- •Биологическая терапия- новые возможности при ВЗК
- •ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
- •Динамика заболеваемости ВЗК в регионах РФ
- •Цели терапии ВЗК
- •Цели терапии ВЗК
- •Группы препаратов
- •Месалазин 400 мг № 50
- •Салофальк-ректальная пена и клизмы- оптимальные формы месалазина при дистальных формах ЯК
- •ГИБП для лечения ВЗК
- •Ингибиторы ФНО для лечения ВЗК
- •Консенсус ECCO
- •Клинические рекомендации,
- •Отдельные аспекты терапии ингибиторами
- •ГИБП для лечения ВЗК
- •Неудовлетворённые потребности в терапии ВЗК ингибиторами ФНОα: вопросы эффективности
- •Неудовлетворённые потребности в терапии ингибиторами ФНОα: вопросы безопасности 1-5
- •Молекулы клеточной адгезии:
- •Интегрины
- •Многоэтапное взаимодействие между лейкоцитами и эндотелием обеспечивает миграцию из сосудов в ткани
- •Взаимодействие α4β7 интегрина с MAdCAM-1:
- •Механизм действия ведолизумаба
- •Энтивио ® (ведолизумаб)
- •Показания к применению препарата ведолизумаб:
- •Ведолизумаб: схема лечения одинакова для язвенного колита и болезни Крона
- •Новый этап в биологической терапии ВЗК: таргетное воздействие на ЖКТ
- •Быстрое достижение и поддержание заживления слизистой оболочки при терапии ЯК ведолизумабом
- •Поддержание клинической ремиссии при ЯК1−3
- •Результаты исследования ведолизумаба у пациентов со средне-тяжелым и тяжелым активным ЯК
- •Достижение и поддержание длительной клинической ремиссии в терапии болезни Крона ведолизумабом
- •Поддержание клинической ремиссии при БК 1−3
- •Низкая иммуногенность ведолизумаба в исследованиях при ЯК и болезни Крона
- •Анализ частоты инфекций и серьезных инфекций: благоприятный профиль безопасности ведолизумаба
- •Профиль безопасности ведолизумаба
- •Серьезные инфекции, представляющие интерес. Объединенные данные по безопасности ведолизумаба
- •Долговременная безопасность ведолизумаба
- ••Гуманизированное моноклональное антитело к α4β7 рецепторам интегрина лимфоцитов, селективно блокирующее воспаление в кишечнике.
- •Ведолизумаб в терапии воспалительных заболеваний кишечника.
- •Выводы
ГИБП для лечения ВЗК
Мишень |
Препарат |
компания |
|
|
|
ФНО-α |
Инфликсимаб |
Cеntocor |
|
Адалимумаб |
Abbot |
|
Цертолизумаб пэгол |
UCB |
|
Голимумаб |
Centocor |
α4-integrin |
Натализумаб |
Elan |
|
|
|
α4β7-integrin |
Ведолизумаб |
Mellennium |
|
|
|
β7-integrin |
rhuMab β7 |
Genentech |
|
|
|
IL 12/23 |
ABT- 874 |
Abbot |
IL 12/23 анти р40 |
Ustekinumab |
Centocor |
|
|
|
IL- 6 |
Tocilizumab |
Roche |
|
|
|
CD 20 |
Rituximab |
Roche |
|
|
|
IL-17 |
AIN 457 |
Novartis |
|
|
|
Ингибиторы ФНО для лечения ВЗК
Препарат |
Язвенный колит |
Болезнь Крона |
|
|
|
Инфликсимаб |
+ |
+ |
|
|
|
Голимумаб |
+ |
- |
|
|
|
Адалимумаб |
+ |
+ |
|
|
|
Цертолизумаба |
_ |
+ |
пэгол |
|
|
Консенсус ECCO
Похоже, что все доступные в настоящее время антиФНО препараты имеют сходную эффективность и профиль безопасности, поэтому выбор препарата зависит от доступности, пути введения, предпочтений пациента, стоимости и национальных рекомендаций
13
A. Dignass et al. Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 28–62
Клинические рекомендации,
проект 2016 г.
Средства для индукции ремиссии: 5-АСК, системные и топические ГКС, иммуносупрессоры, ГИБП: ингибиторы ФНО-альфа (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаба пэгол) и моноклональные антитела к интегринам, селективно действующие только в ЖКТ (ведолизумаб), а также антибиотики.
Средства для поддержания ремиссии (противорецидивные средства): иммуносупрессоры, ГИБП (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаба пэгол и ведолизумаб) и 5-аминосалициловая кислота и ее производные.
Следует особо отметить, что ГКС не могут применяться в качестве поддерживающей терапии, а также назначаться более 12 недель.
При эффективности индукционного курса биологических препаратов
поддерживающая терапия проводится ими же в соответствии с инструкцией по
применению в течение, как минимум, 2 лет.
При рецидиве, возникшим на фоне поддерживающей терапии тиопуринами показано повторное назначение ГКС, однако, во избежание формирования стероидозависимости более целесообразно назначение биологических препаратов(инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, ведолизумаб)
Отдельные аспекты терапии ингибиторами
ФНО-альфа
•Перед проведением биологической (антицитокиновой) терапии обязательной является консультация врача-фтизиатра и скрининг на туберкулез (квантифероновый тест, а при невозможности проведения – проба Манту, диаскин-тест).
•Строгое соблюдение доз и графика введения является обязательным.
