6 курс / Гастроэнтерология / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2

Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ ИКЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

ф,\щ лтт4ш »тш ш тш т тш т ттттш ш т ш тяш мтш шт тмтшш тттт 1шш шш тттш шяттт^ттиттш 0шш ттт тттш т$ттт тштш шш ттт ттттш тя9"ммтт гтшт лтят

не регистрируются интегративные формы, так как не происхо­ дит интеграция вируса в геном инфицированных гепатоцитов.

У больных ХГС большое значение морфологическим иссле­ дованиям уделяется в связи с тем, что не всегда клинико-лабора­ торные показатели отражают и характеризуют реальную картину патологического процесса в печени. С одной стороны, многие авторы ассоциируют различные некро-воспалительные измене­ ния в печени с наличием РНК HCV [Healey С. J. et al., 1995; McLindon J. P. et al., 1995; Prieto M. et al., 1995; Prati D. et al., 1996; Stanley A. J. et al., 1996], отвергая точку зрения ряда ученых о существовании «здоровых РНК-позитивных носителей» [Brillanti S. et al., 1993; Coltorti M. et al., 1995]. С другой стороны, большая часть исследователей не находят зависимости между выраженностью активной вирусной репликации («вирусной на­ грузкой») и степенью активности патологического процесса в печени [Okanoue Т. et al., 1996; Romeo R. et al., 1996; Perrillo R. P., 1997; Puoti C. et al., 1997]. По данным литературы сведе­ ния о наличии при HCV-инфекции корреляции между выражен­ ностью морфологических изменений и уровнем АлАТ также неоднозначны. Одни авторы подтверждают наличие взаимосвя­ зи между цитолизом гепатоцитов и степенью активности воспа­ ления в печени [Shakil О. et al., 1995; Shindo М. et al., 1995; Silini E. et al., 1995; Zanella A. et al., 1995]. Остальные исследователи отрицают эту зависимость, ссылаясь на тот факт, что существует определенная группа больных с нормальными показателями АлАТ, но в фазе активной вирусной репликации и с выраженны­ ми гистологическими изменениями [Cahen D. L. et al., 1996; Smith D. В. et al., 1996].

В наших исследованиях у молодых пациентов с ХГС выра­ женность патоморфологических изменений в печени с обнару-

^Жением в крови РНК HCV и повышением активности АлАТ (рис. 3) нарастала незначительно, гораздо в меньшей степени, чем у больных ХГВ. Более того, мы не смогли установить взаи­ мосвязь между «вирусной нагрузкой» при количественном ана­ лизе и выраженностью некро-воспалительных изменений.

71

ВИРУСНЫ Е ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

Рис. 3. Степень активности (ИГА) и выраженность фиброза в баллах у больных ХГС в зависимости от наличия активной вирусной репликации

(п—270) и цитолитического синдрома (п=323)

Неоднозначные результаты получены при сопоставлении па­ томорфологических изменений в печени у больных хрониче­ ским ГС, вызванным разными генотипами вируса. Некоторые авторы полагают, что при генотипе 1 HCV (особенно lb) гисто­ логические изменения более значительны, чем при других ге­ нотипах [Silini Е. et al., 1995; Booth J. С. et al.5 1997]. Однако в большей части работ существенных различий не отмечается [Grassi G. et al., 1995; Guido M. et al., 1996; McGuiness P. H. et al., 1996; Prati D. et al., 1996; Romeo R. et al., 1996]. В наших исследо­ ваниях при изучении распределения пациентов в зависимости от генотипа вируса субтип За был выявлен у 65% больных, lb — у 11%, 2 — у 8% и микст-субтипы у 15% пациентов (как правило, сочетание генотипов 1 и 3). Достоверное преобладание субтида За вероятнее всего было связано с молодым возрастом пациен­ тов и наиболее частым инфицированием при парентеральном введении наркотиков Мы не получили достоверной зависимо сти между генотипом HCV и гистологическими изменениями в

печени (рис. 4). Так, у пациентов, инфицированных lb геноти­ пом ВГС, активность воспаления в печени оказалась даже не­ сколько ниже, чем у лиц с другими генотипами возбудителя. С другой стороны, статистически незначимая большая выражен-

72

Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

ность фиброза при lb генотипе HCV ассоциировалась с большей длительностью инфекции и более старшим возрастом больных. Более того, не было обнаружено никакой взаимосвязи между ге­ нотипом возбудителя и уровнем вирусемии при использовании количественной ПЦР. Полученные нами данные в целом согла­ суются с результатами других исследователей [Alberti A., Chemello L., 1999; Mondelli М. U., Silini Е., 1999; Farci P., Pursell R. Н.,

2000].

