7 Лекция

14 Апреля

ДОФАМИН (ДА, dopamine DA)

Не проходит ГЭБ, но проходит его предшественник Л-Дофа.

Метаботропный

Пять типов ДА-рецепторов (д1-5) - различаются

Строением

Сродством с ДА

Локализайией в структура мозга

Локализация Д-рецепторов:

• постсинаптические рецепторы Д1, 4, 5 . 2 и 3

• Пресинаптические рецепторы (ауторецепторы) - Д2, 3 - участвуют в ауторегуляии ДА-передачи (тормозят синтез и выброс ДА)

Пути инактивация дофамина - обратный захват в пресинаптическую часть = основной путь (повторная загрузка в везикулы) Расщепление Мао-а(б)

• расщепление в синоптической щели - ферменты Мао(а-б) и КОМТ

ДА гормон мозгового вещества надпочечников. Выброс запускает симпатической нервной системы всей группы мономинов. В ЦНС ДА является медиатором группы нейронов:

• дугообразное ядро гипоталамуса

• Черная субстанция среднего мозга (ножки мозга)

• Вентральная область покрышки (ВТА - ventral tegmental area) Среднего мозга (ножка)

ДА как гормон мозгового вещества надпочечников

Выбрасывается в кровоток и разносится по всему телу. На все клетки воздействует, что имеют адренорецепторы. Эффекты ДА:

• реализуют через альфа и бета адренорецепторы

• Сходны с эффектами НА-гормона и медиатора симпатической НС (вызывает сужение сосудов в тех органах, которые не участвуют в мобилизации организма)

• Слабее адреналина

ДА как медиатор ЦНС

Аксоны ДА-нейронов образуют проекции к разным структурам ГМ, объединяют в четыре системы.

1. Тубероинфундибулярная система - аксоны Н. Аркуатус = дугообразное ядро. Проекция к серому бугру гипоталамуса (к воротной системе сосудов воронки гипофиза)

37. Нигростратная система - аксоны с. Нигра. - проецкия в неостриатум (хвостатое ядро и скорлупа)

38. Мезолитическая система - аксоны нейронов ВТА - в гипоталамус, поясная извилина, миндалина, септум и гиппокамп и пр

39. Мезокортикальаня система

Тубероинфундибулярная система

Аксоны нейронов аркуатуса образуют синапсы с капиллярами воротной системы

ДА выбрасывается в кровь (как нейрогормон) Таким образом: контроль функции эндокринной системы (тормозит синтез и секрецию Пролактина (функция статина) и стимулирует синтез и секреций СТГ (либерина)

Нигростриатарная система

Аксоны нейронов с.НИгра в проекции в нейростриатум (хвостатое ядро и скорлупа)

ЧТо делает Обеспечивает тормозной контроль нейронов неостратума

• пластический тонус мышц

• Недопущение случайного запуска движений

Ядра продолговатого мозга - там тормозные нейроны рвоты

Мезолимбическая система

Аксоны ВТА

Проекции в гипоталамус и миндалину :

• снижение уровня тревожности

• Снижение уровня пищевой потребности

• Стимуляция полового поведения (привязанность к половому партнеру)

• Стимуляция родительского поведения (привязанность к детенышу)

Проекции в септум (прозрачная перегородка) и н. Аккумбенс (ее ядро)

• положительные эмоции (радость, удовольствие, эйфория) при достижении цели (вознаграждение за достижение цели)

Проекция в гиппокамп и поясную извилину

• положительные эмоции - предвкушение от ожидания награды (на основе предыдущего опыта)

Мезокортикальная

Аксоны ВТА к префронтальной коры и к орбитофронтальной

• формирование мотивация

• Процессы принятия решений (запуск целенаправленного поведения (управление двиагательными системами)

• Переключение внимания в ситуации изменения окр среды

• Оптимизация и ускорение проест переработки информации

• Процессы обучения и памяти

Специфический функции орбитофронтальноый коры :

