Патофизиология (Пособие для резидентуры)
.pdfВОСПАЛЕНИЕ 10
Ацетилхолин синтезируется в нейронах с участием холинацетилтрансферазы из холина и ацетилкоэнзима A, выделяется из окончаний парасимпатических нервных волокон и его эффекты реализуются посредством холинорецепторов. К основным особенностям его действия относятся:
снижение тонуса гладких мышц артериол, расширение их просвета и развитие артериальной гиперемии;
регуляция эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления;
активация пролиферации и дифференциации клеток и др.
10.3.Нарушениеобменавеществвочагевоспаления
В очаге воспаления происходят типовые нарушения метаболизма соответственно альтерации и сосудистым изменениям. В очаге воспаления на стадии артериальной гиперемии обмен веществ ускоряется. Однако последовательная смена артериальной гиперемии венозной в зоне воспаления увеличивает анаэробный гликолиз, что завершается образованием недоокисленных продуктов обмена. Затем интенсивность метаболизма снижается. Таким образом, сначала преобладают процессы распада, затем – процессы синтеза. При превалировании катаболических процессов наблюдаются деполимеризация белок-гликозамингликанового комплекса, расщепление белков, жиров и углеводов, свободных аминокислот, полипептидов.
Анаболические процессы развиваются на ранних этапах. На более поздних стадиях воспаления, в результате активации определенных ферментов усиливается синтез ДНК и РНК, увеличивается активность гистиоцитов и фибробластов, активируется окислительное фосфорилирование, ускоряется синтез макроэргических связей.
10.4. Физико-химическиеизменениявочагевоспаления
При воспалении в результате нарушения тканевого окисления и накопления недоокисленных продуктов развивается ацидоз. При этом следует отметить, что концентрация ионов водорода тем выше, чем интенсивнее выражено воспаление. Одним из физико-химических изменений, развивающихся в очаге воспаления, является повышение осмотического давления. К причинам гиперосмии относятся:
ускорение ферментативного и неферментативного расщепления макромолекул (гликоген, гликозамингликаны, протеогликаны и др.);
увеличение гидролиза соединений и солей, содержащих неорганические вещества, в
условиях ацидоза и др.
Все это результируется увеличением внутриклеточного содержания Na+ и Ca2+, внеклеточного содержания K+, Mg2+ и Cl–. Гиперосмия вызывает в очаге воспаления гипергидратацию, стимуляцию эмиграции лейкоцитов, возникновение чувства боли и др. изменения.
Причины развития гиперонкии – повышения онкотического давления в очаге воспаления – состоят в следующем:
увеличение концентрации пептидов в очаге воспаления в связи с ускорением ферментативного и неферментативного гидролиза белков;
переход белков из крови в очаг воспаления вследствие повышения проницаемости микрососудов.
Гиперонкия в очаге воспаления приводит к возникновению отека.
121
|
|
|
|
ЧАСТЬ I |
ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ |
|
|
|
10.5. Нарушениякровообращениявочагевоспаления. Экссудацияиэмиграция
Острое воспаление характеризуется сосудистыми изменениями, последовательно сменяющими друг друга. Выделяют следующие стадии нарушения местного кровообращения в очаге воспаления /2/:
кратковременный спазм артериол (от 10-20 секунд до нескольких минут);
артериальная гиперемия (20-30 минут, максимум до 1 часа);
венозная гиперемия;
стаз (от нескольких часов до нескольких дней).
На начальной стадии воспаления возникает рефлекторный кратковременный спазм артериол. Спазм артериол возникает при действии повреждающего агента на ткани, в результате возбуждения сосудосуживающих адренергических нервов и секреции катехоламинов. Кратковременность спазма артериол, в свою очередь, связана с активацией в поврежденной ткани моноаминоксидазы (МАО), расщепляющей катехоламины.
Затем развивается стадия артериальной гиперемии. Возникновение артериальной гиперемии – результат образования медиаторов в очаге воспаления. Помимо этого, артериолы также расширяются в результате аксон-рефлекторного механизма, паралича нервного аппарата сосудов, накопления ионов калия, изменения рН в очаге воспаления в сторону ацидоза и уменьшения эластичности стенки сосудов.
