10 Апреля

Медиаторы

Основные группы медиаторов НС

В зависимости от химической природы :

1. Аминокислоты (АК) : возбуждающие АК - глутаминовая, аспарагиновая. Тормозные АК - гамма-аминомаслянная и глицин

30. Производные моноаминосоединений: ацетилхолин (АХ), Мономаны (МА, производные АК), катехоламин (КА) - дофамин, норадреналин, адреналин, ИНдоламены - иеротамин и гистамин

31. Нейропептид - цепочки АК - фрагменты белков

Медиаторы- аминокислоты (АК)

БОлее 80 % нейронов используют медиаторами АК

АК - быстрая передача в НС

Возбуждающие АК : гуламат и аспарагиновая : афферентные (сенсорные) пути , афферентные (двигатлеьные и регуляторе и пр) пути , локальные нейронные сети

Тормозные:

Гамма и глицин : обеспечивает тормозной контроль - защита от перевозбуждения, точность и адресность в распространении информации, оптимизация работы нейросетей

Глутамат

1 основной возбуждающий медиатор

2 заменимая пищевая АК

3 в норме практически не проникает через ГЭБ

Синтез - в пресинаптическом окончании из глутамина

Инактевация - основной механизм - захват в клетки астроглии. Из глтуламата - синтез глутамина - трансопрт в пресинаптическую часть - синтезируется глутамат - загрузка в везикулы

Дополнительный - может быть в астроглии синтезироваться ГАМК или аспартат и транспорт в соседний нейрон

И еще удаляется белком транспортером обратным захватом в пресинаптическую часть и заново заполняет везикулы или метаболироваться. И еще белок может быть поглощен и метаболирован клеткой мишенью.

Глутаматергическая система

Тела глутаматергических нейронов расположены практически во всех отделах НС

• сенсорные нейроны спинномозговых и черепных ганглиев

• Интернейроны СМ и ядер ствола ГМ

• Нейроны коры и ядер мозжечка

• Нейроны ядер промежуточного мозга

• Нейроны коры БПШ ( в тч в гиппокампа)

Глутаматергическая система обеспечивает:

Передачу сигналов в сенсорных путях обмен информацией между разными центрами Спи ГМ - лимбической системы, гипоталамуса, двигательных систем, переключение сигналов в кору БПШ и ядрах таламуса

Циркуляцию сигналов локальных нейросетях - контуры лимбической системы , ассоциативных слоев БПШ и др центров переработки инфы

Рецепторы глутамат

• более 10 типов рецепторов, различные

• Строением - ионотропные (з вида) и метаботропные (8 видов)

• Спродством к глутаммату и другим лигандам

• Расположением в синапсе - пресинаптические и постсинаптические - разные функции

• Расположениям на разных мишенях

Ионотропные рецепторы : 1) не NMDA -рецепторы (AMPA и каинатные)

2) NMDA-рецепторы ( Н метил Д аспартат)

НМДА рецепторы глутамат

Ионотропный , хемочувствительынй (леганозависимый). Потенциалзависимый ионный канал , пропусакет катионы Кальций,Натрий (заходят), Калий (выходит из клетки). Наивысшая плотность - синапс гиппокампа. Много в синапсах базальных ганглиев, сенсорно-ассоциативных система, коре БПШ

В них по два активных центра для глутамата. А вторая активная под глицин (пара). В данном случае глицин становится комедиатором. Глицин делает устойчивость конформации ионного канала.

В центре канала есть место связывания иона магния. Магний перекрывает канал, не пропуская токи (магниевая пробка). От магния можно избавиться только разницей потенциалов мембраны. -30-40 мВ

Феномен долговременной потенциации (LTP)

В синапсе НДМА -рецепторами на постсинаптической мембране обязательно присутствуют не НМДА рецепторы - в соотношении 6:1

При невысокой активности синапса - небольшое количество глутамат - и глутамат взаимодействует с обоими типами рецепторов - он активирует небольшое количество медиатора. Следовательно, уровень деполяризации недостаточный для выбивания Магния - что ведет к невысокому уровню ВПСП на постсинаптической

Если высокая активность синапс - большой выброс глутамат - активируются все не НМДА рецепторы - уровень деполяризации постсинаптической мембраны достаточный и Магний выбиваются. Значит, возрастает количество активных рецепторов - мощный впсп даже на слабый сигнал = повышенная активность и чувствительность синапса сохраняется на 1-2 часа (до возвращения магния) - долговременная потенциация

В гиппокампа замыкаются контуры лимбической системы - там больше всего НМДА рецепторов

LTP в НМДА-синапсах - циркуляция возбуждения в контурах ЛС - накопление Кальция 2+ в постсинаптической клетке

• Кальций активирует внутриклеточные рецепторы

• - фосфолирование и активация дополнительного АМПА - рецептора постсинапс мембраны

• Активация генов - обеспечение синтеза новых АМПА-рецепторов (запоминают опасность)

• Таким образом пластические перестройки в синапсе ведут к повышению его чувствительности - тк создается НОВЫЙ канал для этого раздражителя = обучаемость