Отвечает то же самое, но активируется, когда достижение цели не является 100% вероятным событием

Выбор максимально эффективных форм поведения на основе оценки вероятности достижения (с учетом риска неудач)

Определяется степень оправданность рискованны форм поведения в конкретной ситуации

Патология ДА-системы

Нейродегенерация - гибель нейронов в с.Нигра = болезнь Паркинсона

• тремор (только в покое, когда нет целенаправленности движения)

• Ригидность - усиленный тонус мышц (застывшее выражение лица , слегка согнутая застывшая поза)

• Акинезия - затрудненный запуск движений (скованность движений)

• Брадифрения - общее замедление протекания психических процессов (принятие решений, двигательных программ)

Дисбаланс активности ДА-системы -ведет к шизофрении

Дефицит - к депрессии

Амфетамин и кокаин - агонисты

Механизм действия аналогичен с другими адренонергическими. Либо мешает захвату или подменяет.

Антагонисты - галопередил и аминазин

Воздействуют на Д-рецепторы Смотреть 23 слайд

СЕРОТОНИН ( СТ 5- гидрокситриптамин, 5 -HT)

Разные типы метаботропных рецепторов (8 штук) Только 5-НТ3 лиганд-зависимый ионный канал (Натрий И калий)

• имеют разное сродство

• Расположены на разных клетках-лишениях

• Связаны с G-белками (активируют и тормозят)

• Есть в пре и пост синапсе

Инактивация - расщепление в синаптической щели ферментом МАО-а - это основной путь

Обратный захват в персинаптическую часть (повторная загрузка в везикулы и расщепление МАО-а)

Где реализует СТ?

Тканевой гормон - выбрасывается из тромбоцитов при повреждении стенок кровеносных сосудов

Тканевой гормон синтезируется не клетками желез, а клетками тканей и выбрасываются локально. Не широко распространяются.

Как медиатор

• ядра шва ствола ГМ (raphe nuclei) Ретикулярная формация

• Центральное (околоводопроводное, периакведуктальное) серое вещество (substantia gries centralis) Среднего мозга

Серотонин (СТ) как тканевой гормон

• выбрасывается из разрушившихся тромбоцитов при повреждении стенок кровеносных сосудов. Вызывает сужение кровеносного сосуда и действует на гладкомышечные клетки, вызывая усиление перестальтики кишечники и стенок матки (при родах)

• Повышение артериального давления

• Сужение бронхов

Другие функции :

• повышение свертываемости крови - стимулирует формирование тромба

• Стимулирует воспалительного процесса

• Повышает проницаемость стенок капилляров, чтобы попадали нужные вещества и удаление

Мигрень (вазомоторное) - повышается содержание серотонина в мозговых оболочках = увеличение проницаемости стенок и повышение давления = развитие мигрени

и отек тканей

Серотонин как медиатор ЦНС

- Центры сна - общее торможение ЦНС (переход ко сну) в ядрах шва

• тормозной контроль сенсорных потоков

• Компонент антиноцицептивной системы (боли)

• Контроль терморегуляции (посылая аксоны в гипоталамус )

• Функции эндокринной системы (через серый бугор)

• Снижение тревожности (

• Стимулирование центра положительных эмоций (тихие радости - за которые не надо бороться, поел и хорошо)

• Снижение уровня пищевой потребности

• Участвует в процессах памяти и обучения

• Снижения двигательной активности

Агонисты - антидепрессанты , ингибиторы МАО-А, препятствуют расщеплению или обратный захват

Антагонисты - ЛСД (диэтиламид лизергиновой кислоты), «злые корчи» судороги, галлюцинации и смерть. Но он антагонист постсинаптической и агонист пресинаптической. В первую очередь связано с торможением сенсорных потоков. Нет дивергенции потоков.