На этой стадии сосудистых реакций возникают местные проявления воспаления – покраснение и повышение температуры. По мере развития картина воспаления постепенно меняется: артериальная гиперемия сменяется венозной гиперемией. В развитии венозной гиперемии участвуют несколько механизмов, которые подразделяются на три группы – связанные с кровью, со стенкой сосудов и внесосудистые механизмы. К
механизмам, связанным с кровью (внутрисосудистые), относятся краевое стояние лейкоцитов, набухание эритроцитов, переход жидкой части крови в воспаленную ткань и сгущение крови, усиление внутрисосудистой свертываемости и тромбообразование в результате активации фактора Хагемана. Влияние факторов сосудистой стенки на развитие венозной гиперемии проявляется отечностью эндотелия, в результате чего просвет мелких сосудов еще больше сужается. Измененные венулы теряют свою эластичность. Роль внесосудистых факторов в возникновении венозной гиперемии заключается в том, что отечная ткань, оказывая извне давление на венозные и лимфатические сосуды, сужает их просвет, препятствует оттоку крови и лимфы из ткани.
Толчкообразное и маятникообразное движение крови при венозной гиперемии является причиной того, что боли принимают пульсирующий характер. Наконец, движение крови полностью останавливается, развивается стаз. Стаз может иметь обратимый и необратимый характер.
Экссудация. На стадии артериальной гиперемии за счет расширения артериол и увеличения кровотока увеличивается внутрисосудистое гидростатическое давление, а это становится причиной перехода жидкости из капилляров в ткани. Эта жидкость, называемая транссудатом, представляет собой ультрафильтрат плазмы, содержит незначительное количество белка. На стадии венозной гиперемии за счет сокращения эндотелиальных клеток, под действием медиаторов воспаления увеличивается расстояние между эндотелиальными клетками и повышается проницаемость стенки сосудов. В результате, в интерстициальное пространство наряду с жидкостью переходят крупномолекулярные белки (экссудация), затем происходит эмиграция клеток крови. Эта богатая содержанием белков и клеток жидкость в очаге воспаления называется
122
ВОСПАЛЕНИЕ 10
экссудатом. В результате экссудации онкотическое и осмотическое давление интерстициальной жидкости еще больше повышается, что приводит к накоплению жидкости в экстраваскулярном пространстве и формированию отека. Отечная жидкость при воспалении имеет преимущественно экссудативный характер, а при невоспалительных процессах – транссудативный характер.
Экссудат отличается от транссудата по ряду показателей (табл. 10.3).
Таблица10.3. Различияэкссудатаитранссудата
Показатели |
Транссудат |
Экссудат |
|
|
|
Удельный вес |
1006-1013 |
1018 и больше |
|
|
|
Содержание белков |
<3% |
>3% |
Альбумин/глобулин |
2-4 |
0,5-1,0 |
|
|
|
Свертываемость |
не свертывается |
свертывается |
Число клеток в 1 мкл |
<100 |
3000 |
|
|
|
pH |
7,4-7,6 |
6-7 и меньше |
Осмотическое давление |
0,56-0,6 |
0,6-1,0 и больше |
|
|
|
Клеточный состав экссудата зависит от вида флогогенного фактора. Если воспаление вызвано гноеродными микробами (стафилококки, стрептококки), то в экссудате превалирует содержание нейтрофильных гранулоцитов, а при воспалении, вызванном паразитами (гельминтами), содержание эозинофилов. При хроническом воспалении (туберкулез, сифилис) в экссудате повышено содержаниемононуклеаров (лимфоцитов, моноцитов).
Таким образом, экссудация – это переход жидкой части крови, электролитов и белков из сосудов в очаг воспаления. Экссудация возникает в результате повышения проницаемости сосудов в системе микроциркуляции, повышения коллоидо-осмотического давления в воспаленных тканях и гидростатического давления в венулах. Повышение проницаемости сосудов объясняется следующими механизмами /9/:
сокращением эндотелиальных клеток (контракция) – возникает вследствия действия гистамина, брадикинина, лейкотриенов и других медиаторов. В результате соединения медиаторов со специфическими рецепторами на мембране эндотелиальных клеток микрофиламенты актина и миозина в цитоплазме клетки сокращаются, эндотелиальные клетки округляются и образовавшиеся между ними поры расширяются. Этот процесс продолжается короткое время (15-30 мин). Только эндотелиальные клетки венул подвергаются контракции, в эндотелиальных клетках капилляров и артериол этот процесс не происходит;
непосредственным (прямым) повреждением эндотелиоцитов – в результате некроза эндотелиальных клеток повышается проницаемость сосудов. Это наблюдается, в основном, при ожогах, инфекциях;
зависимым от лейкоцитов повреждением эндотелиоцитов – при этом освобождаемые из активированных лейкоцитов активные формы кислорода и лизосомальные ферменты становятся причиной повреждений эндотелиальных клеток;
ускорение трансцитоза – внутриклеточные везикулы, подвергаясь действию VEGF и других медиаторов, ускоряют выход жидкости из венул.
