Friden_T._ТУБЕРКУЛЕЗ(2e_izd.,_VOZ,_2006)-1

ЧТО ТАКОЕ ПРЕРЫВИСТАЯ (ИНТЕРМИТТИРУЮЩАЯ) ХИМИОТЕРАПИЯ И КАКОВЫ ЕЕ НАУЧНЫЕ ОБОСНОВАНИЯ?

Таблица 33

Исследования полностью прерывистой краткосрочной химиотерапии

аН – изониазид, R – рифампицин, Z – пиразинамид, S – стрептомицин; цифра перед бук< вами – количество месяцев лечения, цифра в нижнем индексе – число доз в неделю.

б В настоящее время Специальный административный район Китая. в В настоящее время Ченнай.

г Этамбутол давали только больным с ранее безуспешным лечением.

163

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

в неделю. Подобная схема менее эффективна и к тому же более токсична. По следняя особенность связана с аллергическим характером побочных реакций на рифампицин, которые значительно чаще возникают при приеме препарата 1 раз в неделю.

Исследование, проведенное в Праге Сотрудничающим центром ВОЗ по хи миотерапии туберкулеза, было посвящено оптимальной организации сотруд ничества с пациентами по приему лекарств [25, 26]. Гибкость в организации ле чения позволила добиться хорошего сотрудничества с больными и обеспечила отличные результаты (эффективность в 99–100% случаев). Каждый пациент выбирал место, где ему было наиболее удобно получать противотуберкулезные препараты. Такими местами могли быть пульмонологическая клиника, кабинет врача, фабричный диспансер, лечебный центр или госпиталь, расположенные по пути пациента на работу. При необходимости патронажные работники посе щали больных на дому. В районе, где проводилось исследование, имелось так же и сельское население, транспортные возможности были соответствующими.

Успех исследования в значительной степени определило отличное сотруд ничество с больными. Оно было достигнуто благодаря тому, что организация лечения была максимально ориентирована на удобство пациента. Именно это облегчило проведение интермиттирующей химиотерапии. Лечение больных ту беркулезом в прежней Чехословакии было целиком задачей разветвленной се ти специализированных противотуберкулезных стационарных амбулаторных учреждений. Между тем имело большое значение привлечение неспециализи рованной лечебной службы. Исследование продемонстрировало, каким обра зом можно вовлекать службы первичной медико санитарной помощи в веде нии больных туберкулезом, снимая тем самым часть нагрузки со специализи рованных служб.

Литература

1.Canetti G., Grumbach F., Grosset J. Long term, two stage chemotherapy of advanced experimental murine tuberculosis with intermittent regimes during the second stage. Tubercle, 1963, 44:236–240.

2.Dickinson J.M., Mitchison D.A. In vitro studies on the choice of drugs for inter mittent chemotherapy of tuberculosis. Tubercle, 1966, 47: 370–380.

3.Mitchison D.A. Basic mechanisms of chemotherapy. Chest, 1976, 6:771–781.

4.Grumbach F. et al. Late results of long term intermittent chemotherapy of advanced, murine tuberculosis: limits of the murine model. Tubercle, 1967, 48:11–26.

5.A concurrent comparison of intermittent (twice weekly) isoniazid plus streptomycin and daily isoniazid plus PAS in the domiciliary treatment of pulmonary tuberculo sis. Bulletin of the World Health Organization, 1964, 31:247–271.

6.A controlled comparison of a twice weekly and three once weekly regimens in the initial treatment of pulmonary tuberculosis. Bulletin of the World Health Organization, 1970, 43:143–206.

7.Santha T. et al. Treatment of pulmonary tuberculosis with short course chemothe rapy in South India – 5 year follow up. Tubercle, 1989, 70:229–234.

164

ЧТО ТАКОЕ ПРЕРЫВИСТАЯ (ИНТЕРМИТТИРУЮЩАЯ) ХИМИОТЕРАПИЯ

ИКАКОВЫ ЕЕ НАУЧНЫЕ ОБОСНОВАНИЯ?

8.Controlled trial of 6 month and 8 month regimens in the treatment of pulmonary tuberculosis: the results up to 24 months. Tubercle, 1979, 60:201–210.

9.A controlled clinical trial of 3 and 5 month regimens in the treatment of sputum positive pulmonary tuberculosis in South India. Tuberculosis Research Centre, Madras, and National Tuberculosis Institute, Bangalore. American Review of Respiratory Disease, 1986, 134:27–33.

10.Five year follow up of a clinical trial of three 6 month regimens of chemotherapy given intermittently in the continuation phase in the treatment of pulmonary tuberculosis. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council.

American Review of Respiratory Disease, 1988, 137:1339–1342.

11.Snider D.E. et al. Successful intermittent treatment of smear positive pulmonary tuberculosis in six months. A comparison study in Poland. American Review of Respiratory Disease, 1982, 125:265–267.