Нейротоксический эффекты глутамата (эксайтотоксические) =

Возможные последствия избыточной активности глутаматергической системы

1) Перевозбуждение нейронов = опасность возникновения экпилептоиднйо активности

2) избыточная активация НМДА-рецепторов - в цитоплазме клетки-мишени накапливается много ионов Кальция 2+. Избыток Кальция - активация -протеинкиназы - вызывает разрушение белков - повреждение нейрона - запуск апоптоза (ген клеточной смерти)

ТОРМОЗНЫЕ СИСТЕМЫ МОЗГА. МЕДИАТОРЫ-АМИНОКИСЛОТЫ

Виды торможения 1) пресинаптическое торможение - аксо-аксональный синапс: гиперполяризация терминали-мишени (пресинаптического окончания) Через G белок - открытие Калиевых каналов - гиперполяризация. Снижается Кальций2+ ток и снижается выборов медиатора из терминали-мишени

2) постсинаптическое торможение - гиперполяризация мембраны клетки мишени - ТПСП - возбуждение гасится

ТОРМОЗНЫЕ КИСЛОТЫ ГАМК GABA

• основной тормозной медиатор ЦНС

• Непутевая АК

Синтезирует коротким синтезом в пресинаптической кончаниии из глутамата

Инактивация:

1. обратный захват в пресинаптическую часть - загрузка в везикулы

32. Из межсинаптической в астроцит - в не м в глутамат - в глутамин - обратно в пресинаптическую часть

ГАМКенергическая система

Гамка-ергические нейроны обеспечивают тормоный контроль активности нейронов и передачи сигнала в разных центра ГМ ВО-ПЕРВЫХ

В двигательных центрах

1. клетки Пуркинье коры мозжечка торможение ядер мозжечка, вестибулярных ядер ствола)

33. нейроны бледного шара (торм релейных двигательных ядер таламуса)

34. Нейроны черной субстанции (ретикулярной части)

1 и 2 и 3 не допускают СЛУЧАЙНОГО запуска движений и избыточные движения

4) Нейроны неостриатума (хвостатое ядро и скорлупа) - тормозят 1-2-3 и запускают движение

ВО-ВТОРЫХ

Тормозные контроль ГАМКергической передачи сигналов

• в сенсорно путях

• В коре БПШ

• Между антагонистами центрами гипоталамуса

• Между иными центрами ГМ

Известен 3 ГАМК (а б в )

ГАМКа - постсинаптический ионотропный рецептор - хемочувствительный ХЛОР-канал. Имеет сложную структуру с наличием нескольких активных центров к разным леигандам

Агонисты ГАМК - потенциирует его эффекты , подерживая открытым ХЛОР-канал. Это седалищные, анксиолитические6, миорелаксанты , снотворное

Антагонисты - блокируют ХЛОР-канал = ослабляют оборонительное поведение (включает агрессию, тревожность пропадает) = эндозепины

Как когда животное загнано в угол, последний шанс.

ГЛИЦИН

Рецептор Глицина (ГлиР) - ионотропный Хлор-канал

Синтез в терминали из глюкозы - 3фосфоглицерат - серин - глицин

Инактивация:

Обратный захват в пресинаптическое окончание

Захват в астроцит - далее несколько прей метаболизма

ФУНКЦИИ ГЛИЦИНА

1. Автоторможение - мотонейронов передних рогов СМ, мотонейронов соматодвигательных ядер ЧМН и ствола ГМ

35. Торможение - передачи сигналов о БОЛИ (задние рога СМ) , в ядрах РФ нижних отделов ствола ГМ, в ядрах таламуса, в гиппокампа, в сетчатке глаза Виды торможения - пост- пре-синаптическое

36. Комедиантов глутамата

Аутоторможение : Торможение Эршоу

Размешен рядом, соединен колатералью от клетки мишени, и соединен с ней тормозящим окончанием

Антагонист глицина - стрихнин

Специфический блокатор ХЛОР-канала

В больших дозах - яд - приводит к перевозбуждение нейронов

• судороги и удушье

• - усиление болевых ощущений

В малых дозах (до 0. 01мг)

• стимуляция чувствительности сенсорных систем

• Снижение утомляемости

• Повышение АД, ЧСС

• Повышение мышечного тонуса

• Стимуляция процессов памяти

• Повышение аппетита

• Анаболические эффекты (допинг)

МОНОАМИНОСОЕДИНЕНИЯ

Ацетилхолин (Ах)

Синтез - в пресинаптическом окончании из холина и активированной формы остатка уксусной кислоты (ацетил-КоА) КоА-кофермент А

Инактивация АХ: расщепление в синаптической щели при помощи фермента ацетилхолинэстераза (АХЭ) на :

• Холин - транспорт в пресинаптичекое окончание обратно - синтез АХ

• Ацетат (остаток уксусной кислоты) - вступает в метаболизм

Холинорецепторы (ХР) известно 2 типа

1) никотиновый холинорецепторы (Н-ХР) ионотропный рецептор - Натриевый + канал агонист - никотин, есть 2 подтипа

