Патофизиология (Пособие для резидентуры)
.pdfТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14
Наследственная предрасположенность связана с особенностью генов, расположенных на шестой хромосоме и кодирующих MHC молекулы. Т.к. у лиц-носителей таких генов на поверхности β-клеток поджелудочной железы имеются специфические маркеры, они в результате действия β-цитотропных вирусов (вирусы Коксаки, эпидемического паротита и др.) и химических факторов (аллоксан, стрептозотоцин и др.) с легкостью повреждаются и приобретают характер аутоантигенов. Таким образом, в результате аутоиммунных процессов β-клетки постепенно повреждаются и выходят из строя, секреция инсулина снижается, развивается абсолютная инсулиновая недостаточность. Аутоиммунная деструкция 90% этих клеток становится причиной первых проявлений СД I типа. Поэтому в лечении СД I типа использование инсулина обязательно (табл. 14.2).
Таблица14.2. ДифференциацияСДI иII типов
Параметры |
СДI типа |
СДII типа |
|
|
Встречается в возрасте до 30 лет |
Встречается в зрелом возрасте >40 |
|
|
Сначала масса тела нормальная |
лет |
|
Клиника |
В крови снижается содержание инсулина |
Сопроваждается ожирением |
|
|
Имеются антитела против клеток |
В крови нормальное или несколько |
|
|
островков |
повышенное содержание инсулина |
|
|
Сопровождается кетоацидозом |
Нет антител к клеткам островков |
|
|
Часто развивается кетоацидотическая |
Редко сопровождается кетоацидозом |
|
|
кома |
Наблюдается гиперосмолярная кома. |
|
|
|
|
|
Связь с |
Связан с HLA генами |
Нет связи с HLA генами |
|
наследственностью |
|||
|
|
|
|
|
|
Резистентность к инсулину в |
|
|
Аутоиммунная деструкция β-клеток |
скелетных мышцах, жировой ткани и |
|
|
печени |
||
Патогенез |
Абсолютная инсулиновая |
||
Дисфункция β-клеток и |
|||
|
недостаточность |
||
|
относительная инсулиновая |
||
|
|
||
|
|
недостаточность |
|
Клетки островков |
На начальной стадии инсулит |
Инсулит не наблюдается |
|
Разрушение β-клеток (95%) |
Количественное снижение β-клеток |
||
|
|||
|
|
|
СД II типа (инсулинонезависимый) встречается в основном у лиц старше 40 лет. В |
|||||||||
отличие от СД I типа в этиологии инсулинонезависимого СД генетическая предрасположен- |
|||||||||
ность и ожирение играют более важную роль. Вероятность заболевания детей с избыточным |
|||||||||
весом при наличии СД II типа у |
|
|
|
||||||
одного из родителей доходит до |
|
Генетическая |
Потребление пищи |
||||||
80% (рис. 14.5). Однако здесь |
|
предрасположенность |
Усвоение пищи |
||||||
генетическая |
предрасположен- |
|
|
Жирные кислоты |
|||||
ность связана не с геном HLA, а с |
|
Липолиз |
|||||||
|
Ожирение |
||||||||
дефектом |
генов, |
кодирующих |
СД II типа |
|
|||||
|
Клетка- |
||||||||
факторы |
регуляции |
углеводного |
90% всех |
Инсулин |
|||||
мишень |
|||||||||
обмена. |
|
|
|
|
|
случаев |
|||
|
|
|
|
|
диабета |
|
Нечувствительность |
||
Основу патогенеза сахарного |
|
|
к инсулину |
||||||
|
|
|
|||||||
диабета |
II |
типа |
составляют |
|
Относительная |
||||
дисфункция β-клеток и инсули- |
|
|
инсулиновая |
||||||
|
недостаточность |
||||||||
норезистентность. |
На |
фоне |
|
||||||
|
|
|
|||||||
генетической |
предрасположен- |
|
Гипергликемия |
||||||
ности |
и |
ожирения |
возникают |
Рис. 14.5. Патогенез сахарного диабета II типа /8/. |
|||||
длительная гипергликемия и |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
191 |
ЧАСТЬ I ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
гиперинсулинемия. Продолжительная гиперинсулинемия приводит к напряженной деятельности β-клеток поджелудочной железы и, наконец, к их истощению.
