6 курс / Гастроэнтерология / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2

Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

проведенных клинических испытаний ПИФН-а-2а назначается в общей дозе 180 мкг [Fried W. et al., 2002], а ПИФН-а-2Ь — 1,5 мкг/кг веса больного [Manns М. et al., 2001].

С целью изучения эффективности различных схем комби­ нации пегилированного ИФН-а и рибавирина с учетом инди­ видуальных исходных характеристик больных J311 пациентов с ХГС были рандомизированы в 4 группы для лечения по раз­ личным схемам в зависимости от дозы рибавирина (800 или 1000-1200 мг/сут) и длительности терапии (6 или 12 мес) [Hadziyannis S. et al., 2002]. Анализируя полученные результаты, можно подчеркнуть, что у больных, инфицированных геноти­ пом 2/3 ВГС, устойчивый вирусологический ответ отмечался с высокой частотой независимо от дозы рибавирина и длитель­ ности терапии (73—78%). В свою очередь, у пациентов, инфи­ цированных генотипом 1 ВГС, частота стойкого вирусологиче­ ского ответа (29—51%) прямо пропорционально зависела от дозы рибавирина и длительности лечения. Таким образом, можно сделать вывод, что если для комбинированной терапии ХГС, вызванного генотипом 2/3 вируса, пегилированный ИФН- а необходимо сочетать с рибавирином в дозе 800 мг/сут в тече­ ние 6 мес, то при генотипе 1 возбудителя доза рибавирина дол­ жна быть увеличена до 1000—1200 мг/сут, а длительность лече­ ния — до 1 года.

Несмотря на успехи современной противовирусной терапии ХГС остается достаточно большое количество больных, у кото­ рых не развивается вирусологический ответ или появляется ре­ цидив после окончания лечения. В этой связи, первичной целью любого алгоритма является идентификация пациентов, у кото­ рых будет достигнут устойчивый ответ. Так, при определении стратегии и для повышения эффективности этиотропной тера­ пии в каждом конкретном случае проводится оценка прогности­ ческих факторов ответа на лечение до его начала (см. выше). В настоящее время они неплохо изучены. С другой стороны, по­ иск возможных прогностических факторов ответа на противови­ русную терапию в ходе лечения является крайне важным при индивидуализации современного лечения и также для повыше­

141

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

ния его эффективности. В частности, прекращение терапии при раннем выявлении лиц с низкой вероятностью непосредствен­ ного или стойкого ответа позволяет избежать значительных ма­ териальных затрат на продолжающееся лечение, а также разви­ тие возможных серьезных побочных эффектов. В свою очередь, ошибочное прекращение терапии у больных, в дальнейшем от­ вечающих на лечение, сокращает группу пациентов с хорошим прогнозом относительно достижения стабильной ремиссии. В этой связи, безусловно простым подходом является оценка раннего вирусологического эффекта. Определение РНК ВГС в настоящее время является наиболее точным методом прогнози­ рования как устойчивого ответа на лечение, так и его неэффек­ тивности. При этом прогнозировать неблагоприятный исход ле­ чения на основании персистирования РНК ВГС в сыворотке можно точнее, чем предсказать устойчивый ответ на терапию на основании элиминации вируса. В частности, результаты боль­ шого числа исследований свидетельствуют о том, что при сохра­ нении РНК ВГС в крови через 3 мес после начала моноинтерферонотерапии вероятность устойчивого ответа минимальна. Поэтому лечение можно прекратить в отношении достижения вирусологического ответа. Однако в случае комбинированной терапии от этой рекомендации решено отказаться. В данной си­ туации анализ нескольких рандомизированных исследований продемонстрировал, что самым информативным прогностиче­ ским критерием является уровень вирусемии через 12 нед от на­ чала лечения. Количественный анализ РНК ВГС с помощью ПЦР позволяет быстро идентифицировать больных, не ответив­ ших на 3-месячную терапию. Установлено, что снижение вирус­ ной нагрузки менее чем на 2 log через 12 нед имеет самое высо­ кое отрицательное предсказательное значение (лечение по дан­ ной схеме следует прекратить). В свою очередь, снижение вирус­ ной нагрузки более чем на 2 log через 12 нед имеет оптимальное положительное предсказательное значение (лечение по данной схеме следует продолжить).