ПУРИНЫ

Группа биологически активных веществ - производные пурина :

Аденозин, АМФ , АДФ, АТФ. Пурин синтезируется из аминокислот. Аденин Или Гурин (пуриновое азотистое основание)

Аденин + рибоза = аденозин

Аденозин + 3 РРР = аденозин три фосфат

Аденозин + 2 Р - дифосфат - источник энергии

Энергия из глюкозы запасается в АТФ

Все эти молекулы выполняют функции месенджеров (посредников) первичные - межклеточные (как гормоны и медиаторы) - и вторичные - внутриклеточные (меняя активность белков)

Передавая сигналы в синапсах ЦНС и перефирической НС

Трофические эффекты - вызывают изменения метаболизма и структуры не только НС , но и всех других тканей

Париковые рецепторы

2 типа - различия

Имеют разные гиганты

Распределение в тканях и органах

1. Аденозиновые Р1 рецепторы. Лиганды - аденозин и АМФ , преобладают в ЦНС и метаботропные

40. Р2 - рецепторы. Лиганды АТФ и АДФ, преобладают в периферии и тканях, органах

Аденозин образуется внутри клетки . Образуется при расщеплении АТФ и АДФ для энергии.

В митохондрии происходит окисление глюкозы кислородом. АТФ попадает в цитоплазму и отдает свою энергию на все, что связано с медиатором: трансопрт, синтез и пр.

Как жтивет молекула в пресинаптической мембране: отдает энергию - превращается в АДФ или АМФ - возвращается в аденозин . Энергия расходуется на :

В пресинаптической - синтез и выброс медиатора в синоптическую щель. Работа ферментов, ионных насосов, пресинаптических рецепторов и др.

В постсинаптической части - работа рецепторов, ферментов , насосов

В астроците - работа белков транспортеров, фрементов, ионных насосов

Появляются, когда накапливается АДФ и АМФ. Когда дя синапса возникает угроза истощения энергетических ресурсов (слишком интенсивно рабтает, не успевает восстановиться, организм не отдыхает).

Пурины - аденозиновые рецепторы А1 - метоаботропные , преимущественно пресинаптические

ОНИ снижают активность аденилатциклазы

- снижается количество открытых Кальциевых 2+ каналов - снижается выброс медиатора

• повышает активности фосфолипаз (С, D) - открытие Калиевых+ каналов - гиперполяризация мембран = снижается выброс медиатора = Торможение постсинаптического нейрона

Функция аденоида и АМФ как медиаторов - защита = саморегуяция в синапсе по принципу отрицательной обратной связи

1. защитная

41. Снижение двигательной ативности

42. Снижение уровня возбудимости нервных центров= седативное

43. Снижение эмоционального напряжения

44. Снижение болевой чувствительности

Антагонисты аденозина

- блокаторы А10рецепторы (кофеин теофелин теобрамин) - кофе, чай, орехи кола

= вызывает повышение активности нейронов

Кофеин - группа психомоторных стимуляторов - у большинства людей вызывает возбуждение нейронов коры БПШ и ствола ГМ

• повышение умственны и физ рабспособности

• Повышении двигательной

• Снижение старости

• Стимуляции дыхательного (аналептик)

• Сложное влияние на сердце (стимулирвое ядра блуждающего нерва + одновременно стимулирует миокард напрямую) - аритмия/тахикардия/ не влияет на ЧСС (как правило )

• - аналогичное - влияние на сосуды (через сосудистый центр- сужение сосудов и гладких мышц)

Побочные эффекта кофеина

• тошнота и рвота, возбудимость, лишение сна, угроза истощения НС

Но постоянное потребгение большого количествакофеина - нарастание количества А1 рецепторов = ослабление эффектов кофеина (привыкание(толерантность) = повышение дозы

Психическая и физическая зависимость

• отказ от кофе - значительные снижение активности аденилатциклазы - утомление, сонливости, депрессии = синдром отмены (лечитася покоем, отдыхом и питанием)

Р2 рецепторы париковые преимущественно рецепторы АТФ

Большинство метаботропные

Преимущественно периферические рецепторы - в синапсах ВНС, на клетках практически всех органов и тканей