Взаимосвязь инсулинорезистентности и ожирения в патогенезе СД II типа осуществляется за счет биологически активных веществ белковой природы, которые синтезируются адипоцитами и называются адипоцитокинами (TNF, свободные жирные кислоты, адипонектин, лептин и резистин) (рис. 14.6). Было установлено, что при ожирении в адипоцитах
повышается секреция TNF. TNF путем действия на пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала на клетках-мишенях
создает резистентность к инсулину. При ожирении в крови повышается также содержание свободных жирных кислот, что приводит к накоплению триглицеридов в инсулино-зависимых клетках. Продукты
метаболизма триглицеридов и свободных жирных кислот, снижая активность белков, участвующих в пострецепторных путях инсулинового сигнала, создают резистентность к инсулину.
При ожирении и инсулинорезистентности снижается содержание адипонектина и лептина, а содержание резистина повышается /9/. Адипонектин снижает содержание триглицеридов в скелетных мышцах, повышает утилизацию свободных жирных кислот. Лептин оказывает воздействие на рецепторы расположенного в гипоталамусе
центра насыщения (сытости). При снижении его содержания повышается чувство голода, что приводит к ожирению. В отличие от адипонектина и лептина, резистин снижает чувствительность к инсулину, повышает резистентность к нему. Тиазолидиндионы (TZD), используемый при лечении СД II типа, соединяясь с ядерным рецептором адипоцитов – PPAR-γ (peroxisome proliferator – activated receptor-γ), снижает секрецию резистина и устраняет инсулинорезистентность.
Вторичный СД возникает на фоне других заболеваний. Эта форма СД развивается при повреждении поджелудочной железы (острый и хронический панкреатиты), эндокринных заболеваниях, сопровождающихся гиперсекрецией контринсулярных гормонов (синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, тиреотоксикоз, глюкагонома и др.), ряде хромосомных заболеваний (Даун, Клайнфельтер) и др.
В настоящее время были определены и другие формы сахарного диабета. Сюда относится также дисфункция β-клеток, связанная с их моногенными дефектами. Например, в результате мутации гена промотора инсулина синтезируется аномальный инсулин.
Гипергликемия, возникающая при дефекте гена, кодирующего глюкокиназу, приводит у детей к относительной инсулиновой недостаточности, Эта форма СД называется MODY (от англ. maturity onset diabetes of the young – диабет зрелого возраста у молодых) и
передаются по аутосомно-доминантному типу наследования. MODY встречается в возрасте до 25 лет. Особенность этой формы СД заключается в том, что резистентность к инсулину
192
ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14
возникает в молодом возрасте. У таких больных не наблюдается ни аутоиммунная агрессия, свойственная I типу СД, ни ожирение, свойственное II типу СД.
Иногда в период беременности по неизвестным причинам возникает инсулинорезистентность связанная с избытком прогестерона. Это называется гестационным диабетом /11/.
При СД нарушаются все виды обмена веществ, в тканях, органах и системах развиваются патологические изменения.
К признакам, возникающим при СД в результате нарушения углеводного обмена,
относятся гипергликемия, глюкозурия, полиурия и полидипсия. Механизм развития
гипергликемии можно объяснить следующим образом:
−из печени в кровь поступает много глюкозы. Это объясняется уменьшением тормозящего влияния инсулина на ферменты, участвующие в гликогенолизе и глюконеогенезе. Поэтому в печени повышается интенсивность этих процессов;
−инсулинозависимыми тканями усваивается мало глюкозы. Это связано с уменьшением проникновения глюкозы внутрь клетки в условиях инсулиновой недостаточности. В результате в печени и жировой ткани уменьшается активность ферментов пентозного цикла, в инсулинозависимыхтканях – гликолиза, в печении мышцахцикла Кребса.
В условиях гипергликемии ускоряется синтез глико- и мукопротеидов. Они с легкостью оседают в соединительной ткани и путем образования гиалина играют важную роль в патогенезе развивающегося при СД атеросклероза.