Все вышеизложенное подтверждается результатами крупного мультицентрового рандомизированного клинического исследо­ вания, в котором комбинированную терапию ПИФН-а и риба-

142

Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

вирином получили 453 пациента с ХГС [Fried М. W. et al., 2002]. Снижение уровня виремии более 2 log через 12 нед после начала лечения отмечалось в 86% случаев. При этом у 65% больных этой группы наблюдался устойчивый вирусологический ответ. Одна­ ко у пациентов со снижением вирусной нагрузки менее 2 log через 12 нед после начала лечения стойкий ответ регистриро­ вался всего в 3% случаев. Необходимо отметить, что среди бо­ льных с ранней ремиссией были выделены 3 группы респон­ дентов: получившие в течение всего курса комбинированной терапии (48 нед) более 80% общей дозы препаратов, менее 80% общей дозы препаратов и не закончившие исследование. Стой­ кий ответ в этих группах составил 75%, 67% и 12%, соответст­ венно. Похожие результаты были получены в исследовании J. G, McHutchison и соавт. (2002). В частности, устойчивый вирусологический ответ в группе больных, получивших более 80% ПИФН-а и более 80% рибавирина в течение более 80% от намеченного срока терапии, наблюдался в 72%, Таким образом, строгое следование предписаниям врача, высокая привержен­ ность к лечению повышают вероятность достижения раннего вирусологического ответа и обеспечивают увеличение частоты устойчивого ответа, особенно у пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами относительно эффективности про­ тивовирусной терапии.

С учетом всего вышеизложенного следует подчеркнуть, что сегодня практически все больные ХГС (при наличии в крови РНК ВГС и отсутствии противопоказаний) являются потенциа­ льными кандидатами для назначения комбинированного приме­ нения пегилированного интерферона (ПИФН-а~2а -- 180 мкг или ПИФН-а-2Ь — 1,5 мкг/кг парентерально 1 раз в неделю) и рибавирина, которое соответствует «золотому стандарту» лече­ ния. Длительность терапии и доза рибавирина зависят от про­ гностических факторов. Генотип вируса является ключевым фактором, влияющим на противовирусный эффект лечения. В этой связи, при генотипе 2/3 рекомендуемая длительность тера­ пии составляет 6 мес, а доза рибавирина — 800 мг. Соответствен­ но, при генотипе 1 продолжительность лечения увеличивается До 1 года, а доза рибавирина до 1000 мг/сут при массе тела <75 кг

143

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ' КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

и 1200 мг/сут при массе тела >75 кг. При этом биопсия печени перед началом лечения у пациентов с генотипом 1 и повышен­ ной активностью АлАТ, а также с генотипом 2/3 независимо от уровня трансаминаз может не проводиться, поскольку главной целью терапии является «элиминация» возбудителя. У больных с генотипом 1 и нормальной активностью АлАТ устойчивость ви­ русологического ответа до конца не установлена. Вот почему у таких пациентов перед началом лечения желательно выполнение гистологического исследования ткани печени. Наличие выра­ женного фиброза (F3~ F4) является показанием для назначения данной схемы противовирусной терапии. При отсутствии выра­ женного фиброза (F0—F2) больных следует наблюдать. Повтор­ ная биопсия печени с целью определения темпов прогрессиро­ вания фиброза и показаний для начала этиотропного лечения проводится не ранее чем через 3—5 лег после первой, если сохра­ няется нормальная активность АлАТ и отсутствуют факторы, стимулирующие фиброгенез.