Эмиграция лейкоцитов. В выходе лейкоцитов из сосудов в экстраваскулярное
пространство выделяют следующие стадии (рис. 10.6):
маргинация (краевое стояние лейкоцитов);
роллинг (от англ. «rollinq» – качение);
адгезия;
трансмиграция между эндотелиальными клетками;
123
|
|
|
|
ЧАСТЬ I |
ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ |
|
|
|
хемотаксис лейкоцитов в зону повреждения;
фагоцитоз.
Лейкоцит |
|
|
|
Роллинг |
Адгезия |
Трансмиграция |
|
|
Гликопротеин-Х Сиалил-Левиса |
|
|
||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
Интегрин (неактивированный) |
|
|
|
|
|
|
|
|
Интегрин
(активированный) PECAM-1 (CD31)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Р-селектин Е- |
селектин |
|
|
Лиганд |
интегрина |
|||
|
|
|
|
|
Протеогликан |
(İCAM-1) |
||
Цитокины |
|
|
|
|
Хемокины |
|||
(TNF, IL-1) |
|
|
Макрофаг |
|
|
|||
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
Фибрин и фибронектин |
|||
|
|
|
|
(экстрацеллюлярный матрикс) |
Рис.10.6. Эмиграция лейкоцитов.
Маргинация и роллинг. В норме форменные элементы циркулируют по центральной части кровеносных сосудов. При воспалении в результате повышения проницаемости стенки сосудов плазма теряется, кровоток замедляется, лейкоциты отделяются от центрального цилиндрического кровотока и приближаются к стенке сосудов, т.е. происходит маргинация. Затем лейкоциты перекатываются в направлении кровотока по поверхности эндотелиального слоя на всем его протяжении (rollinq). Роллинг происходит с участием адгезивных молекул на поверхности эндотелия, лейкоцитов, называемых селектинами, и соответствующих им лиганд. На поверхности эндотелия имеется лиганда (CD34), соответствующая Е-селектину, Р-селектину и L-селектину, а в лейкоцитах имеется соответственно L-селектин и лиганда Х-гликопротеин Сиалил-Левиса (Sialyl-Lewis), соответствующая селектинам на поверхности эндотелия. Р-селектины постоянно синтезируются в эндотелиальных клетках и располагаются, в основном, внутри клетки в особых секреторных тельцах Вейбела-Палада /9/. Под действием медиаторов воспаления – гистамина, тромбина или PAF – эти тельца в течение нескольких минут перемещаются в сторону плазматической мембраны, Р-селектин экспрессируется на поверхность клетки и соединяется посредством лиганд с мембраной лейкоцитов. А Е-селектины синтезируются под действием образующихся при повреждении тканей цитокинов – IL-1 и TNF через несколько часов после активации эндотелиальных клеток; затем они выходят на поверхность этих клеток.
Адгезия и трансмиграция. До перехода лейкоцитов через эндотелиальный слой и базальную мембрану в экстраваскулярное пространство происходит их плотное склеивание к поверхности эндотелия (адгезия). Для осуществления адгезии необходимо присоединение интегринов на поверхности мембраны лейкоцитов (LFA-1, Mac-1, VLA-4) к лигандам на поверхности эндотелиоцитов (ICAM-1, VCAM-1) (табл. 10.4). В норме интегрины имеют слабое адгезивное свойство. В результате того, что при воспалении происходит присоединение хемокинов к протеогликанам на поверхности эндотелиоцитов, интегрины приобретают высокую адгезивную способность. Затем лейкоциты проходят между эндотелиальными клетками. PECAM-1 (CD31) на поверхности лейкоцитов и эндотелиальных клеток обеспечивает трансмиграцию лейкоцитов. Этим путем лейкоциты, перешедшие эндотелиальный слой, выделяя ферменты эластазу, коллагеназу, гиалуронидазу, подвергают базальную мембрану лизису и выходят через стенку сосудов. Повышение проницаемости базальной мембраны объясняется также процессом тиксотропии. Так, под воздействием
124
ВОСПАЛЕНИЕ 10
катионных белков коллоиды базальной мембраны при контакте лейкоцитов с базальной мембраной переходят из состояния геля в состояние золя. В результате этого проницаемость базальной мембраны возрастает, для перехода лейкоцитов в экстраваскулярное пространство создаются благоприятные условия.
