Патофизиология (Пособие для резидентуры)

3.12. Патогенноедействиехимическихфакторовнаорганизм

Яды – это химические вещества, оказывающие повреждающее действие, нарушающие физиологические функции организма. Эти вещества вызывают в организме отравление. По происхождению отравления подразделяются на несколько групп:

бытовые отравления – к ним относятся пищевые отравления;

лекарственные отравления – например, отравления синтетическими лекарственными препаратами и наркотическими веществами;

профессиональные отравления – например, отравления у работающих со свинцом и др.

Яды группируются по разным принципам. По происхождению выделяют нижеследующие виды ядовитых веществ:

неорганические ядовитые вещества – к ним относятся щелочи, кислоты, соли тяжелых металлов, органические фосфорные соединения;

ядовитые вещества, образующиеся в результате жизнедеятельности бактерий и грибов – к ним относятся некоторые антибиотики, токсин ботулизма, афлатоксин и др.;

ядовитые вещества растительного происхождения – гликозиды, сапониныидр.;

ядовитые вещества животного происхождения – яды скорпиона, некоторых змей.

Взависимости от вызываемых клинических нарушений выделяют раздражающие, вызывающие удушье, судороги, наркотического действия, оказывающие повреждающее

действие на кровь, сердце, печень и т.д., приводящие к образованию язв кожи ядовитые вещества. По биохимическому действию выделяют ядовитые вещества, снижающие активность ферментов тканевого дыхания, блокирующие функциональные группы белков или ферментов, нарушающие биосинтез ферментов. С патофизиологической точки зрения выделяют ядовитые вещества, вызывающие гипоксию, повреждающие холинэргическую и адренергическую системы. Наряду с этим выделяют общие ядовитые вещества (циановые соединения, наркотические вещества и др.), яды крови (бертолевая соль, угарный газ и др.), яды нервной системы (стрихнин, соединения арсена). Химические вещества могут быть канцерогенными, аллергическими, мутагенными, пирогенными, флогогенными и т.д.

Яды будучи экзо- и эндогенными подразделяются на две группы. Экзогенные яды поступают в организм из окружающей среды и из области проникновения (контактирования

сорганизмом) распространяются по всему организму. После распределения в различных органах и тканях (часто неравномерного) ядовитые вещества вступают в химические реакции

сразличными структурами организма (липиды, белки, ферменты и др.). Иногда при повторном введении в организм химических веществ возникает привыкание (зависимость). Это связывают с ускоренным разрушением и выведением ядов из организма, увеличением защитных реакций. А в некоторых случаях, наоборот, чувствительность к ядовитым веществам повышается. При этом нарушаются барьерные функции организма и деятельность экскреторных органов, развиваются аллергические реакции. Химические патогенные воздействия могут вызывать мутации, что может стать причиной опухолевых, наследственных заболеваний или врожденных аномалий (уродств).

Эндогенные яды образуются в самом организме. Эндогенные отравления называются аутоинтоксикациями. Образованные в организме токсические вещества посредством кровеносных и лимфатических сосудов распространяются во всем организме, вызывают головокружение, слабость, головные боли, тошноту, рвоту. Аутоинтоксикации наиболее часто встречаются при кишечной непроходимости.

3.13. Патогенноедействиебиологическихфакторовнаорганизм

Говоря о болезнетворных биологических факторах, подразумеваются в первую очередь микроорганизмы (бактерии, вирусы, патогенные грибы, риккетсии и др.). В результате их действия на организм возникают инфекционные заболевания. Лимфома Беркетта, саркома Капоши, папиллома, лимфома Ходжкина и другие патологии возникают в результате действия вирусов.

41

К болезнетворным биологическим факторам относятся растения, которые могут вызвать отравления, и паразиты животного происхождения. Паразиты животного происхождения вызывают у человека гельминтоз. А иногда животные сами не вызывают заболевание, но распространяют болезнетворные биологические факторы. Например, собаки распространяют вирус бешенства, комары – малярию, крысы – туляремию.

Выделения некоторых животных, например, яд змей больше всего воздействует на нервную систему. Фосфолипаза, входящая в состав змеиного яда, окисляет фосфолипиды клеточной мембраны, что приводит к образованию лизофосфолипидов. В результате мембраны повреждаются и клетки утрачивают свои функции, что становится причиной гемолиза эритроцитов, развития ДВС-синдрома, проявления признаков повреждения нервных клеток. Так, из-за действия змеиного яда из тромбоцитов и эндотелиальных клеток сосудистой стенки освобождаются факторы свертывания (тромбопластин, фибринстабилизурующий фактор, фактор Виллебранда и т.д.), что повышает свертывающую способность крови. В тяжелых случаях в результате повышения содержания естественных антикоагулянтов и активного фибринолизина свертывающая способность крови замедляется, в результате паралича дыхательного центра наступает летальный исход. А яд кобры парализует двигательные нервы дыхательных мышц, т.е. оказывает курареподобное действие.