При СД гипергликемия становится причиной глюкозурии. В норме гдюкоза в моче отсутствует, т.к. у здорового человека глюкоза, содержащаяся в первичной моче, полностью реабсорбируется в почечных канальцах под действием глюкоза-6-фосфатазы или гексокиназы. Если содержание сахара в крови превышает 180 мг% (9,9 ммоль/л), то реабсорбция глюкозы напрягается, превышает «почечный предел», возникает осмотический диурез (каждый грамм нереабсорбированной глюкозы выводит 15-40 мл воды из организма)
иполиурия. В конечной моче обнаруживается глюкоза. Кровь и ткани обезвоживаются, у больного возникает сильное чувство жажды (полидипсия). Если содержание сахара в крови достигнет 30 ммоль/л, повышение осмотического давления приведет к дегидратации тканей, особенно, мозговой ткани, и развитию гиперосмолярной комы. Помимо этого больные СД часто жалуются на зуд, воспалительные заболевания кожи, потемнение в глазах, мышечную слабость. Нарушение углеводного обмена приводит к образованию нерасщепленных кислых продуктов обмена. Раздражение этими веществами рецепторов кожи вызывает зуд. Зуд кожи наблюдается преимущественно в подмышечной впадине, паховой области и в области половых органов.
Еще один признак СД – гиперлактатацидемия. В это время происходит накопление молочной кислоты в крови выше нормы (16 мг% или 1,3 ммоль/л). Гиперлактатацидемия объясняется окислением молочной кислоты и вследствие этого нарушением реакций ресинтеза гликогена.
При СД нарушается также и жировой обмен. Нарушение жирового обмена часто развивается вторично после нарушения углеводного обмена. В некоторых случаях нарушение жирового обмена развивается не вследствие нарушения углеводного обмена, а изза действия в жировой ткани ингибиторов инсулина, непосредственно повышающих липолиз, или контринсулярных гормонов. При этом у больного развиваются гиперлипидемия, кетонемия, кетонурия. Ниже приведены причины гиперлипидемии в условиях гипоинсулинизма /7/:
активация липолиза в тканях;
замедление утилизации липидов со стороны тканей;
ускорение синтеза холестерина из кетоновых тел;
193
|
|
|
|
ЧАСТЬ I |
ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ |
|
|
|
замедление прохождения высших жирных кислот в клетки;
снижение активности липопротеинлипазы.
Свободные жирные кислоты, образованные в результате активации липолиза, проникая
впечень, превращаются в триглицериды и липопротеины очень низкой плотности, и развивается гиперлипопротеинемия. В результате гиперлипопротеинемии, продолжающейся
втечение длительного времени, избыток триглицеридов, накапливаясь в гепатоцитах, приводит к жировой инфильтрации печени. Однако при достаточном синтезе липокаина в поджелудочной железе жировая инфильтрация печени может и не возникнуть. Липокаин –
липотропное вещество эндогенного происхож- |
|
|
|
|
|
|
Кровь |
|
|
|
|
|
||||
дения, которое путем ускорения синтеза фосфо- |
|
|
|
Липопротеины |
|
|
|
|
|
|||||||
липидов облегчает проникновение триацилгли- |
|
|
|
очень низкой |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
плотности |
|
|
|
|
|
||||||
церидов из печени в кровь. Избыток ацетил-КоА, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
Триглицериды |
|
|
|
|
|
||||||||
который |
образуется в |
результате |
ускорения |
|
|
|
|
|
|
Жирные |
Холестерин |
|||||
окисления |
свободных |
жирных |
кислот, |
|
|
|
|
|
|
|||||||
Кетоновые тельца кислоты |
|
|
|
|
|
|||||||||||
расходуется на синтез кетоновых тел и |
|
|
|
Ацетил-КоА |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
холестерина (рис.14.7). А повышение содер- |
|
|
|
СО2 Н2О |
|
|
|
|
|
|||||||
жания холестерина создает условия для развития |
Рис. 14.7. Превращения жирных |
|||||||||||||||
атеросклероза. Кетоновые тела, содержащиеся в |
||||||||||||||||
кислот в печени при сахарном диабете. |
||||||||||||||||
крови, оказывают на организм, особенно на кору |
мозга, токсическое действие.