2) Мускариновые (М-ХР) метаботропный рецептор

Агонист - мускарин, есть 5 подтипов М-ХР

М-хР - могут быть и пресинаптическими - ауторецепторы (они ауторегулируют количество рецептора) - саморегуляция в синапсе по прицепу обратно связи

М1 -ХР - стимулируют выброс АХ - положитлеьная обратная связь

М2-ХР - вероятно тормозят секрецию (отрицательная обр связь)

АХ - один из основных медиаторов периферической НС

Соматическая НС : Нейроны (мото) находятся в ЦНС . Аксоны образуют двигательные нервы или волокна. Образует нервно-мышечные синапсы на поперечно-полосатом теле. Медиатор АХ = Н-АХ к мышечным волокнам и скелетной мышцы

Парасимпатическая НС : ЦНС - аксоны выходят в преганглионарные волокна - ганглия - Н-ХР отправляет сигнал АХ к внутренним органам, сосудам, железам (Мускариновый-ХР на органах).

Симпатическая НС : the same - постганглионарные идут к органам, сосудам, железам (используют норадреналин) второй путь - потовые железы, сосуды скелетных мышц (расширение) К ним М-ХР

Третий путь - начало то же (мозговое вещество надпочечников как видоизмененный симпатический ганглий). Бывшие нейроны симпатической НС, которые превратились в ганглий и они работают теперь как гормоны - выпуская сразу в кровь НА и А. Находятся под влиянием Никотиновых АХ.

АХ в мышца - скользящие нити СМ СЛАЙД 28 АХ медиатор ЦНС

Работает в : Ядрах РФ - поддержание тонуса нервных центров и регуляции уровня бодрствования

Базальные ядра - вентральный стриатум и хвостатое ядро (запуск и контроль двигательных программ)

Ора БПШ - гиппокамп, префронтальная кора (процесс внимания, памяти и обучения)

СМ кто там Антагонисты и агонисты на последнем слайде

МОНОАМИНЫ (МА) Две группы

1. катехоламин : из Фенилаланин и Тиразина

1 медиатор - Л-ДОФА и и з нее дофамин

2 медиатор Норадреналин

3 медиатор - Адреналин

2) индоламин - триптофан и гистамин

1 медиатор серотонин (5-HT 5-hydroxytryptamine)

Все рецепторы метаботропные

ИНактивация:

1- расщепление в синоптической щели - ферменты Моноаминоксидаза (МАО), катехол-о-метилтрансфераза (КОМТ)

2 - обратный захват в пресинапт часть и далее - расщепление или повторная загрузка в везикулы

Пресинаптический МА-рецепторы (ауторецепторы) Они активируются только при избыточной активности синапса. Как правило снижают выброс медиатора

Функции : саморегуляция по принципу обратной отрицательно связи ; медиатор регулирует активность , вызывая снижение собственного выброса; самозащита синапса от истощения запаса медиатора НОРАДРЕНАЛИН (НА, norepinephrine, NE)

Гиганты адренорецепторов: норадреналин и адреналин. Всего 9 типов рецепторов.

Запускают разные функции к НА и А расположены на разных клетках-мишенях

В разных синапсах являются пресинапс и постсинапс (Альфа2 - тормозят выброс НА, Бетта2 - стимулируют НА)

Инактивация НА

Обратный захват - загрузка в везикулы и распад МАО-А После постсинапса КОМТ расщепляет

НА механизм работы

Гормон мозгового вещества надпочечников Стимулируется АХ ……

Медиатор НА - в голубом пятне, межножковое ядро, постганглионарные волокна симпатической НС

НА выбрасывается в кровь вместе с адреналином при активации симпатического отдела ВНС

Эффекта НА слабее адреналина

- вызывает сужение некоторых кровеносных сосудов (альфа-адренорецепторы) - повышение артериального давления( ЖКТ, выделительной системы, кожи) и стимулирует работу сердца (Бетта-адренорецепторы)

Адреналин _ вызывает расширение кровеносных сосудов склепных мышц, сердца, печени (бетта-адренорецепторы)

НА - медиатор ЦНС

Голубое пятно - это центр симпатической НС.

Оно поддерживает уровень бодрствования и пробуждения (тормозит ядра шва).

Тормозит контроль сенсорно потоков (внимания)

Компоте антиноцицетивной системы (обесболивающее)

Стимулирует активно-оборонительное поведение

Участвует в процессах памяти и обучения

Повышает двигательную активность (тормозит тормозные интернейроны двигательных центров)

Межножковое ядро и НА

Тормозит центр тревожности в гипоталамусе

Стимулирует центр тревожности во время избежание опасности (азарт)

Маус Парти - игра про мышек ору лаборатория и наркотические вещества

АНтагонисты

Агонисты -

кокаин - вещество вызывает сужение сосудов из-за повышения передачи. Обманывает системы, заменяет НА, обратно заходит в везикулы, и заставляет адренонергическую систему истощаться. амфетамины - тоже истощает