6 курс / Гастроэнтерология / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2
.pdfГлава 2 ЭТИОЛОГИЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
"I ll'l'l » ......... ГПИУПИТПТПГП------ТПТПГГ11- — ГГГТ Т " " ....................... ........................... ............................ — ................................. ............... — ------- — .............................. ..................................................... ........ .
вы раж енность цитолитического синдрома достоверно коррели рует с активностью вирусной репликации.
В аж н ы м и критериями оценки течения ХГ являются харак теристик а и частота обострений, которые могут быть обуслов лены интеркуррентными заболеваниями, употреблением алко голя, погрешностями в диете, а в некоторых случаях без видимых причин. Наиболее частым признаком обострения слу жит повышение АлАТ («биохимическое обострение» при отсут ствии клинических признаков). Наряду с малосимптомными и субклиническими обострениями, в литературе описаны выра ж енны е с реактивацией инфекционного процесса и даже разви тием фульминантной печеночной недостаточности [Meyer R. А., Duffy М. С., 1993].
Следует отметить, что на протяжении многих лет известно сходство острого ГВ и обострения хронического ГВ по основ ным клинико-лабораторным признакам (включая выявление та ких маркеров, как HBsAg, анти-НВс IgM, HBeAg, ДН К HBV). Более того, приблизительно только у трети больных хрониче ской HBV-инфекцией в анамнезе имеются ссылки на перене сенную ранее желтушную форму ОВГ. В этой связи представляют интерес результаты нашего наблюдения за 18 больными, посту пившими в инфекционный стационар с диагнозом направления «острый вирусный гепатит, желтушная форма». Преджелтушный период прослеживался в 83% случаев Остальные пациенты не отмечали каких-либо нарушений самочувствия до появления желтухи. У большинства больных преджелтушный период про текал по диспепсическому типу (61%). Другие варианты течения оказались менее характерными. Длительность преджелтушного периода составила в среднем 6—10 дней. Желтушный период ха рактеризовался нарастанием частоты жалоб (44%), появлением * елтухи, увеличением размеров печени, болезненностью ее ниж- **его края при пальпации (56%), увеличением селезенки (39%), а
кже биохимическими признаками выраженного цитолитиче-
ск°Г0, холестатического и незначительного диспротеинемичеСл Го СИнДромов При серологическом и вирусологическом исобнДовании крови в периоде разгара болезни у всех больных ГВ аРУжены HBsAg, анти-НВс общие и анти-НВс IgM, в 33%
51
В И Р У С Н Ы Е ГЕП АТИ ТЫ : КПИНИКА, Д И АГН О СТИ КА, Л ЕЧ ЕН И Е
случаев — HBeAg и в 83% — ДН К HBV. Длительность желтуш ного периода составила в среднем 12—16 дней, а пигментный криз отмечался на 14—19-й день болезни.
При оценке степени тяжести легкое течение болезни установ лено в 67%, среднетяжелое — в 33%. Тяжелое течение нами не наблюдалось. Пункционная биопсия печени выполнялась в пе риоде реконвалесценции. При гистологическом исследовании ткани печени гепатит с умеренной активностью патологическо го процесса выявлен в 11% случаев, со слабо выраженной актив ностью — в 83%, с минимальной активностью — в 6%. Однако в подавляющем большинстве случаев (89%) обнаруживался фиб роз (как правило, умеренной степени выраженности).
Таким образом, в результате комплексного обследования бо льных желтушными формами вирусного гепатита В было уста новлено, что у большинства из них диагностирован хронический гепатит. Это послужило основанием расценить данное состоя ние как обострение (реактивацию) хронического инфекционно го процесса. Необходимо подчеркнуть, что только результаты морфологического исследования помогли установить окончате льный диагноз. Важно отметить, что развитие симптомокомплекса острого гепатита, вероятно, имеет прогностически благо приятное значение. Так, динамическое наблюдение за данной категорией больных показало элиминацию HBsAg через 1 мес после стихания клинико-лабораторного обострения в 33% слу чаев и через 3 мес — в 89%. Приведем наиболее характерный клинический пример.