Кетонемия – это повышение содержания кетоновых тел выше нормы (2,5 мг%). К кетоновым телам относятся ацетон, ацетилуксусная и β-гидроксимасляная кислоты. Кетонемия развивается при абсолютной инсулиновой недостаточности. К причинам развития кетонемии относятся:
−активация липолиза;
−ускорение окисления жирных кислот в клетках;
−замедление синтеза липидов.
Кетонурией называется удаление кетоновых тел из организма с мочой. Причина кетонурии – повышение содержание кетоновых тел в крови выше нормы.
Одна из форм проявления нарушения липидного обмена в условиях гипоинсулинизма – похудение. Это объясняется ослаблением липогенеза и ускорением липолиза.
При СД в результате инсулиновой недостаточности наряду с углеводным и жировым обменом нарушается и белковый обмен. В условиях гипоинсулинизма анаболизм белков снижается, а катаболизм ускоряется. Содержание аминокислот в крови повышается, и они привлекаются в печени к глюконеогенезу. Синтез мочевины ускоряется, возникает гиперазотемия и азотурия. Это приводит к развитию отрицательного азотистого баланса. Замедление синтеза белков ослабляет репаративные процессы (из-за нарушения синтеза коллагена), снижается свертываемость крови (из-за низкого синтеза факторов свертывания), повышается чувствительность к инфекционным заболеваниям (из-за уменьшения синтеза антител). В результате снижения иммунологической реактивности на коже часто образуются воспалительные процессы.
При СД нарушение водно-электролитного баланса сопровождается полиурией, гиперкалиемией и гипонатриемией.
Гиперкалиемия является результатом активации внутриклеточного протеолиза. А возникновение гипонатриемии связано с напряжением процессов ацидогенеза в дистальных извитых канальцах нефронов (неполное титрование гидрокарбонатов), выведением ионов
194
ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14
натрия вместе с органическими кислотами (ацетилуксусной, β-гидроксимасляной кислотами) с мочой. Больные СД жалуются на никтурию, т.е. увеличение ночного диуреза.
Все осложнения СД разделяются на 2 группы: острые и хронические (поздние). К острым осложнениям относятся, угрожающие жизни состояния – комы (гипергликемические
игипогликемические). Различают кетоацидотическую, гиперосмолярную и лактатацидемическую виды.
Гипергликемическая кетоацидотическая кома наблюдается у больных СД I типа. В
патогенезе этого вида комы большую роль играют острая гипергликемия, гиперкетонемия и метаболический ацидоз. Острая гипергликемия возникает за счет ускорения глюконеогенеза
игликогенолиза из-за инсулиновой недостаточности и гиперсекреции контринсулярных гормонов. Инсулиновая недостаточность одновременно ускоряет липолиз, в крови повышается содержание свободных жирных кислот. Транспорт свободных жирных кислот в печень приводит к ускорению кетогенеза (рис. 14.8).
Островки Лангерганса
Деструкция β-клеток
Дефицит инсулина
Снижение утилизации глюкозы в тканях
|
|
|
Избыток |
Адипоциты |
|
Мышца |
глюкагона |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
Ускорение липолиза |
|
Усиление катаболизма |
Глюконеогенез |
(увеличение свободных |
|
белков (увеличение |
|
|
|
||
жирных кислот) |
|
аминокислот) |
|
Кетогенез
Полифагия |
Кетоацидоз |
Гипергликемия |
|
Диабетическая |
Почки |
|
кома |
|
|
|
Кетонурия |
|
|
Глюкозурия |
|
|
Полиурия |
|
|
Дегидратация |
|
|
Полидипсия |
Рис. 14.8. Механизм развития гипергликемической кетоацидотической комы /9/.
Как было указано выше, кетоновые тела оказывают на клетки всего организма, особенно на клетки коры мозга, токсическое действие, нарушая деятельность ЦНС, приводят к возникновению комы. К признакам, характерным для кетоацидотической комы, относятся: потеря сознания и рефлексов, снижение артериального давления, слабый и частый пульс,
195
|
|
|
|
ЧАСТЬ I |
ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ |
|
|
|
возникновение дыхания типа Куссмауля, сухость кожи, снижение ее эластичности, снижение тонуса глазных яблок и мышц, запах ацетона из ротовой полости.
