Генетический контроль биосинтеза антител

Типичная молекула иммуноглобулина состоит из 2Н и 2L цепей (обе  – 70% или обе –  30%). Полипептидные цепи синтезируются на рибосомах В-лимфоцитов, собираются в молекулу (глобулу) и транспортируются либо на клеточную поверхность, где они выполняют роль В-клеточных рецепторов, либо в кровь, где они выполняют функции антител.

Синтез полипептидных цепей контролируется тремя генными локусами, расположенными на разных хромосомах. Локусы имеют различные комбинации, в зависимости от контроля той или иной цепи и могут содержать следующие участки:

1. L – кодирует лидерный пептид, необходимый для секреции антител на поверхность клетки;

2. V – гены вариабельной части антитела;

3. C – гены константной части;

4. J – гены соединительной области полипептида;

5. D – гены дополнительной вариабельности.

Функциональная организация генов, контролирующих синтез различных цепей, представлена на схеме (цифрами указано число вариантов):

Синтез  цепи: L – V – J – C

40 6

Cинтез  цепи: L – V – J – C

100 4

Синтез Н цепи : L – V – D – J – C – C – C – C – C – C – C – C – C

200 20 4 µ σγ₃ γ₁γ₄γ₂εα₁α₂

Таким образом, в каждой В-клетке, синтезирующей только один класс (подкласс) антител, функционирует один из локусов генетического контроля синтеза легких цепей (один из многочисленных вариантов V и I или I-C) и локус контроля синтеза Н-цепи (один из вариантов V, D, I, C).

Многообразие вариантов генов в одной В-клетке обеспечивает общее количество потенциальных вариантов образования антител всеми В-клетками организма до 10⁷, а при учете сплайсинга (неточности считывания информации с ДНК этих локусов В-лимфоцита) вариабельность образования специфических антител возрастает до 10⁸.

Клеточная кооперация в иммунном ответе

Главный комплекс гистосовместимости (ГКГС; синоним МНС – major histocompatibility complex; HLA – human leucocyte antigens).

На коротком плече С₆ хромосомы человека расположено несколько генетических локусов, которые контролируют синтез некоторых белков, играющих важную роль в иммунном ответе и, прежде, всего, в клеточных взаимодействиях. Совокупность этих локусов (генов) получила название главного комплекса гистосовместимости (ГКГС). Локусы подразделены на 3 класса:

II

III

I

DP

DQ

DR

DN

DO

DZ

C4

FB

C2

B

C

A

E

F

G

H

Класс Iсодержит три наиболее изученных локуса А, В, С, каждый из которых может быть представлен вариантами одного и того же гена (аллелями).

 B

 C

 A

E

F

G

H

71

27

41

А локус включает 41 вариант, В – 71, С – 27. Вероятно, вариантов много больше.

Функция продуктов E, F, G, H локусов также относящихся к классу I, остаются неясными. Локусы (гены) класса I контролируют синтез гликопротеидов, выполняющих роль клеточных рецепторов. Структура рецепторов класса I представлена на рисунке 34.

Тяжелая цепь димера гликопротеида (45 кDа) состоит из гидрофильного цитоплазматического домена (участка), гидрофобного трансмембранного, константного внеклеточного ( – 3) и двух внеклеточных вариантных ( – 2,  – 1). Домен  – 1 имеет короткую углеводную цепочку (УЦ). Легкая цепь димера представлена ₂ – микроглобулином (12 кDа), который входит в состав ее константной части. Она не имеет вариантов, кодируется одним из генов 15 хромосомы, не относящимся к ГКГС. Щель между ₁ – ₂ и ₂М является активным центром связывания и презентации антигена (антигенных детерминант) Т – цитотоксическим лимфоцитам (Тс). Рецепторы класса I имеются на поверхности любых ядросодержащих клеток организма, что лежит в основе его индивидуальной антигенной специфичности. Они обеспечивают «узнавание» собственных клеток макроорганизма, межклеточную кооперацию, презентацию антигена.

Класс II локусов включает несколько генов.

 DP

 DQ

 DR

DN

DO

DZ

7 51

10 20

1 72

Три из них (DP, DQ, DR) изучены лучше, роль других (и контролируемых ими продуктов) неясна. Локусы (гены) DP, DQ, DR контролируют синтез  и  цепей клеточных рецепторов и могут иметь аллели (альтернативные варианты генов), число которых представлено на схеме. Структура рецепторов класса II изображена на рис.35 .

Рецептор ГКГС класса II представляет собой гликопротеид, состоящий из двух цепей. Цепь А представлена вариабельным внеклеточным доменом  – 1(34 кDа), константным внеклеточным доменом  – 2 (34 кDа), гидрофобным трансмембранным и гидрофильным цитоплазматическими доменами. Домены  – 1и  – 2 имеют по одной короткой углеводной цепочке. Цепь В также имеет 4 домена: вариабельный внеклеточный  - 1 (28 кDа) с одной углеводной цепочкой, константный внеклеточный  - 2 (28 кDа), гидрофобный трансмембранный и гидрофильный цитоплазматический. Щель между  – 1и  – 1 представляет собой активный центр рецептора. Рецепторы ГКГС класса II имеются только на макрофагах, В-лимфоцитах и некоторых активированных Т-лимфоцитах.

 - 2

Класс III локусов ГКГС содержит гены, контролирующие синтез некоторых компонентов, участвующих в активации С₃ компонента комплемента.

Контролируемые этими генами компоненты системы комплемента (С₄, фактор В, С₂) секретируются в кровь, циркулируют вместе с ней, но на мембранах клеток организма они не фиксируются.

	C4		FB		C2
	15		4		3