Больной О,, 20 лет. Поступил в инфекционное отделение госпи-
*шаля на 7-й день болезни. Ранее вирусным гепатитом не болел Из эпидемиологического анамнеза удалось выяснить, что около 10 лет
назад была аппендэктомия, несколько раз лечился у стоматолога, по-
fследний раз 3 года назад. Заболел остро, когда появилась общая елобость, ломота в суставах, тошнота, пропал аппетит. На 4-й день болезни потемнела моча, была однократная рвота, на 6-й день болез ни окружающие заметили иктеричностъ склер При осмотре отмечв'
ласъ желтушность кожи и склер, край печени выступал из-под ребер' ной дуги на 2 см, слегка болезненный при пальпации, размеры печены но
ЧКурлову 14:12:11, пальпировался нижний полюс селезенки. Содержание билирубина превышало норму в 8 раз, активность АлАТ ~ в 50
5S
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
АсАТ— в 6раз, гамма-глутамилтранспептидазы — в 1,5раза, щелоч ной фосфатазы — в 2 раза, показатель тимоловой пробы — в 2 раза. Протромбиновый индекс был снижен до 75% и содержание альбумина до 47,8%; количество гамма-глобулинов было повышенным (24,5%). Ре зультат ы исследования крови на HBsAg, анти-НВс общие и IgM, ан- ти-НВе, ДНК HBV — положительные; на HBeAg, анти-HAV IgM, анmu'HCV, анти-HDV — отрицательные. Больному выставлен диагноз. острый гепатит В, желтушная форма, среднетяжелое течение На значена инфузионно-дезинтоксикационная терапия.
Через 2 нед отмечалась выраженная положительная динамика, жалоб не предъявлял, желтуха исчезла, моча посветлела, размеры пе чени уменьшились (по Курлову 12:10:9), селезенка не пальпировалась, показатели АсАТ, гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфа тазы, а также протромбиновый индекс пришли в норму, активность АлАТ оставалась повышенной в 10раз, показатель тимоловой пробы — в 1,5 раза.
Биопсия печени' портальные тракты расширены за счет разраста ния перипортальной соединительной ткани с формированием полных и неполных порто-портальных и порто-центральных септ. В порталь ных трактах увеличенное количество тонкостенных сосудов. Умерен ная лимфоидная инфильтрация большинства портальных трактов. Внутренняя пограничная пластинка части портальных трактов раз рушена, определяются мостовидные некрозы Внутридольковые и перицентральные лимфоидные инфильтраты. Тельца Каунсильмена. В ци топлазме гепатоцитов зерна липофусцина. Заключение: Хронический гепатит с умеренной активностью патологического процесса (ИГА-9) и тяжелым фиброзом.
Окончательный диагноз: хронический гепатит В (HBsAg +) в ста дии клинического обострения, фаза репликации (ДНК HBV +), с уме ренной активностью и тяжелым фиброзом. Через 2 месяца наступила полная клинико-лабораторная ремиссия. В процессе наблюдения через 2 месяц результат исследования крови на ДН К HBV, HBsAg — отрица тельный при сохранении ремиссии.
Приведенный клинический пример дает основание предположить, что острая фаза гепатита В у больного протекала бессимптомно и *? олго до манифестации (учитывая результаты гистологии) При этом пациент жалоб не предъявлял. Данное обострение вначале было цснено как проявление острого гепатита В с наличием преджелНОго периода, синдромов общей интоксикации, нарушения пигтного обмена, гепатолиенального, выраженного цитолитического
53
ВИ РУС Н Ы Е ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Важно отметить, что только результаты биопсии печени позволили ; * установить окончательный диагноз. Обращает на себя внимание на~ ль ступление после манифестного обострения клинико-лабораторной ре- * ‘ миссии с элиминацией HBsAg.
Полученные данные наводят на мысль, что острая фаза в зна чительно большем числе случаев, чем было принято считать прежде, протекает бессимптомно, а количество больных, пере носящих инфекцию в латентной форме, существенно выше, чем предполагалось ранее. Однако недостаточное количество на блюдений не позволяет категорично утверждать, что такое тече ние инфекционного процесса является истинным. Кроме того, необходимо подчеркнуть, что только результаты морфологиче ского исследования помогли установить окончательный диа гноз. В любом случае, целесообразным представляется дальней шее изучение желтушных форм вирусного гепатита В особенно в процессе динамического наблюдения с обязательным исследо ванием ткани печени.