Гипергликемическая гиперосмолярная кома встречается, в основном, у больных СД II
типа. Основу патогенеза гиперосмолярной комы составляет гиперосмолярность крови и дегидратация организма. Гиперосмолярность связана с гипергликемией (может достигать 55 ммоль/л) и гипернатриемией. Гипернатриемия возникает вследствие компенсаторного повышения синтеза и секреции альдостерона из-за гиповолемии, что приводит к усилению реабсорбции ионов Na+ в почечных канальцах. В результате клетки, в особенности клетки головного мозга, подвергаются дегидратации, возникает водно-электролитный дисбаланс, в ЦНС возникает гипоксия и теряется сознание. Эта форма комы не сопровождается кетоацидозом. А это связано с блокадой липолиза под действием инсулина.
Гипергликемическая лактатацидемическая кома встречается редко. Она возникает при сердечной и дыхательной (состояние гипоксии), почечной и печеночной недостаточности на фоне сахарного диабета (в результате кумуляции бигуанидов, применяемых в лечении II типа сахарного диабета). При вышеупомянутых патологиях в крови повышается молочная кислота и развивается лактатацидемическая кома. При этом не наблюдается гиперкетонемия и кетонурия, наблюдается незначительная гипергликемия и легкая глюкозурия. В результате ацидоза нарушается возбудимость и сократимость миокарда, одновременно возникает паралич периферических сосудов.
Гипогликемическая кома наблюдается при приеме инсулина, препаратов сульфанилмочевины в высоких дозах во время лечения СД. В механизме развития гипогликемической комы основную роль играют резкое снижение содержания глюкозы в крови и недостаток глюкозы (глюкозное голодание) в нервных клетках. В это время нарушается функция ЦНС. Если уровень глюкозы в плазме крови ниже 3 ммоль/л, у больного наблюдаются потоотделение, тремор, беспокойство, чувство голода и слабость. Затем больной теряет равновесие, возникают галлюцинации, клонические судороги и потеря сознания.
К поздним осложнениям СД относятся ангиопатии и нейропатии.
Основу патогенеза ангиопатий составляет единый механизм – неферментативное гликозилирование белков и превращение глюкозы в сорбитол. Неферментативное гликозилирование глюкозы – это присоединение глюкозы с белками без участия ферментов. К образованным гликопротеинам относятся гликозилированная форма гемоглобина, гликозилированная форма коллагена в межтканевом пространстве и сосудистой стенке и др. Эти гликопротеины представляют собой устойчивые соединения, оседающие на стенке сосудов и создающие условия для развития склеротических изменений в них. В результате в тканях и органах, кровоснабжающихся такими сосудами, развиваются соответствующие патологии. Другой механизм развития поздних осложнений СД – это ускорение превращения внутриклеточной глюкозы в сорбитол (активация полиолового пути метоболизма глюкозы). В условиях гипергликемии избыток глюкозы с легкостью проникает в инсулинонезависимые ткани (нервная клетка, хрусталик глаза, почки, эритроциты) и повышается содержание внутриклеточной глюкозы. В норме 1-2% внутриклеточной глюкозы превращается в сорбитол (под действием альдозаредуктазы), а при СД образование сорбитола повышается в 8-10 раз. В результате повышается внутриклеточная осмолярность, вода проникает внутрь клетки, происходит осмотическое повреждение. Это приводит к патологиям соответствующих органов (например, периферические нейропатии, катаракта, нефропатия и др.). Повышение содержания сорбитола в стенке сосудов приводит к утолщению и уплотнению базальной мембраны. В итоге, кровообращение нарушается, затрудняется обмен веществ между кровью и тканью, и в тканях развивается ишемия.
196
ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14
В зависимости от размеров сосудов выделяют микро- и макроангиопатии (рис. 14.9). При микроангиопатиях больше всего повреждаются почки (диабетическая нефропатия) и сетчатка глаза(диабетическаяретинопатия).