Укус некоторых морских животных (например, морской котик, морской еж, морской скорпион и др.), оказывают отравляющее действие. Выделяемый ими яд вызывает в тканях воспаление и некроз. Самое опасное для человека состояние возникает при укусе морского скорпиона. Яд скорпиона ускоряет прохождение натрия через клеточную мембрану внутрь клетки, а прохождение калия замедляется. В результате возбуждающего действия яда на вазомоторный центр артериальное давление повышается. В тяжелых случаях наблюдаются судороги, одышка.

3.14. Патогенноедействиенаорганизмсоциальныхфакторов

Особое значение в формировании комплексных болезнетворных влияний для человека имеют социальные факторы, которые комбинируются со всеми другими болезнетворными факторами и, по существу, опосредуют их вредные действия.

К социальным факторам, играющим важную роль в возникновении заболеваний человека, относятся:

неблагоприятные социальные условия – отрицательные эмоции снижают трудоспособность человека, становятся причиной таких заболеваний, как невроз, гипертония, инфаркт миокарда и др.;

неблагоприятные экологические условия – сюда относятся загрязнения воздуха, земли и воды, антисанитарные условия жизни, производственные и бытовые факторы. В связи с урбанизацией среди городского населения наиболее часто встречаются сердечно-сосу- дистые и психические заболевания. Поэтому эти заболевания называют «болезнями цивилизации»;

психическое напряжение;

неправильная организация отдыха;

гиподинамия и гипокинезия;

42

нарушение рационального питания – заболевания в результате недостатка питания более распространены в отсталых и экономически неразвитых странах. Например, болезнь квашиоркор, алиментарный маразм и др.;

хронический стресс;

вредные привычки – сюда относятся курение, алкоголизм, наркомания и токсикомания. Курение. В составе сигаретного дыма имеется много вредных для человеческого

организма химических веществ. Было установлено, что более 60 из них (полициклические ароматические карбогидрогены, никотин, фенол, карбон монооксид, формальдегид, нитрозамины и др.) обладают канцерогенным действием (табл. 3.3).

Таблица3.3. Особенностивлияниянекоторыхвеществ, входящихвсоставсигаретногодыма

В состав листьев табака входят алкалоиды. Алкалоид – вещество, вызывающее состояние никотиновой зависимости. Вхождение никотина в организм становится причиной высвобождения катехоламинов, оказывает на нервную систему слабое возбуждающее действие, суживает сосуды малого диаметра, повышает артериальное давление, учащает дыхание, увеличивает секрецию желез пищеварительной системы.

Вдыхание табачного дыма снижает содержание кислорода в артериальной крови (снижается кислородосвязывающая способность гемоглобина), раздражает слизистую оболочку бронхов и становится причиной хронического бронхита. Наряду с этим у лиц, длительно курящих сигареты, в легких происходит скопление лейкоцитов, увеличение секреции протеолитических ферментов (эластазы) и деструкция легочной ткани, затем развивается эмфизема легких (рис. 3.2).

Было установлено, что цитохром P450, играющий важную роль в системе детоксикации клеток, при курении увеличивает гидрофильность поступающих в организм канцерогенных веществ, что обеспечивает их удаление из клеток. Однако увеличение гидрофильности этих канцерогенов увеличивает также их мутагенные эффекты. Длительное курение увеличивает риск развития рака легких (в 90% случаев) и других органов (губ, пищевода, поджелудочной железы и др.).

Механизм развития атеросклероза и инфаркта миокарда у курящих объясняется высоким содержанием карбон монооксида (СО) в составе табачного дыма. CO, соединяясь с гемоглобином, приводит к развитию в организме тяжелого состояния гипоксии, увеличивает потребность миокарда в кислороде, ускоряет агрегацию тромбоцитов. Все это создает благоприятные условия для развития атеросклероза, гипертонической болезни и инфаркта миокарда. У женщин ускоряется начало менопаузы, замедляется половая активность, а во время беременности увеличивается риск выкидыша, преждевременных родов.

43

Изменения в ЦНС предопределяются содержанием этанола в крови: 50 мг% оказывает седативный эффект; 50-150 мг% – нарушения координации движений; 150-200 мг% – тяжелая интоксикация, возбуждение; 300-400 мг% – бессознательное состояние; 400 мг% – потенциально смертельная доза.