В целом, по своей характеристике хронический реплика тивный ГВ чаще всего соответствует ХГ с медленно прогрес сирующим течением (непрсрывно-рецидивирующим или с че редованием клинико-биохимических обострений и ремиссий), Сероконверсия HBeAg наблюдается, как правило, у взрослых больных с повышенной активностью АлАТ и варьирует в сред нем от 8 до 12% в год. У детей в силу неадекватного иммунного ответа хронический репликативный гепатит В протекает чаще с нормальными трансаминазами. Повышение активности АлАТ с последующей элиминацией HBeAg происходит в более старшем возрасте. У большинства пациентов HBeAg-сероконверсия явля ется стойкой и приводит к формированию интегративных формОднако обратное развитие инфекционного процесса с элимина цией вируса (ежегодно приблизительно у 0,5% пациентов) про исходит крайне редко. Это подтверждают результаты лечения. С другой стороны, приблизительно в 20% случаев после HBeAg-ce- роконверсии могут развиваться обострения гепатита с/без ре' версии анти-НВе — HBeAg. Более того, у многих таких больны* определяются мутации в core promoter или precore участке ДН^ вируса. Так происходит формирование HBeAg-негативного ай'
54
гпава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
и-НВе-позитивного ХГВ с высоким уровнем вирусемии и ак тивностью воспалительно-некротических процессов в печени. В этой связи, данный вариант ХГВ рассматривается как более поздняя фаза развития HBV-инфекции.
ХГВ с быстро прогрессирующим течением, подобный ауто иммунному гепатиту, встречается крайне редко. По данным ли тературы, 30-40% всех случаев хронического репликативного ГВ заканчиваются циррозом и/или развитием гепатоцеллюлярной
карциномы [Подымова С. Д ., 1998].
Цирроз печени соответствует следующей стадии морфогенеза хронического ГВ прогрессирующего течения. Он характеризует ся формированием паренхиматозных узелков, окруженных фиб розными септами. Это приводит к нарушению печеночной архи тектоники и сосудистой системы печени с образованием ложных долек и внутрипеченочных анастомозов.
Основными прогностическими факторами развития цирроза печени у больных хроническими ВГ являются: наличие в крови HBeAg, старший возраст пациентов, повышенная активность AJIT, а также злоупотребление алкоголем [Realdi G. et al., 1994; Yu M. W. et al., 1997].
Течение HBV-цирроза бывает непрерывно прогрессирую щим и медленно прогрессирующим с периодами длительной ре миссии. Часто в начальной стадии компенсированного цирроза печени отмечаются лишь метеоризм, боль и чувство тяжести в верхней половине живота, похудание, астенизация, снижение работоспособности. При осмотре выявляют увеличение печени с ее уплотнением и умеренную спленомегалию. Однако у 20% бо льных в начальной стадии цирроз протекает латентно и его об наруживают, как правило, случайно во время профилактическоГо осмотра или обследования по поводу другого заболевания, причем только морфологически.
Но мере прогрессирования процесса нарастает выраженть астенического и диспепсического синдромов, отмечаются
кельный субфебрилитет, повторные носовые кровотечения,
стп ?ТОчивость десен, полиартралгия, снижение либидо, расТе Ства менструального цикла, сухость кожи с землистым от- м> сосУДистые «звездочки», пальмарная эритема, выпадение
55
В И Р У С Н Ы Е ГЕПАТИТЫ* КЛИНИКА, Д ИАГНО СТИКА, Л ЕЧЕН И Е
. ' " - Т |
П |
. . . |
N 1*^ |
волос, «лакированные» губы, изменение ногтей в виде «барабанных палочек» и «часовых стеклышек». В развернутой декомпенсированной стадии цирроза обнаруживают прогрессирующую ин~ токсикацию, «фигуру паука» (большой живот при худых руках и ногах), выраженные проявления геморрагического синдрома, желтуху, гинекомастию, гипоплазию половых органов, признаки отечно-асцитического синдрома (пастозность и отечность голе ней, асцит) и портальной гипертензии (расширенные вены на передней стенке живота, пищевода, желудка, кишечника), гиперспленизм.
Из лабораторных данных характерны резко выраженная диспротеинемия (гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия), гипсрбилирубинемия, гипертрансфераземия, повышение тимо ловой пробы, СОЭ, содержания всех классов иммуноглобули нов, ЦИК, снижение протромбина, сулемовой пробы, уровня общего холестерина. Переход в терминальную стадию знаменует ся усилением печеночно-клеточной недостаточности, портальной гипертензии, развитием асцита, гепаторенального синдрома, присоединением бактериальной инфекции, формированием рака печени
Для пациентов с компенсированным HBV-циррозом печени 5- и 10-летняя выживаемость составляет 84 и 68%, соответствен но [De Jongh F. Е. et al., 1992; Realdi G. et al., 1994]. Основным фактором риска развития декомпенсации является наличие в крови HBeAg. 5-летняя выживаемость у HBeAg-позитивных па циентов существенно ниже, чем у HBeAg-негативных (72 и 97%), а при декомпенсированном циррозе составляет 1435% [Fattovich G. et al., 1995; Niederau С. et al., 1996].