Рис. 4. Степень активности (ИГА) и выраженность фиброза в баллах

взависимости от генотипа HCV

Сучетом всего вышеизложенного, данные результаты можно объяснить тем, что если при ГВ существует фаза интеграции и патогенез иммуноопосредован, то при ГС фаза интеграции от­ сутствует, поскольку жизненный цикл вируса не включает про­ межуточной ДНК. Косвенным подтверждением этому являются результаты, полученные нами при одновременном исследовании крови и биоптатов печени методом ПЦР у 63 больных ХГС (рис. 5). При этом в 46% случаев РНК HCV определялась и в сы­ воротке крови, и в гепатобиоптатах; в 20% — только в сыворотке крови; в 28% — только в гепатобиоптатах. У 6% пациентов геном вируса отсутствовал и в сыворотке крови, и в гепатобиоптате, но

°бнаруживался в мононуклеарах периферической крови. Однако

73

ВИ РУСН Ы Е ГЕПАТИТЫКЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

между обнаружением РНК в крови и печеночной ткани не на­ блюдалось никакой взаимосвязи. Более того, повышение актив­ ности АлАТ в большей степени было обусловлено обнаружением РНК в печени, чем в крови. В группе же больных, у которых РНК обнаруживалась лишь в мононуклеарах, практически все­ гда наблюдались нормальные уровни трансаминаз При сравни­ тельном изучении выраженности воспалительной активности в печени в зависимости от места детекции генома вируса отмеча­ лась сопоставимость уровня ИГА у больных с РНК в печени и сыворотке крови. Тогда как в группе с изолированным обнару­ жением РНК в мононуклеарах выявлены достоверно менее вы­ раженные гистологические признаки воспаления. Определенные закономерности наблюдались при сопоставлении составляющих компонентов индекса Кноделя в группах больных с РНК в пече­ ни и сыворотке. Так, наличие генома ВГС в крови достоверно коррелировало с активностью патологического процесса за счет перипортальных некрозов и портальной инфильтрации, глав­ ным образом обусловливая иммуноопосредованный механизм воспаления, и не было связано с внутридольковыми некрозами. В свою очередь, обнаружение РНК в ткани печени значимо определяло появление внутридольковых некрозов, реализуя тем самым цитопатический механизм поражения, и не влияло на портальный компонент воспаления. Следовательно, у больных ХГС в печени формируются патологические процессы двух ти­ пов. Один — внутридольковый, обусловленный непосредствен­ ным гепатоцитопатическим действием вируса и приводящий к развитию цитолитического синдрома. Другой — с преимущест­ венной локализацией в портальных трактах. Он в существенной степени зависит от наличия РНК HCV в крови и достоверно определяет выраженность морфологических изменений за счет иммуноопосредованного (аутоиммунного) компонента воспале­ ния, который активизируется по мере увеличения длительности инфекционного процесса.

*

7 4

Глава2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ ИКЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

□ кровь* печень* □ кровь~ печень* й кровь4печень- Л кровьпечень-

Рис. 5. Сравнительная частота обнаружения РНК HCV в крови и ткани печени

у больных ХГС (п=63)

Таким образом, отсутствие достоверной корреляции между вирусной репликацией, генотипом возбудителя, с одной сторо­ ны, и клинико-морфологическими изменениями, с другой сто­ роны, во-первых, наводит на мысль о первичности поражения вирусом ГС помимо печени иных органов и систем (костный мозг, система крови и др.). На это указывают также наличие внепеченочной репликации ВГС и большое разнообразие внепеченочных проявлений при HCV-инфекции. В таких случаях поражение печени может развиваться вторично. Например, при попадании в нее HCV-инфицированных моноцитов. В любом случае данные предположения и гипотезы требуют дальнейшего изучения и подтверждения. Во-вторых, все это свидетельствует о том, что биологические свойства ВГС в большей степени опре­ деляют хронизацию инфекции. Однако в прогрессировании хро­ нического гепатита, перехода его в цирроз и гепатокарциному главную роль играют патологические факторы и процессы со стороны организма человека, запущенные возбудителем.

