительном течении СД явная задержка полового развития наблюдается у трети юношей и у половины девушек с нарушением месячных в 15-20 % случаев. Могут наблюдаться явный нанизм, субнанизм и гипогенитализм, так как у подростков с СД замедляются темпы общего развития, пубертатный ростовой скачок растягивается вовремени и может быть вооб-

ще не выраженным. Это особенно проявляется при развитии СД с раннего детства, если его продолжительность — 10 лет и более. В таких случаях может нарушаться последовательность развития вторичных половых признаков. Одновременно с задержкой полового развития может наступитьобщееистощение(синдромНобекура).

Удетей и подростков с тяжелым течение СД может развиваться синдром Мориака (задержка роста

иполового развития, гепатомегалия, матронизм с отложением жира на груди, животе и в области VII шейного позвонка иногда— со стриями, задержка костного возраста с остеопорозом, лабильное течение СД со склонностью к гипогликемии).

Уподростков с СД нередко развивается полиневрит, обусловленный демиелинезацией осевых цилиндров

столбов спинного мозга, а также микроангиопатией нервных стволов. Бывает энцефалопатия с неадекватным поведением.

Осложнения. СД у подростков чаще всего осложняется кетоацидотической (диабетической) комой, чему способствует их неорганизованность, несоблюдение диеты и режима инсулинотерапии, отказ от самоконтроля и от посещений эндокринологического диспансера, стрессорные ситуации (инфекции, травмы, интоксикации, в частности, алкогольные, обострения хронических заболеваний), лабильное течение СД.

У подростков чаще наблюдается диабетическая кома I—IIстепеней.ПрикомеIстепениможетбытьреф- лекторный ответ на раздражение слизистой носа, зрачковые рефлексы сохранены или снижены, корнеальные —живые, глотание затруднено, снижен мышечный тонус при повышенных сухожильных рефлексах, иногда определяются шейные тонические рефлексы. При коме II степени растормаживаются стволовые и спинальные центры, падает давление крови, пульс становится слабым, возникают цианоз и коллапс.

При лабильном течении СД (см. выше), при синдро-

ме Мориака, при передозировке инсулина или при не-

соответствии необходимой его дозы диете могут возникать гипогликемии и даже комы, прогноз которых всегда серьезен и непредсказуем, особенно в отношении будущего психоэмоциональной сферы подростка и его интеллекта.

Особенно опасна у подростков гиперосмолярная кома с острой почечной недостаточностью. Гиперлактацидемической комы у подростков не бывает, так как ее вызывает обычно монотерапия бигуанидами, которые при ИЗСД уподростков не используются.

Частое осложнение СД у подростков — поражение суставов, особенно межфаланговых сочленений IV и V пальцев кистей, шейного отдела позвоночника. Может развиться нейропатическая диабетическая стопа, когда утрачиваются болевые ощущения, и подростки не замечают ее микротравм, но присоединение инфекции может привести к абсцессу, флегмоне и даже гангрене стопы. Изредка возникает контрактура Дюпюитрена кистей и стоп, а также асептический некроз концевых фаланг пальцев стоп.

У 15-30% подростков с НЗСД развивается «синдром диабетической руки» с ограничением подвижности суставов (диабетическая хейроартропатия).

При раннем тяжелом течении диабета в подростковом периоде могут проявляться первые признаки диабетического гломерулосклероза с артериальной гипертензией и нейроретинопатией (синдром Ким- мельстиля-Уилсона), который к 25-35 годам может

привести к уремии. Нередко СД у подростков осложняется хроническим пиелонефритом. Довольно часто наблюдаются пиодермии, грибковые поражения кожи. Диабетические нейровегетопатии могут вызвать стойкую тахикардию и диарею.

Всех больных СД подростков необходимо обследовать у фтизиатра.