Микроангиопатии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
Глазное дно в норме |
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
Инсульт |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
Геморрагии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Глазное дно при |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
диабетической |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ретинопатии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гипертензия |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Инфаркт миокарда |
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гастропарез |
||||||
|
|
Атеросклероз |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Потеря клеток островков |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лангерганса |
|
|||||
|
|
Нефросклероз |
|
|
|
|
|
|
Инсулит (при СД I типа) |
|
|||||||||||
|
|
Гломерулосклероз |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
Амилоидоз (при СД II типа) |
|
|||||||||||||
|
|
Артериосклероз |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
Пиелонефрит |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
Язва |
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
Перифериче- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
ские нейропатии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Нормальная |
Изъязвленная |
||||||
Вегетативные нейропатии |
|
|
|
|
|
|
кожа |
|
кожа |
Рис. 14.9. Поздние осложнения сахарного диабета.
Кмакроангиопатиям относятся склеротические изменения стенок артерий крупного и среднего диаметра (артерии головного мозга, коронарные сосуды, артерии нижних конечностей). Атеросклероз указанных сосудов проявляется соответственно в виде геморрагического инсульта, инфаркта миокарда и гангрены конечностей.
Ниже приведены причины развития атеросклероза при СД:
гиперхолестеринемия;
накопление сорбитола в стенке артерии;
повышение содержания липопротеинов низкой и очень низкой плотности, имеющих атерогенный характер (за счет гиперхолестеринемии) и снижение содержания липопротеинов высокой плотности, имеющих антиатерогенный характер (за счет уменьшения содержания фосфолипидов и протеинов);
активация пролиферации в гладкомышечных клетках артериальных сосудов с участием факторов роста.
Кнейропатиям относятся периферическая и вегетативная нейропатии, радикулопатии, мононейропатии, энцефалопатии. В патогенезе нейропатий основное звено составляет демиелинизация нервов и нарушение аксоплазматической передачи нервного импульса. Причина этих изменений неферментативное гликозилирование белков и повышение внутриклеточного сорбитола.
Периферические полинейропатии характеризуются повреждением корешков периферических нервов и проявляются парестезией нижних конечностей, иногда рук. Больной чувствует боль в ногах, икрах. На нижних конечностях образуются нейропатические язвы, эрозии, некроз (синдром «диабетической стопы»).
При вегетативных нейропатиях отмечается несколько признаков: нарушается регуляция деятельности сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной, мочеполовой систем.
197
|
|
|
|
ЧАСТЬ I |
ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ |
|
|
|
Радикулопатии связаны с изменениями, происходящими в корешках спинного мозга, и характеризуются болями, возникающими в областях, которые иннервируются спинальными нервами.
При мононейропатиях повреждаются черепные нервы или проксимальные двигательные нейроны.
Энцефалопатии развиваются больше всего в результате дистрофических и дегенеративных изменений в нейронах головного мозга. В это время наблюдаются нарушения памяти и сна, апатия, быстрая утомляемость.
Общие принципы диагностики и лечения сахарного диабета. Для того, чтобы поставить диагноз СД, используют следующие показатели, определяющие уровень сахара в крови:
−случайное определение сахара в крови 200 мг% и выше;
−при исследовании натощак неоднократное содержание глюкозы 126 мг% и выше;
−сахарная нагрузка – через 2 часа после приема 75 г углеводов определение уровня сахара – 200 мг%;
−определение в крови уровня С-пептида и инсулина;
−определение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c)>6,5% /11/.
Если натощак уровень глюкозы в крови будет ниже 110 мг%, а после сахарной нагрузки – ниже 140 мг%, то это считается нормой. Но если натощак колебания уровня глюкозы составляют 110-126 мг%, а после сахарной нагрузки – 140-200 мг%, то это показывает скрытую форму сахарного диабета. Помимо этого в диагностике СД используют генетические показатели (B8, B15, DR3, DR4 и другие гены) и показатели иммунной деструкции β-клеток (антитела противантигенов β-клеток, противинсулина).
Лечение СД основано на этиотропных, патогенетических и симптоматических принципах. Этиотропное лечение направлено на устранение причины и условий, вызывающих СД. Такое лечение более эффективно на начальных стадиях болезни.