Таблица10.4. Эндотелиально-лейкоцитарныемолекулыадгезии
Эндотелиальныемолекулы |
Лейкоцитарныемолекулы |
Основнаяфункция |
Р-селектин |
Гликопротеин-X Сиалил-Левиса |
Роллинг (нейтрофилы, моноциты, |
|
|
лимфоциты) |
Е-селектин |
Гликопротеин-X Сиалил-Левиса |
Роллинг и адгезия (нейтрофилы, |
|
|
моноциты, Т-лимфоциты) |
GlyCam-1, CD34 |
L-селектин |
Роллинг (нейтрофилы, моноциты) |
ICAM-1 (семейство Ig) |
CD11/CD18 (β2) |
Адгезия, трансмиграция (нетрофилы, |
(молекулы межклеточной |
Интегрины (LFA-1, Mac-1) |
моноциты, лимфоциты) |
адгезии-1) |
|
|
VCAM-1 (семейство Ig) |
Интегрины VLA-4 (β1) |
Адгезия (эозинофилы, моноциты, |
(молекулы адгезии |
|
лимфоциты) |
сосудистого эндотелия-1) |
|
|
СD31 |
СD31 |
Трансмиграция (все лейкоциты) |
Лейкоциты начинают переходить из сосудов в очаг воспаления в конце стадии артериальной гиперемии. Происходит направленное движение перешедших через базальную мембрану лейкоцитов в очаг повреждения, что называется хемотаксисом. Этот процесс осуществляется посредством факторов хемотаксиса – хемотаксинов.
Эмиграция лейкоцитов происходит в определенной последовательности. В очаг воспаления сначала эмигрируют нейтрофильные гранулоциты. Эмиграция нейтрофилов начинается через 15-30 минут после альтерации, в течение 4-6 часов их содержание достигает максимума, процесс эмиграции продолжается 6-24 часа. Нейтрофилы не живут длительное время в кислой среде. За нейтрофилами (через 24-48 часов после альтерации) в очаг воспаления переходят моноциты, затем – лимфоциты. Такая последовательность эмиграции лейкоцитов объясняется тем, что специфические для отдельных лейкоцитов молекулы адгезии и факторы хемотаксиса образуются в разное время.
Фагоцитоз – это процесс активного проглатывания, обезвреживания и лизиса чужеродных частиц, в том числе микроорганизмов со стороны фагоцитов. Выделяют следующие стадии фагоцитоза: хемотаксис, адгезия, проглатывание и внутриклеточное переваривание.
Стадия хемотаксиса (приближения). Хемотаксис фагоцитов происходит под воздействием хемотаксинов. Хемотаксины подразделяются на две группы: эндогенные и экзогенные. К экзогенным хемотаксинам относятся бактериальные липополисахариды, продукты расщепления бактериальной стенки (мурамил дипептид, N-формил метионин). Среди эндогенных хемотаксинов C5a, LTB4, IL-8, PAF имеют большое значение.
Хемотаксины соединяются со специфическими рецепторами на поверхности лейкоцитов – трансмембранным G-протеином. Под действием сигналов, получаемых с этих рецепторов активируется фосфолипаза С, а это приводит к гидролизу мембранных фосфолипидов, образуются инозитолтрифосфат, диацилглицерол. Под действием инозитолтрифосфата ионы кальция из цитоплазматической мембраны и внутриклеточных депо переходят в цитозоль, в результате чего концетрация Ca2+ внутри клетки повышается. Ca2+, воздействуя на контрактильные элементы клетки, приводят к полимеризации филаментов актина и миозина, что, в свою очередь, обеспечивает движение клетки за счет образования псевдоподий.