Латентные формы хронического ГС характеризуются нали­ чием вирусемии при полном или почти полном отсутствии кли­ нических проявлений. Скрытая инфекция может продолжаться многие годы. В течение этого периода инфицированные лица в своем большинстве считают себя здоровыми, единственной жа­ лобой может быть незначительная тяжесть в правом подреберье,

75

ВИ РУСН Ы Е ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

которая возникает, как правило, при нарушении режима пита­ ния и физических нагрузках. При объективном исследовании может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени с уплотнением ее консистенции. Спленомегалия чаще всего опре­ деляется только при УЗИ. Активность трансаминаз может быть постоянно повышенной или нормальной. В некоторых случаях отмечается периодическое повышение АлАТ, что характеризует в определенной мере «волнообразность» течения. В крови зако­ номерно обнаруживаются анти-HCV IgG, анти-HCV ns4. Одна­ ко РНК HCV и анти-HCV core IgM выявляются не всегда.

По данным литературы сведения о наличии при ГС прямой корреляции между уровнем АлАТ и РНК HCV в крови противо­ речивы. Одни авторы подтверждают наличие взаимосвязи [Hagiwara Н. et al., 1993; Naito M. et al., 1994; Ohkoshi S. et al., 1995], a другие отрицают [Shakil A. et al, 1995; Shindo M. et al., 1995; Smith D. B. et al., 1996], ссылаясь на тот факт, что существует определенная группа больных с нормальными показателями АлАТ, но в фазе активной вирусной репликации.

Продолжительность латентной фазы заметно сокращается при наличии предшествовавшей или дополнительно развиваю­ щейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарст­ венные поражения), интеркуррентных заболеваний. Следует заметить, что в латентную фазу могут наблюдаться отдельные кли­ нико-биохимические обострения, которые нередко отмечаются у лиц молодого возраста и чаще всего ассоциируются с внутри­ венным употреблением наркотических средств. В частности, при целенаправленном расспросе 309 больных ГС молодого воз­ раста, находившихся в инфекционном отделении госпиталя, было выяснено, что 70% хотя бы однократно вводили наркоти­ ческие препараты и 38% злоупотребляли их использованием. Проведенный нами сравнительный анализ продемонстрировал, что больные манифестными формами ГС достоверно отлича­ лись от больных латентными формами ГС более частым внутри­ венным употреблением наркотиков (73% и 45%). Была выявлена прямая взаимосвязь между использованием наркотических ве­ ществ и клинической манифестацией заболевания. Напротив, не было обнаружено убедительной корреляции между вирусной

76

Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

репликацией и клинической симптоматикой. По-видимому, можно предположить, что этиологические факторы, связанные с внутривенным введением наркотических средств (реинфекция или суперинфекция другими генотипами ВГС, токсическое дей­ ствие наркотиков), существенно влияют на клинические прояв­ ления ГС.

При клинической манифестации ХГС признаки астении ста­ новятся особенно характерными. Больные предъявляют жалобы на быструю утомляемость, слабость, недомогание, прогрессиру­ ющее снижение трудоспособности, нарушение сна. Характерны также тяжесть в правом подреберье, ухудшение аппетита, поху­ дание. Основным объективным признаком является увеличение и уплотнение печени, нередко в сочетании с увеличением селе­ зенки. Заболевание протекает преимущественно без желтухи. Иногда обнаруживается повторный субфебрилитет. Отмечаются обострения, всегда знаменующиеся пиком повышения АлАТ. Во время ремиссии активность АлАТ снижается, однако нормаль­ ного уровня, как правило, не достигает. В крови закономерно наблюдается диспротеинемия, выявляется РНК HCV. Нередко во время обострения регистрируются анти-HCV core IgM.