HBV-инфекция является одной из основных причин гепато- целлюлярной карциномы (ГЦК). Длительная интеграция ДНК вируса в геноме гепатоцитов приводит к запуску канцерогенеза и злокачественной трансформации клеток печени. К фактора^ риска развития ГЦК относятся: мужской пол, наличие в семей ном анамнезе случаев ГЦК, старший возраст, цирроз печени, ко-инфекция вирусом гепатита С [Fattovich G. et al., 1 McMahon В. J., 2001]. Однако, несмотря на то что ГЦК наиболее часто встречается у пациентов с циррозом печени (в течение
5В
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
,деТ После установления цирроза гепатокарцинома формирует-
яУ 9% больных), в 30-50% случаев она развивается на фоне конической HBV-инфекции (нередко в фазе интеграции) при отсутствии цирроза [Fattovich G., 2002].
2М. Вирусный гепатит D ,,
Этиология, эпидемиология и патогенез. Вирус гепатита D (ВГО, HDV) был обнаружен в 1977 году М. Rizzetto в биоптатах печени больных хроническим ГВ методом иммунофлюоресценции. ГО вызывается РНК-содержащими вирусами генотипов I, II, III. В России, как и во всем мире, преобладает I генотип. BTD спосо бен к репликации только в присутствии ВГВ, встраиваясь в его внешнюю оболочку. Таким образом, полноценный возбудитель ГО состоит из РНК, внутреннего антигена (HDAg) — собствен но ВГБ — и его внешней оболочки, состоящей из HBsAg Поэ тому ГО встречается только у лиц, инфицированных возбудите лем ГВ. В структуре HDV нет собственной полимеразы и ее функции, как полагают, компенсирует клеточная полимераза [Smedile А., 1994]. ВГЭ термоустойчив, инфекционная актив ность его при ультрафиолетовом облучении не утрачивается. За ражение может произойти одновременно обоими возбудителями с развитием HBV/HDV-ко-инфекции (микст-гепатит B+D) или в случаях инфицирования возбудителем ГО лиц с HBV-инфек- Цией с возникновением HDV/HBV-суперинфекции (TD).
Распространение TD неравномерно в различных регионах и коррелирует с уровнем выявления HBsAg. Считают, что HDV- 0 ^ &еКЦИЯ на Разных территориях регистрируется с частотой от
to IU Д° к °бщему числу случаев HBV-инфекции [Rizzet- М. et al., 1990]. Источники инфекции общие, механизм пере
чи ГО аналогичен ГВ, но заражающая доза существенно НОуШе п еРедач и BTD совпадают с ВГВ, однако при пути ~ИНФекции наблюдается меньшая частота перинатального носи Пе^едачи от инфицированных матерей Это определяет оттельно меньшую заболеваемость ГО среди детей. ^ ' 4
ВИ РУСН Ы Е ГЕПАТИТЫ; КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Основной особенностью патогенеза HDV-инфекции являет ся ведущая роль HDV по сравнению с HBV. При этом активная репликация HDV чаще приводит к подавлению репродукции HBV [Wu J. С. et al., 1996]. Разной является и характеристика по вреждающего действия. При ГО, в отличие от ГВ, допускают прямое цитопатическое действие вируса. Это подтверждается более ранним появлением цитолитического синдрома и более коротким инкубационным периодом, близким по продолжите льности к ГА. Однако значимость иммунного ответа также важ на в связи с широким диапазоном вариантов течения HDV-ин фекции — от латентных форм до клинически манифестных, в том числе крайне тяжелых. Необходимо отметить, что каких-ли бо патоморфологических различий при клинически близких формах ГВ и TD не отмечено [Moreno A. et al., 1993].
Клиническая картона и течение острой HDV-инфекции. Острый гепатит чаще всего развивается при HBV/HDV-ко-инфекции. Инкубационный период при этом составляет 20—40 дней. По сравнению с острым ГВ заболевание отличается более высокой и более длительной лихорадочной реакцией, более частым появ лением полиморфной сыпи, суставных болей, увеличением се лезенки, двухволновым течением болезни. Несколько чаше наблюдаются и фульминантные формы. В крови выявляют маркеры острой фазы: анти-НВс IgM и анти-HDV IgM. Для микст-гепатита B+D в основном характерна циклическая сред нетяжелая форма, завершающаяся выздоровлением. Прогредиентное течение наблюдается у немногих больных. С оответствен но, угроза хронизации возникает примерно с той же частотой, что и при остром ГВ.