Ранний вирусологический ответ выявляется через 3 мес по­ сле начала сочетанной терапии. Если РНК ВГС методом качест­ венной ПЦР не обнаруживается в крови, то лечение следует продолжать по выбранной схеме. При детекции генома возбуди­ теля в крови необходимо определить уровень виремии методом количественной ПЦР (первый раз данное исследование прово­ дится перед началом терапии) Лечение продолжают при сниже­ нии вирусной нагрузки на 2 log и более. При меньшем снижении показателя вирусемии (расцениваются как «не ответившие») терапию по указанной схеме целесообразно прекратить и жела­ тельно выполнить биопсию печени тем больным, которым она не проводилась до лечения. При наличии тяжелого фиброза (F3—F4) дальнейшее лечение следует осуществлять в режиме моноинтерферонотерапии с целью получения антифибротического эффекта. Продолжительность такого лечения в настоящее время не установлена. Возможно использование интерферона в тече­ ние нескольких лет с учетом постоянного мониторинг безо­ пасности в отношении развития побочных эффектов Однако окончательное решение о максимальной длительности интерфе­ ронотерапии будет принято после проведения рандомизирован­

144

Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

ных мультицентровых исследований. При отсутствии тяжелого фиброза (FO—F2) пациентов следует наблюдать с возможной по­ вторной биопсией печени через 3—5 лет для установления тем­ пов прогрессирования фиброза.

Больным, продолжающим сочетанное лечение, последующие контрольные исследования крови на выявление РНК ВГС и определение, при необходимости, вирусной нагрузки желатель­ но осуществлять каждые 3 мес. Биопсию печени (если она не выполнялась ранее) целесообразно проводить только «не отве­ тившим» на противовирусную комбинированную терапию или при развитии рецидива после ее окончания.

Показания для назначения стандартного интерферона с рибавирином, схемы лечения и мониторинг эффективности анало­ гичны комбинации с ПИФН-а. Однако устойчивый вирусологи­ ческий ответ развивается реже. В этой связи, если через 3 мес от начала лечения на сочетание ИФН-а с рибавирином ответ не развивается, то продолжать комбинированную терапию целесо­ образно только после замены стандартного интерферона на пегилированный.

Что касается применения интерферона в монорежиме для достижения противовирусного эффекта, то назначение препара­ та в течение 1 года возможно только больным с повышенной ак­ тивностью АлАТ при наличии «благоприятных» факторов ответа на лечение (генотип 2/3, низкая вирусная нагрузка, молодой возраст, небольшая длительность инфицирования, стадия фиб­ роза FO—F1). При этом, если через 3 мес от начала интерфероно­ терапии в крови определяется РНК ВГС, то следует перейти на комбинацию с рибавирином. В противном случае будет наблю­ даться только антифибротический эффект препарата. Пациен­ там, у которых была достигнута первичная ремиссия, но после отмены моноинтерферонотерапии развился рецидив, также по­ казано сочетанное лечение с рибавирином в течение 1 года. Кро­ ме того, больным с рецидивом после отмены стандартного ин­ терферона возможна более успешная в отношении достижения Устойчивого ответа терапия пегилированным интерфероном. В Настоящее время продолжается ряд исследований по оценке эффективности и безопасности тройной комбинированной

145

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ' КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

терапии (интерферон-а, рибавирин, амантадин 200 мг/сут) у неэффективно пролеченных больных. Данная схема по пред­ варительным результатам позволяет получить вирусологическую ремиссию у большего количества пациентов, однако сопряжена и с большим количеством побочных эффектов [Brilliant! S. et al., 2000; Bourgeois N., Van Der Meeren O., 2002].

Перспективным направлением в противовирусной терапии ХГС явилось создание высокоактивных химических соедине­ ний, ингибирующих ферментные системы вируса, такие как протеаза, геликаза, РНК-полимераза. Некоторые из этих препа­ ратов уже проходят клинические испытания. Кроме того, как и при хроническом ГВ, новыми подходами стали сочетанное ис­ пользование ИФН-а с тимозином-al, а также разработка тера­ певтической вакцины и молекулярных методов лечения с испо­ льзованием рибозимов и антисмысловых олигонуклеотидов.