Встречаются в структурах ЦНС - СМ, мозжечок, ствол ГМ

АТФ выбрасывается в синоптическую щель: вместе с медиатором и из отдельных везикул

АТФ как правило стимулирует активность клетки-мишени : АТФ - возбуждающий медиатор НС. Как медиатор АТФ участвует в передаче сенсорно сигналов от вкусовых рецепторов, стимулирует активность клеток глии - деление астроцитов, фагоцитарную активность микроглии и др. Стимулирует работу сердца, активность тромбоцитов, клеток иммунной системы, регулирует тонус кровеносных сосудов

Нейропептиды

Большие - до ста аминокислот- цепочки (фрагменты белков)

Широко распространены ы ЦНС и перифер НС

Контролируют функции всех физиологических систем

Функционируют в качестве

Медиаторов - в синоптической щели

Комедиаторов - изменяют метаболические в клетках

Гормонов - диффундируют в межклеточное пространство - системные длительных эффекты

СИНТЕЗ нейропептидов

Последовательность уникальна и закодирована в гене. Сформировался свой механизм. Гигантские гены кодируют гигантские белки до 1500.

Синтез НП и загрузка в везикулы происходят в соме нейрона на рибосомах шероховатой ЭПС - скапливается в цистернах - транспортируется к аппарату Гольджи - вырезаются из предшественника молекул нейропептид - загрузка из цистерны в везикулы и транспорт в пресинаптическую часть (ППЦ, хочу перерыв)

Рецепторы НП - метоботропные (найдены не для всех регуляторах пептидов)

Инактивация -НП - ферментативное расщепление до АК в синоптической щели:

• транспорт в пре-постсинаптическую часть /в астроцит

• Участие в процессах метаболизма (синтез белков, источник других биол акт веществ )

Основные группы медиаторов-пептидов

• вещество Р - первый обнаруженный медиатор-нейропептид

• Опиоидные пептиды

• Нейрогормон гипоталамуса - окситоцин и вазоперсин

• Некоторые гормоны гипофиза - аденогипофиза и промежуточной щели

P (powder - порошок)

Впервые был выведен из сухого порошка вещества спинного мозга

Оказался медиаторов ноцицепторов. Транспортируется не только к клетке-мишени но и к дендритам. Одновременно выбрасывается дендритами и начинает работать как тканевой гормон, направленный на купирование толевого процесса. Алгогены - вызывающие ощущения боли. Медиатор сенсорных нейронов-ноцицепторов

Комедиантов ГАМК, мономанов, АХ и др

Тканевый гормон : вызывает воспалительный процесс, Расширяет сосуды, Сокращает гладкие мышу стенок кишечник

ОПИОДНЫЕ ПЕПТИДЫ Самая изученная группа регуляторах пептидов - опиаты из мака Папавер Сомниферум (около 20 алкалоидов)

Все производные из фенантрена - морфин, кодеин, тебаин Основные эффекты морфина как лекарственного препарата : анальгетичесий

Седалищный

Успокоения и эйфория

Сертюнрер в 1806 году выделил из мака морфин -первый алкалоид в очищенном виде

Достаточно маленькие молекулы.

Несколько групп опиоидных пептидов

• эндоморфины - 4 аминокислоты

• Энцефалиты - 5 АК

• Эндорфины - 10 и более АК (до 17)

• Динорфины - 8 и более АК

• Дерморфины 7 и более АК

Общее в строении опиодных пептидов:

Первая АК - тирозин (Тир)

Через одну или две АК - находится фенилаланин (Phe)

Беташпилька - притягивает Тир и Мет и создает как будто шпильку в голове цепочки

Рецепторы метаботропные

Имеются во всех структурах ЦНС и мембране клеток ткани и органов

Механизмы реализации эффектов активации опиоидных рецепторов через G-белок

• подавляют активность аденилатциклазы (АЦ) и синтез циклАМФ = снижается количество открывающих Кальций2А каналов а значит снижение количество = снижение выброса медиатора