При HDV/HBV-суперинфекции клинически манифестный острый гепатит наблюдается намного реже, чем при ко-инфе*' ции. Однако, если наблюдается данная форма, то часто отмеча ются тяжелые и фульминантные формы заболевания с резК° выраженными симптомами интоксикации, геморрагическим 11 нередко, отечно-асцитическим синдромами, болями в облас^ правого подреберья, с повторными волнами обострения, иН°г^! превышающими по тяжести первую. В части случаев происход1* лишь повышение активности аминотрансфераз без клинически'1
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
проявлений. Диагноз устанавливается только при обнаружении з сЫ0°Ротке кРови соответствующих маркеров гепатитов В и D (HBsAg в сочетании с анти-HDV IgM и/или РНК HDV).
Особенности клинического течения хронического ГВ. Хрони
ческий TD является основной формой болезни при HDV/HBV- суперинфекции и может протекать разнообразно — от клиниче ски бессимптомных вариантов до манифестных с нередко быст ро прогрессирующим течением.
В начальной стадии клинически манифестных форм преоб ладают субъективные расстройства. Больные хроническим ГВ, протекающим бессимптомно, после суперинфекции ВГЭ начи нают испытывать быструю утомляемость, слабость. Резко сни жается трудоспособность, наблюдаются диспепсические нару шения, снижение половой активности, беспричинное похуда ние, появляется чувство тяжести в правом подреберье. При объективном обследовании выявляется гепатоспленомегалия, которая иногда протекает с признаками гиперспленизма. Жел туха непостоянна. Известным отличием хронического TD от ГВ является отсутствие внепеченочной репликации HDV.
Основной особенностью хронического ГО является его пре имущественная циррозогенность. Рано выявляются начальные признаки отечно-асцитического синдрома (отрицательный диу рез, пастозность голеней). При целенаправленном УЗИ опреде ляется свободная жидкость в брюшной полости, наблюдаются внепеченочные знаки. Такие выраженные признаки портальной гипертензии, как асцит, венозные коллатерали на передней Рюшной стенке, чаще наблюдаются в более поздние сроки. Им нередко сопутствует геморрагический синдром.
При лабораторном исследовании отмечается диспротеине- **Ия’ хаРактерна выраженная гиперферментемия, обнаружива- в ^HTH~HDV IgG. Репликативную фазу отражают РНК HDV
ЦР или косвенно — наличие анти-HDV IgM, HDAg.
анти ^ |
этом маркеры репликативной активности HBV (HBeAg, |
^ с я |
HBV) либо отсутствуют, либо обнаружива- |
вСех ~ низких титрах. Однако HBsAg выявляется практически у 0льных в разной концентрации.
5Э
В И Р У С Н Ы Е ГЕПАТИТЫ * КЛИНИКА, Д И А ГН О С Т И К А , Л Е Ч Е Н И Е
Важен морфологический контроль биоптатов печени. Гисто логические данные в основном соответствуют раннему развитию HDV-цирроза, нередко регистрируемому уже в первые 1—2 года болезни.
Течение волнообразное с частыми обострениями и неполны ми ремиссиями. В целом клинически манифестным вариантам хронической HDV-суперинфекции присуща преимущественная тяжесть течения, сравнительно с хроническим ГВ. Угроза малигнизации при хроническом ГО относительно меньшая, чем при ГВ. В известной мере это можно объяснить более тяжелым тече нием хронического ГО с высокой летальностью; значительная часть больных, по-видимому, не доживает до злокачественного перерождения гепатоцитов.
.5. Вирусный гепатит С
Этиология. ГС — заболевание, сходное по эпидемиологическим признакам с ГВ, однако протекающее более легко и отличающе еся при желтушных формах сравнительно быстрым обратным развитием болезни. Чаще встречаются безжелтушные, субклинические и инаппарантные формы ГС, которые переносятся без стационарного лечения, однако в 70—80% случаев переходят в хронический гепатит и у 20—30% больных — в цирроз печени.
Вирус ГС (ВГС, HCV) был выделен М. Houghton и его колле гами в 1989 году. Возбудитель относится к роду Hepacivirus се мейства флавивирусов (Flaviviridae), содержит РНК, покрыт ли пидорастворимой оболочкой и имеет размеры в диаметре около 50 нм. Геном HCV кодирует структурные (С, E l, E2/NS1) и не структурные (NS2, NS3, NS4, NS5) белки. К структурным бел кам относятся: сердцевинный (С — ядерный, core protein) и два гликопротеина оболочки (El, Е2 — envelope protein); соответст венно, к четырем неструктурным белкам — ферменты, играю щие роль в репликации вируса (в частности, NS3 — протеаза/геликаза, NS5 —- РНК-полимераза). К каждому из этих белков вырабатываются антитела, циркулирующие в крови. Вариабель ность их соотношения определяет наличие ряда серотипов. Они
В О