Необходимо отметить, что частота и степень выраженности побочных эффектов при назначении пегилированного интер­ ферона значимо не отличаются от таковых при терапии стан­ дартным интерфероном (см. выше), В случаях, когда побочные эффекты становятся угрожающими для жизни больного, про­ тивовирусную терапию следует прекратить. Однако это происхо­ дит редко. Несколько чаще приходится изменять (уменьшать) дозу интерферона или рибавирина. Это нередко помогает спра­ виться с побочными эффектами и избежать отмены терапии. В частности, существуют правила прекращения терапии или уме­ ньшения дозы препаратов в зависимости от некоторых гемато­ логических показателей (табл. 12). После снижения дозы у конк­ ретного больного возможно вновь ее увеличение вплоть до исходной, если побочные эффекты исчезли или уменьшили свою выраженность.

Некоторые побочные эффекты возможно корректировать це­ ленаправленно. Так, результаты пилотного исследования пока­ зали, что витамины Е и С, обладающие антиоксидантной актив­ ностью, могут быть использованы для уменьшения анемии, связанной с лечением рибавирином. Витамины давали прекрас­ ный дозозависимый эффект (28 мг/кг) при сочетании с комби­ нированной противовирусной терапией [Albrecht J., 2002].

1 46

)

\ f

Глава 5. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

Таблица 12

Правила прекращения лечения или уменьшения дозы препаратов при развитии некоторых побочных эффектов у больных ХГС

Терапевтическая тактика при лечении микст-гепатитов ана­ логична лечению больных с моноинфекцией. При этом опреде­ ляющим для выбора схемы противовирусной терапии является наличие репликации того или иного возбудителя. В случае обна­ ружения одновременной репликации ВГВ и ВГС лечение микстгепатита начинают по схеме терапии ГВ, а при выявлении одно­ временной репликации ВГВ, ВГС и ВГО — по схеме лечения ГО.

Остается сложным вопрос о выборе противовирусной тера­ пии при сочетанном течении ХГС и ВИЧ-инфекции. По ряду причин лечение HCV-инфекции следует проводить до антирет­ ровирусной терапии (снижается риск развития оппортунистиче­ ских инфекций, гепатотоксичности и др.). Международный со­ вет по ВИЧ-HCV [Soriano V., 2002] рекомендует при лечении таких пациентов учитывать число СГ)4-клеток и уровень РНК ВИЧ в плазме. Если количество С04-лимфоцитов превышает 500 мкл, то терапия может быть начата независимо от уровня РНК ВИЧ. Больные с содержанием С04-клеток от 200 до 500 мкл также могут получить эффект от лечения ХГС, если кон­ центрация РНК ВИЧ в плазме составляет менее 5000 копий/мл. Число С04-лимфоцитов менее 200 мкл, как и появление оп­ портунистических инфекций считаются относительным проти­ вопоказанием к лечению ХГС. У таких пациентов приоритет­ ной является антиретровирусная терапия. Схема терапии ВИЧПозитивных больных ХГС не должна отличаться от таковой у ВИЧ-негативных. В настоящее время клиническая эффектив­ ность и возможность взаимодействия высоко активной антирет-

147

Глава 5. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

вом инсулина (1 ЕД на 4 г глюкозы), к которой добавляют 20—30 мл рибоксина. Дополнительно внутривенно (через сис­ тему для введения раствора глюкозы) вводят 5 мл 5% раствора аскорбиновой кислоты 2 раза в сутки. В качестве средств не­ специфической дезинтоксикации можно использовать гемодез (внутривенно капельно по 400 мл через день). При резком сни­ жении аппетита с целью энергообеспечения применяют концен­ трированные (10—20%) растворы глюкозы с соответствующим количеством инсулина в сочетании с панангином (10—20 мл), калием хлорида (50 мл 3% раствора на 400 мл раствора глюкозы). Вместо глюкозо-калиевых смесей можно вводить раствор Лабори (10% раствор глюкозы — 400 мл, калия хлорида — 1,2 г, каль­ ция хлорида — 0,4 г, магния сульфата — 0,8 г).