Заслуживают внимания полученные нами результаты кли- нико-лабораторного и морфологического обследования 50 па­ циентов молодого возраста, у которых при поступлении в ин­ фекционное отделение ГС протекал манифестно с синдромом нарушения пигментного обмена (диагноз направления «острый вирусный гепатит, желтушная форма»). Углубленное комплекс­ ное обследование показало, что хронический гепатит диагности­ ровался гораздо чаще, чем острый (94% и 6%, соответственно). При этом острый ГС не отличался от хронического по основным клинико-лабораторным показателям, за исключением отсутствия фиброза печени и анти-HCV ns4 в крови. Этот факт указывает на то обстоятельство, что пункционная биопсия печени показана всем больным ГС (не только с латентным, но и с манифестным течением), и лишний раз подтверждает положение о том, что острый ГС, как правило, протекает бессимптомно. Манифест­ ные же формы в большей степени характерны для обострений хронического ГС, которые, в частности, улиц молодого возраста

77

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫКЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

в значительной мере опосредуются этиологическими фактора­ ми, связанными с внутривенным введением наркотических пре­ паратов. Вышесказанное можно наглядно проиллюстрировать на конкретном клиническом примере.

Больной Г 21 год. Поступил в инфекционное отделение госпиталя на 5-й день болезни. На протяжении последних 3 лет периодически внутривенно употреблял наркотические средства, последний раз вво­ дил наркотик за несколько дней до заболевания. Раньше вирусным гепа­ титом не болел. Заболел остро, когда появилась общая слабость, тош­ нота, пропал аппетит. На 3-й день болезни потемнела моча, а на 4-й день болезни окружающие заметили иктеричность склер. При осмотре отмечалась желтушностъ кожи и склер, край печени выступал из-под реберной дуги на 1 см, слегка болезненный при пальпации, размеры пече­ ни по Курлову 13:11:10, пальпировался нижний полюс селезенки. Содер­ жание билирубина превышало норму в 6 раз, активность АлАТ — в 4 0 раз, АсАТ — в 5 раз, гамма-гаутамилтранспептидазы — в 2 раза. щелочной фосфатазы — в 1,5 раза, показатель тимоловой пробы — в 2 раза. Протромбиновый индекс и содержание белковых фракций в норме, за исключением незначительного повышения гамма-глобулинов (24%). Результаты исследования крови на анти-HAV IgM, HBsAg, ан- ти-НВс общие — отрицательные; на анти-HCV, анти-HCV core IgM, анти-HCV ns4, РНК HCV — положительные. Больному выставлен

^ диагноз: острый гепатит С, желтушная форма, среднетяжелое тече- 5 ние. Назначена инфузионно-дезинтоксикационная терапия.

Через неделю отмечалась выраженная положительная динамика» ** жалоб не предъявлял, желтуха исчезла, моча посветлела, размеры пе- " чени уменьшились (по Курлову 11:9:8), селезенка не пальпировалась, f показатели билирубина, АсАТ, гамма-глутамилтранспептидазы, ще-

**лонной фосфатазы нормализовались, активность АлАТ оставалась повышенной в 7раз, показатель тимоловой пробы — в 1,5 раза. Была

^произведена пункционная биопсия печени.

tt Биопсия печени: балочное и дольковое строение печени сохранено. Портальные тракты расширены за счет разрастания перипортальной

,соединительной ткани с образованием порто-портальных септ, лим- * фо-плазмоцитарной инфильтрации с формированием структур подоб­ ных лимфоидным узелкам и пролиферации желчных проточков. Внут­ ренняя пограничная пластинка частично разрушена. Внутридольковые

лимфоидные инфильтраты. Тельца Каунсильмена. Вакуолизация цито­ плазмы гепатоцитов. В цитоплазме некоторых гепатоцитов зерна зо~

7S

Глава2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

лотисто-желтого пигмента. Заюгюнение: хронический гепатит со слабовыраженпой активностью патологического процесса (ИГА—5) и умеренным фиброзом.