• Активатор фосфолитпазу С - открывает хемочувствительна Кальций+ каналы = гиперполяризация мембраны : пресинаптической - снижается выброс медиатора / пост - торможение клетки мишени

3 типа опиодных рецепторов различаются

• сродством к разным опиодидам

• Расположениям

• Физиологическим эффектом

МЮ-рецепторы - агонисты - эндоморфины, дерморфины + морфин

Дельта -рецепторы- энкефалины

Каппа-рецепторы - динорфины

Основной механизм - пресинаптическое торможение выброса медиатора в синоптическую щель (посмотреть 16 слайд)

Опиоидыне пептиды находятся практически во всех центрах

Синтезируются мелкими группами нейронов разных отделов ГМ :

• ядра РФ ствола (ЦСВ - центральное серое вещество) - основное место синтеза

• Базальные ядра лимбической системы (аккумбенс)

• Гипоталамус (перивентикульярные ядра)

• Рога

Антиноцицептивное эффекты опиоидов

1 - пресинаптическое торможение передачи сигналов от ноцицепторы к интернейрону в синапсах задних рогов СМ

2 - постсинаптическое торможение интернейронов СМ

3 - 4 активация центров антиноцицептивной системы ГМ (ЦВС - я. Шва , голубое пятно)

5 - пре и пост синоптическое торможение в ядрах таламуса, передающие сигналы в кору БПШ и в структуры лимбической системы (ЛС)

6 - гиперполяризация (снижения возбудимости) дендритов ноцицепторов

7 - пре и постсинаптическое томление в структурах коры БПШ и структур ЛС

Физиологическая роль системы оОп пеп

Функции опиоиов в ЦНС

• самый мощный компонент антиноцицептивной системы мозга

• Общее торможение ЦНС - снижение уровня возбудимости - сон

• Ощущение полного благополучия и эйфория (через аккумбенс)

• Снижение тревожности - ориентировоноч-исследовательное поведение (любопытство)

• Торможение двигательноых центров - снижение двигательной активности

• Гипотермия (через центр терморегуляции в гипоталамусе)

• Торможение дыхательного центра

• Торможение центра кашля

• Сужение зрачка (миоЗ)

Регуляция функций эндокринной системы (ядра гипоталамуса)

• в спокойном состоянии

Стимуляция секреции вазопресина (АДГ), СТГ, пролактина угнетение секреции АКТГ и гонадотропинов

• в состоянии тяжелого стресса угнетение секреции гормонов стресса - АКТГ и кортизола , вазопрессин, глюкагона (снижение сипатотонии) стимуляции секреции ТТГ

Функции на перефирических структурах

• снижение тонуса гладкой мускулатуры: половых путей и матки ? ЖКТ (перистальтика)

• Повышение тонуса сфинктеров: мочевыводящих и ЖКТ

• Торможение работы сердца (брадикардия)

• Стимуляция деления клеток иммунной системы

ТИПЫ оп рецепторов и опосредуемые ими физиологические эффекты СМ 22 слайд мю-рецепторы - самые распространенные, потом дельта и каппа (самые сложные)

Агонисты опиоидны пептидов - наркотические (опиоидные) анальгетики

Морфин, кодеин - природные агонисты оп рец , участвующих в антиноцицептивн эффектах эндогенных опиоидных пептидов

• применение терапевтических доз - обезболивание + изменение психоэмоциональное состояние и поведения :

Изменение эмоциональной окраски болевых ощущений

Даже если боль окончательно не устранена , она не воспринимается как страдание

Исчезает страх боли и ее ожидание

• при повторных введениях вызывают физ и псих зависимость

Героин = героический анальгетик. Использовали для анальгезии. Но увы.