12.Assessment of a daily combined preparation of isoniazid, rifampicin, and pyrazi namide in a controlled trial of three 6 month regimens for smear positive pul monary tuberculosis. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. American Review of Respiratory Disease, 1991, 143:707–712.

13.Snider D.E. et al. Supervised six month treatment of newly diagnosed pulmonary tuberculosis using HRZ with or without streptomycin. American Review of Respiratory Disease, 1984, 130:1091–1094.

14.Perriens J. et al. Pulmonary tuberculosis in HIV infected patients in Zaire. A con trolled trial of treatment for either 6 or 12 months. New England Journal of Medicine, 1995, 332: 779–784.

15.el Sadr W.M. et al. Evaluation of an intensive intermittent induction regimen and duration of short course treatment for human immunodeficiency virus related pulmonary tuberculosis. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS (CPCRA) and the AIDS Clinical Trials Group (ACTG). Clinical Infectious Diseases, 1998, 26:1148–1158.

16.Chaisson R.E. et al. Six month supervised intermittent tuberculosis therapy in Haitian patients with and without HIV infection. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1996, 154:1034–1038.

17.Cohn D.L. et al. A 62 dose, 6 month therapy for pulmonary and extrapulmonary tuberculosis. A thrice weekly, directly observed, and cost effective regimen. Annals of Internal Medicine, 1990, 112:407–15.

18.Bechan S. et al. Directly observed therapy for tuberculosis given twice weekly in the work place in urban South Africa. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 1997, 91:704–707.

19.Controlled trial of 4 three times weekly regimens and a daily regimen all given for 6 months for pulmonary tuberculosis. Second report: the results up to 24 months. Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council. Tubercle, 1982, 63:89–98.

20.Controlled trial of 2,4, and 6 months of pyrazinamide in 6 month, three times weekly regimens for smear positive pulmonary tuberculosis, including an assess ment of a combined preparation of isoniazid, rifampin, and pyrazinamide. Results at 30 months. Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council.

American Review of Respiratory Disease, 1991, 143:700–706.

165

28.Каковы дозировки препаратов при ежедневной и прерывистой схемах химиотерапии?

Х. Ридер (H. Rieder)1

Современные дозировки противотуберкулезных препаратов, рекомендованные ВОЗ в мг на 1 кг массы тела, приведены в табл. 34 [1]. Тем не менее ВОЗ [2] и Международный союз борьбы с туберкулезом и болезнями легких (IUATLD) не рекомендует [3] применять прерывистые схемы, предусматривающие прием препаратов 2 раза в неделю, так как пропуск дозы ведет к неэффективности ле чения и повышает риск токсических реакций.

В практическом плане полезно устанавливать дозировку препаратов, учиты вая колебания массы тела пациента, а назначая препарат, указывать число таб леток. Масса тела больных туберкулезом, проживающих в разных странах, су щественно различается, как это показано на рис. 12. Указанные колебания массы тела (отмеченные вертикальными пунктирными линиями) необходимо

Таблица 34

Дозировки противотуберкулезных препаратов (мг на 1 кг массы тела)а

а Источник: пункты 1, 2 в списке литературы.

бСхема не рекомендована ВОЗ и IUATLD, так как пропуск дозы ведет к неэффективности лечения и повышает риск токсических реакций.

1Специалист по здравоохранению Отдела туберкулеза Международного союз борьбы с ту% беркулезом и болезнями легких, Париж (Франция).

167

29.Что является основанием для рекомендаций по выбору дозировок противотуберкулезных препаратов?

Х. Ридер (H. Rieder)1

Каждый из противотуберкулезных препаратов начинает оказывать угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза только при его определенной концентра ции в среде. Минимальный уровень концентрации, когда начинает проявляться это действие, обозначают как минимальная ингибирующая концентрация (МИК). Эту величину определяют в условиях in vitro, тестируя множество диких штаммов и регистрируя величину концентрации препарата, когда начинает по давляться рост возбудителя. Поскольку все подобные исследования выполняют ся in vitro, то их результаты в значительной степени определяются примененной методикой. Поэтому показатели МИК различаются при использовании разных питательных сред (яичная, агаровая, на мясном бульоне).

Наиболее высокая доза препарата, которая обычно не вызывает токсических реакций, определяется в условиях in vivo. Если максимальная концентрация пре парата, которую удается создать в крови, не вызывая при этом токсических реак ций, ниже МИК in vitro, то данный препарат не может использоваться. Если мак симально достигаемая концентрация препарата в сыворотке крови значительно превышает показатель МИК, то терапевтический предел данного препарата ве лик. Если же разница между создающейся концентрацией и МИК невелика, то это указывает на узкий диапазон лечебного действия препарата.

Третьим важным показателем наряду с МИК и максимальной концентра цией в сыворотке крови является продолжительность поддержания уровня препарата в сыворотке крови выше величины МИК. Этот показатель опреде ляется по времени полувыведения препарата из крови. Содержание любого противотуберкулезного препарата в сыворотке крови должно поддерживать ся на уровне выше МИК в течение времени, достаточного для того, чтобы оказать воздействие на микобактерии туберкулеза. Минимальная продолжи тельность такого периода у каждого из противотуберкулезных препаратов различная.

Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) препарата – концент рация, при которой препарат убивает микроорганизм, – имеет более важное значение, чем его МИК. Величина МБК всегда выше показателя МИК, а отно шение МБК к МИК разное для каждого из препаратов.

1Специалист по здравоохранению Отдела туберкулеза Международного союза борьбы с ту% беркулезом и болезнями легких, Париж (Франция).

169

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

Рис. 13

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и максимальная концентрация в сыворотке крови изониазида (Н), рифампицина (R), пиразинамида (Z), этамбутола (E), стрептомицна (S) и тиоацетазона (Т)а

Кружки указывают на максимальную концентрацию в сыворотке крови (in vivo), а линии соответствуют МИК (in vitro). Результаты разных исследований.

а Источники: пункты 3–8 в списке литературы.

Максимально переносимая доза препарата и соответственно его макси мальная концентрация в сыворотке крови определяется в клинических услови ях. Терапевтический эффект от применения лекарственного средства устанав ливается в условиях контролируемых клинических исследований. Их задачей является определение самой низкой дозы препарата, при приеме которой реже всего развиваются токсические реакции, а концентрация его в крови будет вы ше МИК или лучше – выше МБК.

Исследование, проведенное в Восточной Африке, имело целью выяс нить, повышается ли эффективность лечения больных туберкулезом при увеличении дозы изониазида с 300 до 450 мг при его назначении в сочетании с тиоацетазоном [1]. Этого не произошло. Кроме того, имеются сведения, что увеличивается опасность развития токсических реакций на повышен ные дозы изониазида, хотя в данном исследовании этого отмечено не было. Оптимальная суточная доза изониазида была установлена на уровне 300 мг. Была определена также оптимальная доза стрептомицина [2]. При длитель ном его назначении она равна 0,75 г и дает такие же результаты, как и вве дение 1,0 г препарата. Сниженные дозы этого антибиотика столь же надеж но предупреждают развитие лекарственной устойчивости возбудителя и обеспечивают абациллирование мокроты. Описанный метод оценки, а именно установление баланса между токсичностью и максимальным ле чебным уровнем, был применен при оценке всех противотуберкулезных препаратов и в настоящее время является рациональной основой для уста новления дозировок препаратов.

Суммарные сведения о взаимоотношениях между МИК и уровнем макси мальной концентрации в сыворотке крови для шести основных противотубер

170

30.Какова оптимальная продолжительность химиотерапии?1

Т. Санта (T. Santha)2

Краткосрочные схемы химиотерапии обеспечивают исчезновение микобакте рий туберкулеза из мазков и посевов мокроты у большинства больных уже че рез 2–3 мес. Абациллирование мокроты по методам посева к концу лечения от мечается у 97–100% больных. Главная задача состоит в идентификации тех схем, которые гарантируют наименьшее число (<5%) рецидивов.

Туберкулез легких, сопровождающийся выделением микобактерий по результатам бактериоскопии мазков мокроты

Несколько проведенных исследований показали, что 6 месячные курсы хи миотерапии при использовании рифампицина и на протяжении всего курса лечения пиразинамида во время интенсивной фазы дают высокий эффект при лечении больных, выделяющих МБТ по результатам бактериоскопии мазков мокроты (табл. 35).

Такие схемы лечения обеспечивали эффект к концу приема препаратов по чти у 100% больных, выделявших чувствительные к противотуберкулезным препаратам микобактерии. Рецидивы туберкулеза при последующем наблюде нии в течение 2 лет отмечались редко (0–7% случаев).

Исследования, выполненные в Восточной Африке, выявили необходимость удлинения общей продолжительности химиотерапии до 8 мес у больных, кото рым рифампицин назначался только в интенсивной фазе лечения (табл. 36). Если лечение таких больных продолжалось всего 6 мес, а рифампицин не при менялся в фазе продолжения лечения, то рецидивы туберкулеза наступали в 7–18% случаев. Если же общая длительность лечения достигала 8 мес, то ре цидивы наблюдались реже (0–7%). Точно такая же частота рецидивов (5%) от мечена при удлинении второй фазы лечения до 6 мес и при непрерывном на значении изониазида в сочетании с этамбутолом [12].

Первоначальные исследования основывались на непрерывном, ежедневном приеме противотуберкулезных препаратов, по крайней мере в первой интенсив ной фазе лечения. Последующие наблюдения, проведенные в Центре по иссле дованию туберкулеза в Мадрасе (в настоящее время Ченнай) и в Гонконге (в на стоящее время Гонконг – Специальный административный район Китая) [3],

1 На основе главы в предыдущем издании, написанном К. Томеном.

2 Заместитель директора Центра по исследованию туберкулеза, Ченнай (Индия).

172