Наркомания и токсикомания. К веществам, вызывающим наркоманию, относятся опиаты (героин, морфин и др.), стимуляторы ЦНС (кокаин, марихуана и др.), галлюциногены (диметиламид лизергиновой кислоты, мескалин и др.).

Общий патогенез наркомании и токсикомании. Наркотические и токсикоманические вещества отличаются по структуре и механизму действия /6/. Однако эти вещества имеют схожие патогенетические закономерности развития психической и физической зависимости. К ним относятся:

патологическая предрасположенность к повторному приему психоактивных веществ

– прием наркотических или токсикоманических веществ в индивидуальном порядке вызывает в малой или большей степени выраженности положительные эмоции. Это вызывает желание повторного приема этого вещества (феномен «закрепления»);

возникновение психической и физической зависимости – психическая зависимость характеризуется развитием дискомфорта во время прекращения приема психоактивного вещества (депрессия, страх, глубокая грусть). Физическая зависимость характеризуется тем, что прекращение постоянного приема психоактивного вещества приводит к острым изменениям состояния организма, глубоким нарушениям деятельности ЦНС, внутренних органов, тканей и систем (синдром абстиненции);

возникновение толерантности к психоактивным веществам – постоянный прием наркотических и токсических веществ вызывает в клеточной мембране ряд изменений. Повышается ригидность мембраны вследствие накопления здесь холестерина, пальмитина и других жирных кислот. Повышение ригидности, толщины мембраны приводит к нарушению деятельности расположенных в ней рецепторов. В результате этого затрудняется соединение рецепторов с нейромедиаторами. В это время даже для нормального функционирования клетки необходимо выделение еще большего количества нейромедиаторов. Для обеспечения этого эффекта возникает потребность приема психоактивного вещества в еще большей дозе.

Стадии наркомании и токсикомании. В развитии наркомании и токсикомании выделяют следующие стадии: раннюю, стадию физической зависимости и финальную.

Ранняя стадия – стадия психической зависимости к психоактивному веществу. На этой стадии возникают нижеследующий комплекс синдромов:

неврастенический и психостенический синдром. Это проявляется повышенной раздра-

жительностью, нервозностью, быстрой физической и умственной утомляемостью, ухудшением памяти, нарушением чувствительности (гипо-, гипер- и парестезией), расстройством сна;

синдром психической зависимости к психоактивным веществам. Связан с истощением запасов нейромедиаторов в нейронах;

синдром повышения толерантности к психоактивным веществам. Для сохранения состояния комфорта требуется постоянное повышение дозы психоактивного вещества;

синдром адаптации к негативным эффектам психоактивных веществ. При этом исчезают неблагоприятные реакции (тошнота, рвота, псевдоаллергические реакции,

головная боль), возникающие в начале приеме психоактивных веществ.

Стадия физической зависимости (наркоили токсикоманическая субкомпенсация) –

характеризуется возникновением свойственных патологических синдромов.

синдром физической зависимости от психоактивных веществ. На этой стадии орга-

низм адаптируется к сохранению психоактивного вещества на соответственном уровне. Так,

45

психоактивное вещество включается в метаболические процессы организма. Уменьшение его концентрации или прекращение поступления его в организм приводит к развитию синдрома абстиненции;

синдром абстиненции характеризуется накоплением в мозговой ткани дофамина и других биогенных аминов в условиях значительного снижения содержания психоактивного вещества в организме. Другой механизм возникновения синдрома абстиненции – снижение активности других медиаторных систем (серотонинэргических, холинэргических, ГАМК-эргических) в головном мозге;

синдром прогрессирующего увеличения толерантности к психоактивному веществу. В

этот период больные для сохранения состояния комфорта увеличивают дозу психоак-

тивного вещества до токсичекого уровня.

Финальная стадия (энцефалопатическая, декомпенсация) характеризуется комплек-

сом нижеследующих синдромов:

синдром физической зависимости. Этот синдром возникает в результате того, что психоактивное вещество или его метаболиты в нервной ткани и других органах превращаются в компоненты и регуляторы обмена веществ;

синдром снижения толерантности к психоактивному веществу. В это время прием вещества происходит в редких случаях, но его прием необходим. Доза психоактивного вещества снижается, его прием устраняет признаки синдрома абстиненции, но не сопровождается устранением дискомфорта и возникновением эйфории;

синдром полиорганной недостаточности. Этот синдром характеризуется грубыми метаболическими и структурными изменениями в органах и тканях. При этом на фоне прогрессирующих диспептических нарушений и синдрома мальабсорбции развиваются кахексия, дыхательная, печеночная, почечная, сердечно-сосудистая недостаточность, невропатия, энцефалопатия;

синдром деградации личности. Характеризуется отсутствием индивидуальных особенностей личности, снижением интеллекта, интереса к окружению.