Окончательный диагноз: хронический гепатит С (анти-НСУ+> РНК HCV+) в стадии обострения, со слабовыраженной активностью и умеренным фиброзом. Проводилась патогенетическая и симптома­ тическая терапия. Больной выписан на 40-й день болезни с наступле­ нием ремиссии При выписке все клинические симптомы исчезли, лабо­ раторные показатели нормализовались. Рекомендовано диспансерное наблюдение по месту жительства Результат исследования крови на РНК HCV — отрицательный.

Приведенное клиническое наблюдение дает основание предполо­ жить, что острая фаза гепатита С у больного протекала бессимп­ томно и задолго до манифестации. При зтом пациент жалоб не предъ­ являл, продолжал периодически внутривенно употреблять наркотики. Данное обострение вначале было расиенено как проявление острого ге­ патита С с наличием короткого преджелтушного периода, синдромов общей интоксикации, нарушения пигментного обмена, гепатолиенального, выраженного цитолитического. Важно отметить, что только результаты биопсии печени позволили установить правильный диагноз и объяснить состояние больного обострением хронического инфекцион­ ного процесса, вероятно, спровоцированного употреблением наркоти­ ков. Обращает на себя внимание наступление после манифестного обо­ стрения }<линико-лабораторной ремиссии, которая сохранялась через 1 год наблюдения.

Клиническая картина хронического ГС может сопровожда­ ться развитием многочисленных внепеченочных проявлений, частота которых колеблется от 30% до 50%, по данным различ­ ных авторов. Практически все внепеченочные поражения явля­ ются иммуноопосредованными. Основным патогенетическим механизмом их развития служит лимфотропность возбудителя. Вследствие преимущественной репликации ВГС в В-лимфоци- тах происходит их пролиферация, продукция широкого спектра аутоантител (в первую очередь ревматоидного фактора, пред­ ставляющего основу смешанных криоглобулинов), образова­ ние иммунных комплексов. Предполагают, что лимфотроп­ ность обусловливает лимфопролиферацию и аутоиммунизацию При HCV-инфекции. Также обсуждается возможность внепече-

79

ВИРУСНЫ Е ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

ночной репликации ВГС в различных, помимо печени и кровет­ ворной системы, органах и тканях. Патогенетическое значение такой внепеченочной репликации изучено еще недостаточно. Клинически описаны смешанная криоглобулинемия (в том чис­ ле с гломерулонефритом), аутоиммунный тиреоидит, аутоим­ мунная тромбоцитопения, синдром Шегрена с очаговым лимфо­ цитарным сиалоаденитом, поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай, В-клеточная неходжкинская лимфома, кожный васкулит, полимиозит, пневмофиброз, увеит, кератит, апластическая анемия, синдром Рейно, узелковый периартериит, ревмато­ идный артрит, миокардит, синдром Гийена-Барре [Апросина 3. Г. и соавт., 1999; Игнатова Т. М. и соавт., 2001; Lunel F., 1999; Zignego A, L,, 2001]. При этом нередко хронический ГС манифести­ рует именно внепеченочными проявлениями, вызывая тем са­ мым определенные диагностические трудности. В таких случаях, по данным Т. М. Игнатовой (2000), длительность периода кли­ нических проявлений до установления диагноза ХГС в среднем составляет 8—10 лет.

На естественное течение гепатита С, прежде всего темпы прогрессирования фиброза печени, оказывают влияние множе­ ство факторов:

•вируса (генотип, вирусная нагрузка, первичная инфициру­ ющая доза и т. д.);

®хозяина (возраст в момент инфицирования, пол, генетиче­ ские факторы и т. д.);

#внешние факторы или ко-факторы (алкоголь, микст-гепа­ титы, ВИЧ-инфекция, различная сопутствующая сомати­ ческая патология и др.).

Степень влияния тех или иных факторов на развитие заболе­ вания в настоящее время широко изучается и нередко оказыва­ ется дискутабельной. Так, по имеющимся данным, факторы со стороны вируса незначительно влияют на течение инфекцион­ ного процесса. Среди факторов хозяина убедительно доказано только значение возраста в момент инфицирования. При этом установлено более быстрое прогрессирование заболевания при заражении лиц старших возрастных групп. С другой стороны, именно состояние иммунореактивности организма человека, ве­

3 0