Хроническое использование морфина вызывает пластические перестройки в работе синапса:

• в пресинаптической части возрастает количество фермента аденилатциклазы

• Оп рец инактивируются (прячется в мембрану)

Привыкание к морфину - нейрон стал менее чувствителен к нему (толерантен) = прежняя доза неэффективна = для достижения нужно больше - угроза передозировки

При отказе от морфина количество цАМФ в терминали намного выше нормы - повышенная активность синапса = усиление тех эффектов , против которых было направлено действие морфина - абстинентный синдром (отмены)

А чтобы блокировать синдром отмены - нужно ввести морфин - так эффект зависимости

ИНтоксикация

В связи с формирование толерантности требуется повышение дозы для анальгина

Глубокая задержка дыхания и очень узкий зрачок

Антагонист

Налаксон - 1 минута и 2-4 часа действия

Налтрексон - мощный и продолжит эфф (24-48)

Антагонисты всех трех типов опиоидные рецепторов

Использование в клинике с целью:

• опиоидная детоксикация

• Проверка - введение антагониста создаст синдром отмены

Нейротрофины (нейторофические факторы (трофика = питание) NF / NT , факторы роста нервов - ФРН )

Специфические регуляторные белик, которые продуцируются нейронами и глиальными клетками : способствуют делению (пролиферации), или дифференциировку нейронов (превращение в мото или сенсорные нейроны - специализацию), поддержание жизнеспособности и функционирования (обеспечивают питание и сигнала, что все хорошо).

Состоят более чем из 100АК

Воздействуют на нейроны через метаботропные рецепторы - Trk и p75NTR -рецепторы

Семейство нейротрофинов

ФРН - фактор роста нервов NGF (1953 год)

BDNF реза 27 слайд

Функции нейротрофинов

1 - регуляция и поддерживание деления клеток-предшественников нейронов и нейроглии

2- регулируют дифференциацию

3- миграцию и перемещение всех нейронов - дорожки движения (явление хемотаксиса )

4 - ветвление дендритов и аксонов - формирование коллатералей и

5 - выживание нейрона

6 - запуск апоптоза (убирают лишние нейроны)

В зрелом мозге:

1. поддерживают жизнеспособность нейронов

45. Участвуют в регуляции работы синапса - регуляция пластичности (перестраивая рецепторов и разрастание , дендритных шипиков) српаутинг - рядом с терминальную образуется еще одна терминал на одной клетке мишени

46. Обеспечивают нейрогенез - образование новых нейронов в гипокампе и зубчатой извилине (обучение и память)

47. Обладают нейропротекторными свойствами: предотвращают гибель нейронов (при гипоксии и ишемии, угрозе / повреждении нервной ткани) обеспечивают регенирацию отростков

А значит восстанавливают функции ГМ

В ЦЕЛОМ нейротрофины:

Формируют генетически запрограммированных контактов между нейронами разных структур и клеток-мишеней = формирование нейрон-сетей и их активность

Перестраивают нейросетей - в синапсах и формируя новые контакты (обучение)

Действие нейротроф

Механизм - аутокринный и паракринный

Аутокринный - выбрасывается из клетки и действуя на клетку, активируй и дифференцирования по принципу обратной положительно связи.

Паракринный - на соседние клетки

Эндокринный - в кровеносный сосуд и на факторы роста в удаленных клетках

Пример: формирование нервно -мышечного синапса

КОнтакт еще не установлен

1. никотиновыеХР распределены по всей мембране мышечного волокна (МВ)

48. МВ активно декретирует нейротрофин - НТ действует на рецепторы конуса роста аксона - конус роста прорастает в сторону МВ

49. На конусе роста уже сформированы все механизмы, которые обеспечивает выброс АХ

Таким образом происходит контакт конуса роста аксона с МВ - образуется синапс - выброс АХ в синоптическую щель - воздействие на нХР - нХР мигрируют с остальных участков мембраны МВ на постсинаптическую мембрану МВ

МВ начинает сокращаться под действием АХ - после этого МВ декретирует НТ только в зоне

Аксоны остальных мотонхейронов , которые направлялись в сторону этого МВ, не получая НТ, прекращается рост к нему и дегенирируется

Одно МВ управляет одним аксоном. При этом один аксон благодаря коллатералями терминалом иннервирует несколько МВ