Патогенетическое лечение направлено на подавление механизмов развития болезни. Поэтому патогенетическое лечение должно проводиться под контролем уровня сахара в крови, с коррекцией водно-солевого и кислотно-щелочного обменов нижеследующим путем:
−введение инсулина при СД I типа;
−для устранения гипергликемии при СД II типа применение других фармакологических препаратов (ТЗД, бигуаниды);
−соблюдение диеты путем выведения из пищевого рациона легко всасываемых углеводов;
−занятие физической работой. Это снижает уровень гипергликемии и повышает чувствительность мышечной ткани к инсулину.
Симптоматическое лечение должно осложняющих течение СД. Например, пищеварительной системе, изменения в нейропатических болей и др.
быть направлено на устранение признаков, устранение головных болей, нарушения в коже и слизистых оболочках, устранение
Методы создания СД в эксперименте. С этой целью могут быть использованы следующие методы:
Панкреатический СД впервые был смоделирован со стороны Дж.Меринг и О.Минковского в 1889 году на собаках. При этом 9/10 часть поджелудочной железы подвергается резекции и выводится из тела.
Аллоксановый СД можно создать путем введения в организм животного раствора аллоксана. Это вещество, оказывая на β-клетки избирательное действие, повреждает их.
Для создания стрептозотоцинового СД в организм животного вводится антибиотик стрептозотоцин. Это лекарство, избирательно воздействуя на β-клетки, повреждает их. Длительную гипергликемию можно наблюдать через 14-16 дней.
198
ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14
Дитизоновый СД можно создать путем введения в организм животного дитизона. Дитизон, соединяясь с цинком, нарушает секрецию и накопление инсулина в депо.
Иммунный СД можно создать путем введения в организм антител против инсулина. Метагипофизарный СД можно создать путем введения в организм животного СТГ и
АКТГ, являющихся гормонами аденогипофиза.
Метастероидный СД можно смоделировать путем длительного введения в организм животного глюкокортикоидов.
Генетическая модель СД II типа создается у мышей-мутантов (NOD-линия) и крысмутантов (ВВ-линия), которые являются носителями рецессивного гена в гомозиготном состоянии.
14.5. Патологиялипидногообмена
В организме в результате нарушения липидного обмена развивается ряд патологий. Выделяют следующие основные причины нарушения липидного обмена:
нарушение поступления, переваривания и всасывания липидов в организме;
нарушение транспорта липидов из крови в ткани;
избыточное накопление липидов в жировой ткани и органах;
нарушение промежуточного обмена липидов.
Нарушение поступления, переваривания и всасывания липидов. При длительной
диете резкое снижение липидов в пищевом рационе ведет к алиментарной жировой недостаточности. Основной признак этой патологии связан с недостаточностью не синтезируемых в организме (незаменимых) жирных кислот. Здоровый человек усваивает 90% липидов, входящих в состав питательных веществ, а 10% выводится из организма с каловыми массами.
Несколько причин может привести к нарушению переваривания и всасывания липидов в кишечнике:
Нарушение эмульгации жиров. Одно из важных условий, обеспечивающих нормальное переваривание и всасывание жиров – их эмульгирование. Для этого в двенадцатиперстную кишку должно поступать достаточно желчи. При аплазии желчных путей, сжатии их снаружи, билиарном циррозе, преждевременном расщеплении желчных кислот бактериальной флорой в результате нарушения моторной функции кишечника и по ряду других причин нарушается желчевыделение и, следовательно, эмульгация жиров.
Нарушение гидролитического расщепления жиров. В норме липаза оказывает гидролитическое действие на эмульгированные жиры. Однако в некоторых случаях гидролитическое расщепление жиров нарушается. Это наблюдается при недостаточном поступлении панкреатической липазы в двенадцатиперстную кишку (панкреатиты, острый некроз, склероз, гипоплазия поджелудочной железы, аплазия панкреатического протока и др.) или при нарушении активации липазы.
Нарушение образования липидных мицелл в тонком кишечнике связано с недостаточ-
ным поступлением желчи в кишечник, связыванием желчных кислот с некоторыми лекарственными препаратами (неомицин, холестирамин), повышенным содержанием кальция и магния в составе пищи. При повышенном содержании кальция и магния в пищевом рационе они соединяются с органическими кислотами и образуют нерастворимые в воде соли жирных кислот (мыла). Эти нерастворимые вещества выводятся с калом.