125
|
|
|
|
ЧАСТЬ I |
ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ |
|
|
|
Наряду с обеспечением движения лейкоцитов, повышение внутриклеточного содержания Ca2+ путем активизации фосфолипазы A2 приводит к синтезу производных арахидоновой кислоты. Диацилглицерол, будучи продуктом гидролиза фосфолипидов мембран, путем активизации протеинкиназы С приводит к высвобождению лизосомальных ферментов из лейкоцитов и образованию активных форм кислорода (свободных радикалов).
Стадия адгезии (склеивания). На этой стадии фагоцит приклеивается к объекту фагоцитоза. Адгезия происходит без участия рецептора (в это время вследствие отрицательного заряда поверхности фагоцитов положительно заряженный объект фагоцита с легкостью присоединяется к нему) или посредством рецептора (с участием опсонинов).
Опсонины – это факторы, способствующие склеиванию бактерий и корпускулярных антигенов к фагоциту. Адсорбция опсонинов на поверхности бактериальных клеток и корпускулярных антигенов называется опсонизация. IgG, C3b, коллектины, C-реактивный белок, фибронектин и тафцин обладают свойством опсонинов.
Стадия проглатывания. Сначала фагоцит окружает объект фагоцитоза псевдоподиями, проглатывает его и образуется фагосома. Внутри фагоцита фагосома соединяется с лизосомой и формируется фаголизосома.
Стадия внутриклеточного переваривания. На этой стадии посредством бактерицидной системы фагоцитов бактерии уничтожаются, т.е. осуществляется внутриклеточный цитолиз.
Влейкоцитах действует 2 бактерицидных механизма:
кислородозависимый;
кислородонезависимый.
Кислородозависимый бактерицидный механизм связан с образованием внутри фаголизосом активных форм кислорода. Активация внутрилейкоцитарной НАДФ-H-окси- дазы в процессе фагоцитоза становится причиной синтеза активных форм кислорода:
2O2 + НАДФ-H НАДФ-оксидаза 2O2 + НАДФ+ + H+
2O2 + 2H+ супероксиддисмутаза O2 + H2O2
Cl– + H2O2миелопероксидаза OCl– + H2O
При образовании пероксида водорода, не достаточном для разрушения многих бактерий, фермент миелопероксидаза, расположенный в лизосомах нейтрофилов (азурофильных гранулах), превращает с участием хлора H2O2 в гипохлорит (OCl¯) /9/. Гипохлорит обладает сильным окислительным и антимикробным действием. А остатки разрушенных бактерий с помощью гидролитических ферментов подвергаются гидролизу. NO обладает таким же свойством.
К кислородонезависимой бактерицидной системе лейкоцитов относятся катионные белки (оказывают токсическое действие на гельминты), лизоцим (вызывает гидролиз гликопротеина на поверхности бактерий – мурамиловой кислоты), лактоферрин (соединяясь с важным для действия бактериальных ферментов кофактором – железом, инактивирует их),
протеин, увеличивающий проницаемость бактериальной мембраны (активируя фосфоли-
пазу, расщепляет фосфолипиды бактериальной мембраны), дефенсины (перфорируя бактериальную мембрану, приводят к ее осмотическому лизису) и др.
Процесс фагоцитоза может быть нарушен вследствие различных причин (рис. 10.7).
Нарущения, связанные с особенностями объекта фагоцитоза. Возбудители ряда инфекционных заболеваний (микобактерии туберкулеза, токсоплазма, бруцелла, листерии, различные виды простейших), располагаясь в фагосоме, выделяют особые вещества. Эти вещества затрудняют образование фаголизосомы. Макрофаги при этом бывают постоянно в активированном состоянии, содержимое лизосом выделяется в окружающую ткань и тем
126
ВОСПАЛЕНИЕ 10
самым завершение воспаления замедляется, и оно принимает хроническое течение.
|
Молекулы адгезииСокращение эндотелиальных клеток |
||
Нейтропения |
|
|
Диапедез |
Нарушение адгезии |
|
|
|
|
|
|
|
|
Фактор хемотаксиса |
|
|
|
|
|
|
Нейтрофил |
Рецептор фактора |
|
Хемотаксис |
хемотаксиса |
|
|
|
|
|
|
|
|
IgG |
|
|
|
C3bR |
C3b |
|
|
|
|
Бактерия |
Недостаточность С3R |
|
|
|
|
|
FcγR |
Фагоцитоз |
Хроническая |
|
НАДФH-оксидаза |
|
гранулематозная болезнь |
|
||
|
|
|
|
Синдром |
|
|
|
Чедиак-Хигаши |
|
Лизосомальные гранулы |
Недостаточность |
Миелопероксидаза |
|
миелопероксидазы |
||
|
Рис. 10.7. Причины нарушения фагоцитоза.