Лечение инсулином может привести к образованию липоатрофий на местах еговведения (живот, бедра, плечи). Тяжелое течение СД часто сопровождается жировой дистрофией печени (гепатостеатоз), на этом фоне развиваются хронические бактериальные и лямблиозные холециститы, а также возникает склонность к холелитиазу. При течении СД с детства возникают нарушения физического и полового развития с последующими частыми отклонениями в репродуктивной функции.

Классификация. В соответствии с классификацией ВОЗ (1996 г.) выделяют следующие формы сахарного диабета:

А. Клинические классы.

Сахарный диабет.

1.Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД): а) аутоиммунного генеза; б) вирусной природы.

2.Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД): а) у лиц с нормальной массой тела; б)у лиц с ожирением.

3.Сахарный диабет, связанный с недостаточнос тью питания (СДНП).

4.Другие типы СД, связанные с определенными состояниями и синдромами:

1)заболевания поджелудочной железы;

2)болезни гормональной этиологии;

3)состояния, вызванные приемом лекарственных средств или воздействием химических веществ;

4)аномалии инсулина или егорецепторов;

5)генетические синдромы;

6)смешанные состояния.

5.Нарушенная толерантность к глюкозе:

а) у лиц с нормальной массой тела; б)у лиц с ожирением;

6.Сахарный диабет беременных (СДБ).

Б. Классы статистического риска (лица с нор-

мальной толерантностью к глюкозе, но со значительно увеличенным риском развития СД):

1)предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе;

2)потенциальные нарушения толерантности к глюкозе.

Подавляющее число случаев СД — это так называемый спонтанный СД (ИЗСД, ИНСД, СДНП). Другие типы СД составляют всего 6-8 % от общего числа больных СД. В России принято традиционно выделять три степени тяжести СД (легкая, средней тяжести, тяжелая), три вида состояния компенсации обменных расстройств (компенсация — с нормогликемией и аглюкозурией; субкомпенсация—гипергликемия, глюкозурия, но без кетоацидоза; декомпенсация — гипергликемия с кетоацидозом), острые осложнения СД — комы (кетоацидотическая или диабетическая кома Куссмауля, гипергликемическая гиперосмолярная кома, гипогликемическая кома, гиперлактацидемическая кома), выделяют поздние осложнения СД (микроангиопатии, макроангиопатии — атеросклероз разной локализации, нейропатии), а также поражения других органов и систем (энтеропатия, остеоартропатия, диабетическая стопа,гепатопатия,катаракта,липоидныйнекрозидр.).

Диагностика. Основной лабораторный признак СД—гипергликемиянатощак. Если она приповторных исследованиях глюкозооксидазным методом выше 6,0 мМ/л, а после еды — 10,0 мМ/л, то у большинства лиц возникает глюкозурия.

При декомпенсации СД в крови и соответственное моче появляются кетоновые тела (в моче обычно легко определяется ацетон) и высокая глюкозурия.

При терминальной стадии диабетического гломерулосклероза из-заспонтанногосниженияуровнягликемии и уменьшения потребности в экзогенном инсулине валоть до его полной отмены (синдром Зуброды~Даш) возникает аглюкозурия, и небывает ацетона в моче.

У подростков с СД часто выявляется умеренная анемия, а при диабетическом гломерулосклерозе она может быть выраженной из-за гипопродукции эритропоэтина в почках. В протеинограмме при СД повышаются а2-глобулины, что отражает высокий уровень белково-углеводных комплексов, а при развернутой клинике диабетического гломерулосклероза из-за массивной протеинурии падает уровень общего белка плазмы и еще выше нарастает а2-фрак- ция глобулинов (напоминает протеинограмму при амилоидозе).

Для подростков с самого начала СД характерны атерогенные изменения сыворотки крови, что при ИЗСД связывают с наличием фракций модифицированных атерогенных липопротеидов низкой плотности и гликозилированных липопротеидов. Это коррелирует с фазой, тяжестью и длительностью СД. Так, в крови выявляются умеренная гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, нарастает уровень свободных жирныхкислот, особеннопри сочетании СД с ожире-