Лекарственные препараты, наиболее часто вызывающие ЛПП с летальным исходом
•Парацетамол 16,9%
•Антиретровирусные 16,9%
•Противоопухолевые (флутамин, циклофосфамид, метотрексат, цитарабин) 12.3%
•Противосудорожные (вальпроат, фенитоин, троглитазон) 10.3%
•Антибиотики (триметроприм)
•Противотуберкулезные (изониазид)
•НПВП (диклофенак)
•Анастетики (фторатан)
•Опиоиды (оксикодон)
Tajiri K, Shimizu Y. Practical guidelines for diagnosis and early management of drug-induced liver injury // World J Gastroenterol. 2008.V P6774-16785
Алгоритм действия при подозрении на ЛПП
(по ACG2014 с изменениями)
Изменение лабораторных печеночных тестов
Анамнез, физикальный осмотр Оценка приема ЛС, БАД, фито-средства
Тип повреждения: R=АЛТ(N):ЩФ(N)
Гепатоцеллюлярный R>5 |
|
|
|
|
|
|
Холестатический R <2 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Смешанный 2<R<5 |
|
||
|
|
|
||
|
||||
|
|
|
|
|
исследования |
|
исследования |
1-линия: ОВГ, АИГ, ПЦР вирусов, УЗИ ОБП |
|
1-линия: УЗИ ОБП |
2-линия: церулоплазмин, определение менее |
|
2-линия: МРТХГ, МРТ, АМА, |
распространенных вирусов, биопсия печени |
|
АNА, биопсия печени |
|
|
|
|
|
|
Оценка данных, оценка причинно-следственных связей и полноты диагностики
Шкала RUCAM
Биопсия печени показания: прогрессирования заболевания, несмотря на отмену ЛС; отсутствие снижение АЛТ на 50% через 30-60 дней либо ЩФ на 50% через 180 дней; планируется повторное назначение ЛС; для исключения хронического заболевания печени при длительности изменения ФПП более 180 дней.
Факторы риска развития ЛПП
Генетические факторы |
HLA аллели, Полиморфизм генов |
|
|
Митохондриальная дисфункция |
|
Свойства лекарственных |
Липофильность, Доза, Длительность приема |
|
препаратов |
Химическая структура, Молекулярный вес |
|
Факторы хозяина |
• |
Раса - монголоидная, негроидная |
|
• |
Возраст >50лет, пол женский |
|
• Образ жизни ожирение, СД |
|
|
• |
Коморбидность |
|
• |
Заболевания печени |
|
• |
Полипрагмазия |
|
• |
Микробиома |
|
• Гепатит В, С, ВИЧ |
|
Метаболические факторы |
• |
Синтез реактивных метаболитов |
|
• Повреждение путей транспорта и выведения ЛС |
|
|
• |
Нарушение детоксикации |
|
• |
Истощение глутатиона |
|
• |
Употребление алкоголя |
|
• |
Недоедание голодание |
Сахарный диабет – способствует хронизации ЛПП и повышает риск летальности
Ortega-Alonso A., Stephens C., Lucena MI., Andrade RJ. Case characterization, clinical features and risk factors in drug-induced liver injury // Int Mol. Sci 2016.V17. N5. P.714.
Основные исследования для диагностики ЛПП
Дифференциальный |
Диагностические методы |
диагноз |
|
Острый вирусный |
анти-HAV-IgM, анти-HCV, HCV-PНК, HBsAg, анти- |
гепатит |
HDV, HBV-ДНК, анти-HEV-IgM, анти-HEV-IgG, HEV- |
|
РНК, анти-СМV-IgM, анти-СМV-IgG, анти-EBV-IgM, |
|
анти-EBV-IgG, анти-HSV-IgM, анти-HSV-IgG, анти- |
|
VZV-IgM, анти-VZV-IgG |
Аутоиммунный |
ОБ, белковые фракции, IgG, ANA, анти-SMA, анти- |
гепатит |
KLM-1, анти-SLA |
Вильсона болезнь |
ЦП, суточная экскреция меди мочи, офтальмолог, |
|
невролог |
Бадда-Киари |
Цветная допплеровская сонография |
синдром |
КТ(МР)-ангиография |
ПБХ |
АМА, АNА |
ПСХ |
МРТ-холангиография |
ЖКБ |
УЗИ ОБП, МРТ-холангиография (КТ), ЭРХПГ |
Онкология |
УЗИ ОБП, МР(КТ) томография и холангиография |
Шкала RUCAM
выявление причинно-следственной взаимосвязей между приемом ЛС и поражением печени
(рекомендована для применения в клинической практике 2011)
Основные разделы RUCAM
1.Временный интервал между началом заболевания и применением ЛС
2.Течение заболевания после отмены препарата
3.Наличие специфических факторов риска
4.Применение других потенциально гепатотоксических ЛС
5.Исключение других причин заболевания печени
6.Известная потенциальная гепатотоксичность предполагаемого ЛС
7.Реакция на повторное применение предполагаемого препарата
Ашкала - гепатоцеллюлярный / Б шкала холестатический/смешанный тип ЛПП Суммарная оценка и классификация причинно-следственной связи:
<0 баллов – исключено
1-2 |
балла – маловероятно |
для каждого препарата |