Иногда фагоциты, проглатывая кристаллы и частички пыли неорганических соединений (кварц, асбест, цемент и др.), не могут их ни переварить, ни утилизировать. Лизосомы при этом повреждаются, частички кристаллов и пыли вновь переходят из разрушенных макрофагов в ткани, где они заглатываются новыми макрофагами и таким образом, процесс снова повторяется. Постоянное разрушение макрофагов и выделение из них в ткани содержимого лизосом вызывает хроническое воспаление и склероз. В развитии пневмокониоза легких (силикоз, антракоз, асбестоз и др.) этот механизм играет ведущую роль.
Нарушение опсонизации. Этот процесс может быть нарушен по нескольким причинам:
иммунодефицитные состояния (нарушения синтеза IgG);
нарушение активации системы комплемента (дефицит C3b);
дефицит коллектина;
недостаточность фибронектина;
спленэктомия (дефицит тафцина).
Нарушения, связанные с количественными и качественными изменениями фагоцитов.
Кним относятся:
нарушение пролиферации и созревания гранулоцитарных клеток-предшественников в красном костном мозге. Например, при болезни Костмана, семейном дискератозе и т.д.;
дефицит молекул адгезии и их лиганд. Например, дефицит селектинов, Сиалил-Левиса Х и др.;
нарушения микрофиламентов в фагоцитах. В результате нарушения способности к полимеризации актина нарушается миграция лейкоцитов и процесс заглатывания объекта фагоцитоза. Например, при синдроме «ленивых» лейкоцитов;
нарушения микротрубочек в фагоцитах. Это наблюдается при синдроме ЧедиакХигаши. Это заболевание представляет собой мутацию гена, кодирующего белок, который регулирует лизосомальный мембранный транспорт – LYST-протеина, и передается по аутосомно-рецессивному пути /9/. Мутация становится причиной
127
|
|
|
|
ЧАСТЬ I |
ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ |
|
|
|
аномалий больших лизосом в нейтрофилах и моноцитах, аномалий везикул в меланоцитах, тромбоцитах. Во время болезни возникает нейтропения, нарушается соединение фагосомы с лизосомой. Увеличивается чувствительность к инфекционным заболева-ниям. В результате формирования аномальных меланоцитов у больных наблюдается альбинизм. Количественные и качественные изменения в тромбоцитах становятся причиной геморрагий;
нарушения бактерицидной системы лейкоцитов, например, дефицит, НАДФ H-окси-
дазы (развивается наследственное хроническое гранулематозное заболевание); дефицит глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы (нарушается пентозный цикл и генерация свободных радикалов); дефицит миелопероксидазы (проявляется нарушением галогенизации мембраны микробной клетки) и др.;
нарушения лизосомальных ферментов, в результате чего происходит незавершенный фагоцитоз;
нарушения энергетического снабжения фагоцитов, при этом нарушаются процессы, проходящие с энергозатратой (миграция, хемотаксис, эндо- и экзоцитоз). Например, при болезни Альдера (наследственное нарушение метаболизма полисахаридов в лейкоцитах) /5/.
10.6. Стадияпролиферациивоспаления
На стадии пролиферации в очаге воспаления происходит репаративная регенерация тканей. На этой стадии катаболические процессы постепенно сменяются восстановительными процессами, нейтрализуются различные медиаторы воспаления, восстанавливается проницаемость сосудов. Миграция лейкоцитов приостанавливается и лейкоциты, вышедшие из просвета сосудов в экстраваскулярное пространство, подвергаясь некрозу или апоптозу, погибают. Одновременно макрофаги начинают синтезировать ряд факторов, ингибирующих воспалительный процесс (например, TGF-β, факторы ангиогенеза – VEGF, FGF-β). Среди ингибиторов важное значение имеет синтезируемый в печени белок острой фазы – α2-макро- глобулин (α2-M). α2-M ведущий ингибитор кининобразующих ферментов крови, он также снижает активность коллагеназы и эластазы. Из других ингибиторов α1-атитрипсин и α2-антихимотрипсин снижают активность плазмина, калликреинина, катепсина-1 и химотрипсина. Антитромбин III и α2-антиплазмин считаются ведущими ингибиторами коагуляции, фибринолиза и системы комплемента.