Финальная стадия наркомании и токсикомании сопровождается высоким процентом смертности. Основные причины смерти: сердечная, почечная недостаточность и инфекционные заболевания.

3.15. Патогенноедействиенаорганизмпсихическихфакторов

Определенные факторы оказывают на высшую нервную систему человека негативное действие и вызывают болезнь. Так, напряженное состояние высшей нервной деятельности, нарушения равновесия между торможением и возбуждением в коре мозга играют большую роль в возникновении ряда заболеваний человека (навязчивые состояния, неврастении и др.).

Психическое воздействие, психический шок создают условия для снижения или повышения артериального давления, а иногда для развития сахарного диабета, инфаркта миокарда, язвенной болезни. Факторы, воздействующие на психическую деятельность больного, могут оказать также и благоприятное воздействие на течение, и исход болезни. Так, правильный уход за больным, добродушное и заботливое отношение к нему, оказывают позитивное влияние на лечение ряда заболеваний. Это дало начало развитию медицинской деонтологии – отдельной науки, изучающей психическую деятельность больного.

46

Глава4. РОЛЬНАСЛЕДСТВЕННОСТИВ ПАТОЛОГИИ

4.1. Наследственность

Наследственность – это свойство организма сохранять свои анатомо-физиологические признаки и передавать их последующим поколениям. Болезни, передающиеся от родителей потомкам посредством половых клеток и развивающиеся в результате нарушения генетической информации, называются наследственными болезнями /1/.

Наряду с наследственными болезнями выделяют врожденные заболевания. Врожденные заболевания отличаются от наследственных следующими особенностями:

признаки врожденных болезней проявляются сразу после рождения;

врожденные заболевания могут возникнуть в результате действия как наследственных, так и экзогенных (тератогенных) факторов. Так, при воздействии патогенного фактора на зиготу возникает наследственная форма врожденных болезней, а в результате воздействия патогенного фактора на плод возникают пороки развития, не носящие наследственный характер;

наследственные болезни могут проявляться как с момента рождения, так и после рождения ребенка в различные возрастные периоды. Например, гемофилия, ихтиоз, наследственная глухонемота проявляются сразу после рождения ребенка. Хорея Гентингтона проявляется после 35, а мозжечковая атаксия после 25 лет.

4.2. Причинынаследственныхболезней

Воснове наследственной патологии лежит наследственная изменчивость (мутация). Спонтанное и устойчивое изменение наследственного аппарата клетки называется мутацией (от лат. “mutatio” – изменять). Мутагенные факторы подразделяются на три группы:

физические мутагены – ионизирующая радиация и ультрафиолетовые лучи;

химические мутагены – цитостатики, аналоги пуриновых и пиримидиновых производных, некоторые антибиотики, свободные радикалы, дезаминирующие факторы (азотная кислота и другие нитросоединения), стероидные гормоны, пестициды, органические красители и т.д.;

биологические мутагены – вирусы (герпеса, краснухи, кори, гепатита и др.) и бактериальные токсины.

Взависимости от объема генетического материала, подвергшегося мутации, они

(мутации) подразделяются на три группы: генные, хромосомные и геномные.

Генные мутации связаны с изменениями в структуре отдельных генов. При этом изменяется химическая структура генов, заключающаяся в нарушении последовательности пуриновых и пиримидиновых производных в ДНК. Различают несколько видов генных мутаций:

a) делеция – потеря сегмента ДНК (начиная от одного нуклеотида до одного гена);

б) дупликация – удвоение сегмента ДНК (начиная от одного нуклеотида до одного гена);

47

в) инсерция – присоединение к сегменту ДНК дополнительного фрагмента, начиная от одного нуклеотида до одного гена;

г) трансверция – замена пуринового основания пиримидином или наоборот; д) транзиция – замена одного пуринового или пиримидинового основания другим. Все

генные мутации по результату подразделяются на несколько групп: нейтральные,

регуляторные, динамические, миссенс и нонсенс /6/.

Нейтральные мутации называют также «немыми» мутациями, т.к. они фенотипически не проявляются.

Миссенс мутации происходят при замене в структуре гена одного нуклеотида другим. В результате этого в полипептиде одна аминокислота заменяется другой. Например, при серповидно-клеточной анемии происходит замена глутамина валином в структуре гемоглобина.