3-5 |
баллов - возможно |
отдельно |
|
||
6-8 |
баллов – вероятно |
|
> 9 баллов – с высокой степенью вероятности |
|
|
RUCAM – Roussel Uclaf Causality Assessment Method, метод оценки причинности Roussel Uclaf (1989-2016)
Клинико-морфологические формы ЛПП
Фенотип ЛПП |
Лекарственное средство |
Морфологическая картина |
|
Острое повреждение гепатоцитов
Аутоиммунный гепатит
«Чистый» холестаз
Холестатический гепатит
Гранулематозный гепатит
Хронический гепатит
Микровезикулярный стеатоз
Макровезикулярный стеатоз
Неалкогольный жировой гепатоз
Синдром исчезающих желчных протоков 
Фиброз/цирроз
изониазид, аспирин, сульфаниламиды
Нитрофурантоин, ипилимумаб
Анаболические стероиды, эстрогены
Фенитоин, амоксиклав, фторхинолоны, 
макролиды, азитромицин
Изониазид, интерферон, фенитоин,
аллопуринол 
Диклофенак, бентазипам
Тетрациклин, стероиды, золото, 5-ФТУ, 
метотрексат, тамоксифен
Вальпроат, тетрациклин, зидовудин
Тамоксифен, амиодарон
Амоксиклав, сульфаниламиды
изониазид, метотрексат, папаверин
Лечение ЛПП
•Прекращение введения препарата, вызвавшего поражение печени
•Постоянный мониторинг клинической картины и лабораторных тестов
•Госпитализация при тяжелом ЛПП, с неблагоприятным прогнозом
•Своевременная трансплантация печени
Препараты:
•N-ацетил L-цистеин - антидот при передозировки парацетамола
•L-карнитин (вальпроат натрия)
•Холестирамин (инструкция лефлуномид «Арава», терифлуномид «Абаджио»)
•Глюкокортикоиды – доза 20-40мг/с
•Ремаксол - Для профилактики ЛПП Ремаксол 400мл в/в капельно 1 раз в сутки не менее 4 дней при ПХТ в онкологии
•Адеметионин (S-аденозил-L-метионин)
•Бициклол
•Урсодезоксихолевая кислота
•Эссенциальные фосфолипиды
•«Возможно использование других гепатопротективных препаратов с учетом типа ЛПП»
Урсодезоксихолевая кислота
Эффективность УДХК в дозе 13-15мг/кг доказана в клинических исследованиях (РКИ)
Рекомендуется применение УДХК 10-15мг/кг/с при холестатических ЛПП
– клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени «Диагностике и лечению холестаза» (2015)
Сочетание УДХК с кортикостероидами при ЛПП гепатоцеллюлярного и холестатического типа эффективно.
Рекомендуется при ЛПП с холестазом сочетание УДХК 10-15мг/кг/с и адеметионина – клинические рекомендации Ассоциации онкологов России «По коррекции гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой химиотерапией»(2014)
Рекомендуемый режим приема УДХК:
13-15мг/кг в сутки в 2-3 приема. Возможен длительный многомесячный прием до разрешения явления холестаза.
«Хронизация процесса в печени наблюдается у отдельных больных, чаще встречается при холестатическом типе ЛПП».
Урсофальк – комплексное действие на патологию печень и желчные пути
•Лечение хронического холестатически-воспалительного лекарственного гепатита, устраняет и цитолиз, и холестаз. Ингибирует пролиферативную активность фибробластов, индуцированную фактором роста тромбоцитов
•Лечение НАЖБП, НАСГ
•Литолиз мелких камней желчного пузыря. Эффективно устраняет билиарный сладж и холестериновые камни в ЖП у 80% пациентов. Профилактика ЖКБ.
•Снижение уровня холестерина в желчи и сыворотке крови. Блокирует всасывание экзогенного холестерина в кишечнике и синтез эндогенного в печени. УДХК восполняет пул ЖК, что тормозит синтез холестерина в гепатоците.
•Способствует снижению инсулинорезистентности, снижению уровня инсулина и HOMA-индекса. Стимулирует синтез глюкагоноподобного пептида-1 клетками кишечника.
Урсодезоксихолевая кислота в лечении неалкогольного стеатогепатита
Клинические рекомендации EASL-EASD-EASO по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. J.Hepatology 2016, 64// 1388-140
|
УДХК 30 мг/кг/с |
Плацебо |
Р |
Уровень АЛТ |
-28% |
- 2% |
˂ 0.001 |
Уровень АСТ |
- 8% |
+9% |
˂ 0.001 |
Уровень ГГТП |
-51% |
+19% |
˂ 0.001 |
Рандомизированное двойное слепое исследование Пациенты с гистологически доказанным НАСГ 126 пациентов, курс лечения – 12 месяцев
Ratziu V. et al. A randomized controlled trial of highdose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis // J. Hepatol.— 2011.