Внутри клетки свободные радикалы нейтрализуются супероксиддисмутазой, а в экстрацеллюлярном пространстве – церулоплазмином. В конце воспаления гистамин, соединяясь с H2 рецепторами, оказывает противовоспалительное действие.
За счет фактора хемотаксиса эозинофилов (эотаксин) эозинофилы, эмигрирующие в зону воспаления, разрушают выделяемые тучными клетками медиаторы (в эозинофилах имеются ферменты, способные расщеплять эти медиаторы – гистаминаза и арилсульфатаза) и тем самым они ослабляют воспаление.
Для завершения воспалительного процесса, особенно аллергического происхождения, ослабление активности лимфоцитов имеет большое значение. В этом процессе гистамин также играет особую роль. Гистамин посредством H2 рецепторов на поверхности клетокмишеней тормозит секрецию лимфокинов, снижает митотическую активность лимфобластов, ограничивает активность Т-киллеров.
После обезвреживания флогогенного фактора происходят процессы, обеспечивающие ограничение зоны воспаления, и ее замену новой здоровой тканью. Клетки соединительной
128
ВОСПАЛЕНИЕ 10
ткани – полибласты или лимфоидные клетки, клетки адвентиция и эндотелиальные клетки мелких сосудов, ретикулярные клетки лимфатических узлов – начинают размножаться. При дифференциации этих клеток образуются зрелые фибробласты, фиброциты, тучные, плазматические клетки и новые капилляры.
Это реализуется под контролем общих и местных регулирующих факторов. Эти факторы могут, как стимулировать, так и тормозить пролиферацию. Стимуляторы пролиферации переходят в ткань из плазмы крови или они освобождаются из клеток, расположенных в очаге воспаления. Среди них можно отметить EGF, FGF, TNF, инсулиноподобный фактор роста (соматомедины) и др. Действие этих стимуляторов реализуется путем активации внутриклеточных протеинкиназ (протеинкиназа С и тирозин протеинкиназа). К ингибиторам пролиферации относятся TGF-β, IL-10 и др. Раньше факторы роста, являющиеся ингибиторами пролиферации, называли кейлонами.
Для завершения воспаления фибробласты и эндотелиоциты играют большую роль. Окружение зоны воспаления фибробластами и неоангиогенез завершаются на этой стадии. Миграция фибробластов происходит посредством действия продуктов расщепления коллагена, IL-1, фибронектина и др. веществ. Происходит увеличение фибробластов под действием соматомедина (синтезируется в гепатоцитах) и PAF. Зрелые фибробласты синтезируют компоненты межклеточного вещества – коллаген, эластин, гликозамингликан и др.
Эндотелиоциты, мигрировавшие из поврежденных капилляров вокруг очага воспаления в зону воспаления, дают начало процессу ангиогенеза. Так, базальная мембрана неповрежденного сосуда подвергается протеолитической деградации, эндотелиальные клетки под действием факторов, стимулирующих ангиогенез (синтезируемые в макрофагах VEGF, FGF-β), мигрируют отсюда в зону с низким градиентом кислорода. Мигрировавшие эндотелиоциты, пролиферируя и дифференцируясь, формируют просвет сосуда. А базальная мембрана сосуда синтезируется клетками соединительной ткани.
10.7. Исходостроговоспаления
Острое воспаление может иметь различные исходы:
полное восстановление структуры и функции (restitutio ad integrum);
образование рубцовой ткани;
переход острого воспаления в хроническое.