Нарушение всасывания липидных мицелл связано с ускоренной эвакуацией кишечного содержимого (понос) и повреждением эпителиального слоя слизистой оболочки тонкого кишечника (энтерит). Повреждение эпителиального слоя происходит в результате действия различных ядов (флоридзин, монойодуксусная кислота) и инфекционных факторов.
199
|
|
|
|
ЧАСТЬ I |
ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ |
|
|
|
Нарушение ресинтеза триглицеридов и формирования хиломикронов в эпителиальных клетках кишечника происходит в результате снижения активации соответствующих ферментов и недостаточности АТФ. При авитаминозе витаминов А и В снижается содержание ферментов, участвующих в ресинтезе триглицеридов. Это затрудняет всасывание липидов из кишечника.
Недостаточность гормонов желудочно-кишечного тракта. Эти гормоны
(холецистокинин, гастрин и др.) регулируют сокращение желчного пузыря, процесс эмульгирования, расщепление и транспорт жиров из кишечника.
Недостаток холина в пище или нарушение его образования из метионина тормозит реабсорбцию липидов.
Если нарушается переваривание и всасывание липидов, то повышается содержание липидов в кале. Чрезмерное повышение содержания жиров в кале называется стеаторея. Такой кал имеет серовато-белый цвет. Стеаторея наблюдается и после приема антибиотиков (например, неомицина сульфат, гидрохлорид хлортетрациклина).
Недостаточность жиров может быть вызвана не только нарушением всасывания липидов из кишечника, но и усилением выведение их из организма. Потеря организмом липидов с мочой называется липидурией (например, при липоидном нефрозе). Липиды могут быть потеряны при обширной травме жировой ткани и красного костного мозга. При некоторых кожных заболеваниях (себорея) повышение выведения жиров посредством жировых желез также может быть причиной потери жиров.
Недастаточность жиров приводит к гиповитаминозу жирорастворимых витаминов (A, D, E, K). Одновременно организм лишается незаменимых жирных кислот, наблюдаются выпадение волос, воспаление кожи, повреждение почек.
Нарушение транспорта липидов из крови в ткани. Содержание липидов в плазме крови в норме 1-2 г/л. Нарушение обмена липидов может сопровождаться как повышением, так и понижением содержания липидов в крови. Повышение содержания липидов в крови – гиперлипемия – один из главных показателей нарушения липидного обмена. К причинам гиперлипемии относятся:
увеличение транспорта хиломикронов и жирных кислот из кишечника в кровь;
повышение транспорта липопротеинов из печени и неэстерифицированных жирных кислот из жировой ткани в кровь;
уменьшение транспорта жирных кислот из крови в жировую ткань и мышцы;
уменьшение активности липопротеинлипазы.
Гиперлипемии по механизму развития подразделяются на несколько групп:
Алиментарная (резорбционная) гиперлипемия – это временное повышение содержания
липидов в крови, связанное с приемом жирной пищи. В результате повышения функциональной активности гепатоцитов это с легкостью усваиваются. А при снижении активности липопротеинлипазы создаются благоприятные условия для развития алиментарной гиперлипемии;
Ретенционная гиперлипемия (от лат. “retentio” – задерживать, замедлять) развивается в результате замедления проникновения жиров из крови в ткани. В патогенезе этого вида гиперлипемии большую роль играют следующие факторы /7/:
−снижение концентрации гепарина, активирующего липопротеинлипазу (фактор прозрачности), – в это время активность фермента липопротеинлипазы уменьшается и триглицериды, входящие в состав липопротеинов, проникают в жировые клетки с трудом. Например, принефрозе, механическойжелтухе, атеросклерозеи т.д.;
−снижение содержания альбуминов в крови – при заболеваниях печени и нефротическом синдроме;
−повышение ингибитора липопротеинлипазы в сыворотке крови – при нефротическом синдроме;
−снижение активности липокаина, ускоряющего переход в кровь липопротеинлипазы – при сахарном диабете.
200