При тяжелом течении острых l? /1необходимо усиление не­ специфической дезинтоксикации путем трехкратного в течение суток приема энтеросорбентов и 5% раствора альбумина, плазмы или протеина (по 250—500 мл). Гемодез вводят ежедневно, но не более 400 мл/сут в течение четырех дней подряд. В случаях ано­ рексии используют концентрированные полиионные энергетиче­ ские растворы, аминокислотные смеси (гепастерил, гепасол и т. п.), предназначенные для лечения больных с печеночной недо­ статочностью. Назначается гипербаринеская оксигенация (время сеанса — 45 мин, парциальное давление кислорода — 0,2 МПа) 1—2 раза в сутки в течение 10 дней.

При отсутствии эффекта (ухудшение состояния больного на фоне проводимой комплексной патогенетической терапии) по­ казаны глюкокортикостероиды в эквивалентных преднизолону дозах — не менее 60 мг/сут внутрь или 120 мг/сут парентерально. Применение преднизолона предполагает обязательное дробное питание, при необходимости использование антацидных препа­ ратов для предупреждения образования стероидных язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Если глюкокортикостероиды не приводят к улучшению состояния больного в течение 2—3 сут или в случаях воздержания от их использования показана экст­ ракорпоральная детоксикация (гемосорбция, плазмаферез с час­ тичным плазмообменом, плазмосорбция, ультрафильтрация).

149

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ' КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

щт** ..................... .....- ....................... ....... .....—...—.....—...

При тяжелых формах вирусного гепатита В патогенетически обосновано назначение кровезаменителя «Перфторан». Препарат обладает иммуномодулирующими, антиоксидантными, мемб­ раностабилизирующими, дезинтоксикадионными свойствами, улучшает реологию крови, уменьшает явления гипоксии. «Пер­ фторан» следует назначать внутривенно по 400 мл 1—2 раза в сут­ ки, в течение 2—6 дней (800—2400 мл на курс).

Отечно-асцитический синдром требует тщательной коррек­ ции водно-электролитного и белкового состава крови. Дефи­ цит белков плазмы восполняют введением концентрированных (10—20%) растворов альбумина, плазмы. Ограничивают поступ­ ление в организм натрия хлорида (с пищей и инфузионными растворами) до 5 г в сутки. Парентерально вводят калийсодер­ жащие растворы, особенно ценны глюкозокалиевые смеси. По­ казаны калийсберегающие мочегонные средства — антагонисты альдостерона (верошпирон по 100—150 мг/сут, спиронолактон, альдактон) и производные птеридина (триампур). При отсутст­ вии эффекта назначается фуросемид (лазикс) по 40 мг/сут 2—4 раза в неделю с последующим уменьшением дозы по мере улучшения на фоне введения калийсодержащих препаратов. Обязательно строгое соблюдение суточного баланса жидкости.

При затяжном и хроническом течении вирусных гепатитов (включая стадию цирроза) обязательны выявление и санация возможных очагов хронической инфекции. В зависимости от репликативной активности возбудителей гепатитов В, С и D ре­ шается вопрос об этиотропной терапии (см. выше). Показаны повторные курсы поливитаминных и полиферментных препара­ тов. Назначение энтеросорбентов и инфузионно-дезинтоксика- ционных средств зависит от тяжести обострения хронического вирусного гепатита и осуществляется аналогичным образом как и при острых ВГ (см. выше). Воздействие на реактивность орга­ низма в современных условиях приобретает иногда ведущее значение. При этом огромное значение уделяется активной не­ специфической иммунотерапии. Основными ее направлениями являются применение рекомбинантных интерлейкинов (ИЛ) и

других цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-12, гамма-интерфе­ рон, колониестимулирующий фактор), тиопоэтинов (глутоксим,

150