10.8. Хроническоевоспаление
Хроническое воспаление характеризуется длительным течением (недели, месяцы, годы), инфильтрацией мононуклеарных клеток, образованием гранулемы и фиброзной капсулы, развитием некроза в центре очага воспаления. Хроническое воспаление может быть первичным и вторичным. Иногда воспаление с самого начала имеет хроническое течение (первичное хроническое воспаление), а в других случаях оно развивается в результате острого воспаления (вторичное хроническое воспаление). К причинам первичного хронического воспаления относятся:
возбудители некоторых инфекций (микобактерии туберкулеза, возбудитель лепры, бледная трепонема и др.);
длительное влияние вредных экзогенных (силикат, асбест) и эндогенных (увеличение содержания липидов в плазме) факторов;
129
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЧАСТЬ |
I |
|
ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит и др.). |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
Основу |
патогенеза |
хронического |
воспаления |
Циркулирующий |
Адгезия |
|
|
|
|
|
|
|||
|
составляет незавершенный фагоцитоз. Флогогенный |
моноцит |
|
Эмиграция |
|||||||||||
|
|
|
|||||||||||||
|
фактор при этом не может быть выведен из организ- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
ма. Макрофаги, лимфоциты, плазматические клетки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
и эозинофилы – основные клетки хронического вос- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
паления. Основная стадия в патогенезе хронического |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
воспаления – это продолжительная активация макро- |
|
|
Тканевой макрофаг |
|||||||||||
|
фагов. Такая |
активация |
происходит |
посредством |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
Иммунный ответ |
|||||||||
|
действия цитокинов, выделяемых из сенсибилизиро- |
|
|
|
|
|
|
Активация |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
Т-клеток |
||||||||
|
ванных Т-лимфоцитов (особенно IFN-γ), бактериаль- |
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
Активация |
|
Цитокин |
||||||||||||
|
ных эндотоксинов, ряда медиаторов, образующихся |
микробами, |
|
|
(IFN-γ) |
|
|||||||||
|
погибшими |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
при остром воспалении, и таких белков экстрацел- |
клетками и др. |
Активация макрофагов |
||||||||||||
|
|
||||||||||||||
|
люлярного матрикса, как фибронектин. При хрони- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
ческих воспаление синтезируются кислые и ней- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
тральные протеазы, компоненты системы компле- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
мента (C1-C5), |
факторы свертывания (V, VIII фак- |
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
Повреждение ткани и |
|
|
|
Фиброз |
|
|||||||||
|
торы), активные формы кислорода, NO, эйкозаноиды, |
воспаление |
|
• Факторы роста |
|
||||||||||
|
• Активные формы кислорода |
|
|
||||||||||||
|
|
(PDGF, FGF, TGF-β) |
|
||||||||||||
|
цитокины (IL-1, TNF), факторы роста (FGF, PDGF, |
• Протеазы |
|
|
• Цитокины |
|
|||||||||
|
• Цитокины (хемокины) |
|
|
||||||||||||
|
|
• Факторы ангиогенеза |
|
||||||||||||
|
TGF-β). Они становятся причиной характерных для |
• Факторы свертывания |
|
|
|||||||||||
|
|
(FGF) |
|
||||||||||||
|
• Производные арахидоновый |
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
хронического воспаления деструкции ткани, ангио- |
кислоты |
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
Рис. 10.8. Патогенез хронического |
||||||||||||||
|
генеза, фиброза и т.д. (рис. 10.8). |
|
|||||||||||||
|
В развитии хронического воспаления также |
|
|
воспаления. |
|||||||||||
|
участвуют лимфоциты, плазматические клетки и |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
эозинофилы.T-лимфоциты активируются IL-12, который синтезируется антиген представляющими клетками (макрофаги, дендритные клетки). При этом IFN-γ, высвобождаемый из лимфоцитов, активизирует моноциты и макрофаги. Макрофаги, в свою очередь, выделяя такие цитокины, как IL-1 и TNF-α, активируют другие клетки и лимфоциты. В результате, в очаге воспаления для обезвреживания повреждающего флогогенного фактора макрофаг и Т-клетки активируют друг друга (рис. 10.9).
|
|
|
|
Т-лимфоцит |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
Цитокины |
|
|
|
Активация |
|
|
|
(IL-12) |
Активация |
|||
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
макрофагов |
||||
|
Т-лимфоцита |
Представление |
|
||||||
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
TNF, |
||
|
TNF |
|
|
антигена |
|
|
|||
|
|
|
|
|
Т-клеткам |
|
|
IL-1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Другие |
|
IFN-γ |
|
|
Другие |
|||
|
|
|
|
|
|
||||
|
медиаторы |
|
|
|
|
медиаторы |
|||
|
воспаления |
|
|
|
|
воспаления |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Воспаление |
|
|
Макрофаги |
|
|
|
|||
|
|
|
Воспаление |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рис. 10.9. Реципрокная связь между макрофагами и лимфоцитами при хроническом воспалении.
Плазматические клетки образуются в результате активации B-лимфоцитов, синтезируют антитела против антигенов или измененных тканевых компонентов в зоне
130