Нерегулярное введение биологических препаратов повышает риск аллергических реакций и неэффективности лечения.
•Биологическую (антицитокиновую) терапию для большей эффективности необходимо сочетать с иммуносупрессивной (азатиоприн) терапией.
•Проведение хирургического вмешательства на фоне терапии иммуносупрессорами и биологическими препаратами, как правило, не требует изменения противорецидивной терапии.
Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных болезнью Крона, 2013
ГИБП для лечения ВЗК
Мишень |
Препарат |
компания |
|
|
|
ФНО-α |
Инфликсимаб |
Cеntocor |
|
Адалимумаб |
Abbot |
|
Цертолизумаб пэгол |
UCB |
|
Голимумаб |
Centocor |
|
|
|
α4-integrin |
Натализумаб |
Elan |
|
|
|
α4β7-integrin |
Ведолизумаб |
Mellennium |
|
|
|
β7-integrin |
rhuMab β7 |
Genentech |
|
|
|
IL 12/23 |
ABT- 874 |
Abbot |
IL 12/23 анти р40 |
Ustekinumab |
Centocor |
|
|
|
IL- 6 |
Tocilizumab |
Roche |
|
|
|
CD 20 |
Rituximab |
Roche |
|
|
|
IL-17 |
AIN 457 |
Novartis |
|
|
|
Неудовлетворённые потребности в терапии ВЗК ингибиторами ФНОα: вопросы эффективности
Около 30% пациентов с ВЗК не отвечают на индукционную терапию ингибитором ФНОα 1,2,3
Клинический ответ на первый ингибитор ФНОα снижается с течением времени 1
~ 20% теряют ответ в течение 12 месяцев 1
> 60% пациентов с ЯК и > 50% пациентов с болезнью Крона имеют минимум 1 показатель недостаточной эффективности через 2 года терапии 4,5
Ограниченная эффективность второго и третьего ингибитора ФНОα
и переключение в рамках одного класса препаратов может приводить к длительной иммуносупрессии без существенных преимуществ6:
Меньшая вероятность клинического ответа на второй ингибитор ФНОα
Уменьшение возможности лечебного маневра в будущем.
Около 50% пациентов прекращают лечение третьи ингибитором ФНОα в
течение 13 месяцев
Сокращения: ВЗК – воспалительные заболевания кишечника, ФНО – фактор некроза опухоли
1.Hanauer et al. Lancet. 2002;359:1541-9; 2. Hanauer et al. Gastroenterology. 2006;130:323-33; 3. Colombel et al. Gastroenterology. 2007;132:52-65; 4. Lindsay JO et al. United European Gastroenterol J. 2015;3(suppl):A427, abstr P0963; 5. Armuzzi A et al. United European Gastroenterol J. 2015;3(suppl):A246, abstr P0346; 6. de Silva PS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2012;36(5):459–466
Неудовлетворённые потребности в терапии ингибиторами ФНОα: вопросы безопасности 1-5
Инфекции и новообразования
-предупреждения о серьезных инфекциях и опухолях для всех ингибиторов ФНОα
-предупреждение о гепатолиенальной Т-клеточной лимфомеРеактивация гепатита В, туберкулезаРак кожиПсориаз
Аутоиммунные реакции (волчаночноподобный синдром)Иммуногенность (антитела к препаратам)
Демиелинизирующие нарушения, хроническая сердечная недостаточность, гепатотоксичность
1.Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ремикейд®; 2. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Хумира®; 3. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Симзия; 4. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Симпони®; 5. Hoentjen F, van Bodegraven AA. World J Gastroenterol 2009; 15(17): 2067-2073
Молекулы клеточной адгезии:
мембранные белки, участвующие в связывании клетки с внеклеточным матриксом и другими клетками
Классификация:
•Интегрины: 24 варианта – трансмембранные гетеродимерные клеточные рецепторы, взаимодействующие с внеклеточным матриксом и передающие различные межклеточные сигналы. От них зависит форма клетки, ее подвижность, участвуют в регулировке клеточного цикла. Гетеордимеры состоят из одной альфа и одной бета -единицы
•Адгезивные рецепторы суперсемейства иммуноглобулинов:
-молекула межклеточной адгезии (ICAM-1) -молекула клеточной адгезии сосудов-1 (VCAM-1)
-молекула клеточной адгезии слизистой оболочки адрессин-1 (MAdCAM-1)
•Селектины:
-Р-селектины (Platelet — тромбоцитарный) -Е-селектины (Endothelial- эндотелиальный) -L-селектины (Lymphocyte — лимфоцитарный)
•Кадгерины
•Хоминговые рецепторы лейкоцитов
Иммунология : А. А. Ярилин. М. ГЭОТАР-Медиа, 2010. -752 с
Интегрины
•Трансмембранные рецепторы, опосредующие коммуникацию клеток друг с
Адрессин-1
другом, а также клеток с матриксом , состоят из:
–α-субъединицы: определяет специфичность интегрина к лиганду
–β- субъединицы : обеспечивают передачу сигнала в клетке
•Постоянно присутствуют в клетке, но для связывания лиганда необходима их активация
•Иммуннологически важные лиганды интегринов — молекулы межклеточной адгезии, присутствующие на воспалённых участках эндотелия и антиген- презентирующих клетках
Kinashi. Nat Rev Immunol. 2005; 5(7):546-59
Etzioni A. Integrins: The glue of life. Lancet 353:341, 1999
19