Нонсенс мутации – приводят к образованию кодона – терминатора (стоп кодона) в гене и прекращению трансляции. Например, при талассемии.

Регуляторные мутации – это мутации, возникающие в нетранслируемых областях гена. Этот вид мутации нарушает экспрессию гена.

Динамическая мутация происходит в результате повторения тринуклеотидов в составе гена. Примером наследственной патологии, возникающей в результате динамической мутации, может служить синдром фрагильной Х хромосомы.

Хромосомные мутации возникают в результате изменения в структуре хромосом. Сюда относятся делеция, инверсия, дупликация и транслокация хромосом. Потеря одного сегмента хромосомы называется делеция, удвоение определенного сегмента хромосом – дупликация. Инверсия возникает в результате поворота определенного участка поврежденной хромосомы вокруг своей оси на 180º. Транслокация – это обмен различными хромосомными сегментами.

Геномные мутации возникают в результате изменения числа хромосом, при этом их структура не изменяется. К геномным мутациям относятся: a) полиплоидия – увеличение числа пар хромосом; б) анеуплоидия – изменение числа хромосом в диплоидном наборе хромосом: уменьшение – моносомия, увеличение – полисомия. При трисомии в кариотипе встречается три, а при моносомии – одна гомологичная хромосома.

4.3. Классификацияитипынаследованиянаследственныхболезней

Наследственные патологии можно подразделить на несколько групп:

По числу генов, подвергшихся мутации. Моногенные наследственные заболевания

–передаются от родителей детям согласно закону Менделя. Заболевания этого типа возникают в результате мутации в одном гене (табл. 4.1) /9/.

Полигенные (мультифакториальные) заболевания – к этой группе относятся заболевания с наследственной предрасположенностью. Полигенные заболевания – это заболевания, связанные с изменением признака, управляемого несколькими генами. Их возникновение зависит от числа унаследованных от родителей мутантных форм генов, управляющих определенным признаком, и от факторов внешней среды. К полигенным заболеваниям относятся подагра, сахарный диабет, гиперлипопротеинемия, опухоли, бронхиальная астма, язвенная болезнь, гипертония, атопическая аллергия, псориаз, ревматические заболевания и др.

48

Таблица4.1. Биохимическиеособенностиболезней, передающихсяпонаследствупозаконуМенделя

По типу наследования генных болезней. Аутосомно-доминантный тип. Забо-

левание проявляется всегда независимо от состояния мутагенного гена в зиготе (гомоили гетерозиготном состоянии). В основном аутосомно-доминантные наследственные заболевания не влияют на репродуктивную функцию организма, поэтому они не уменьшают продолжительность жизни и длительное время передаются из поколения в поколение.

По доминантному типу наследования передаются ахондроплазия (наследственное заболевание костной системы, при этом нарушается рост костей в длину, размеры туловища нормальные, интеллект не нарушается), нейрофиброматоз (болезнь Реклинхаузена – нейрогенные опухоли периферической нервной системы, развивающиеся в шванновских клетках и по ходу нервных волокон), синдром Марфана (возникает в результате мутации гена, кодирующего синтез белка соединительной ткани фибриллина-1, изменения в скелете – арахнодактилия, в глазном яблоке – вывих хрусталика, сердечно-сосудистой системе – расслаивающаяся аневризма аорты, пролапс митрального клапана), хорея Гентингтона (проявляется после 35-40 лет двумя синдромами: хорея – быстрые и непроизвольные движения тела; деменция – слабоумие), некоторые виды мышечной атрофии и другие заболевания (табл. 4.2).

49

Особенности аутосомно-доминантного типа наследования /7/:

женщины и мужчины заболевают одинаково часто;

патологические признаки могут наследоваться от обоих родителей;

вероятность рождения больного ребенка составляет 50% (при гетерозиготности одного из родителей);

проявляется в каждом поколении (100% пенетрантность).

Выделяют также и кодоминантный тип наследования. Если доминантный ген находится в гомозиготном состоянии, то признаки заболевания проявляются максимально, в гетерозиготном состоянии – минимально. Например, серповидно-клеточная анемия, талассемия и др.

Аутосомно-рецессивный тип. Заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования проявляются фенотипически, если мутантный ген находится в гомозиготном состоянии, т.е. организм наследует мутировавший ген от обоих родителей. Эти заболевания чаще встречаются у детей, рожденных от кровнородственных браков. К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся альбинизм (заболевание, связанное с нарушением обмена тирозина: в результате нарушения синтеза меланина кожа приобретает красноватый оттенок, больные чувствительны к действию солнечного света), фенилкетонурия (в результате дефицита фермента фенилаланин-4-гидроксилазы нарушается

50