Файловый архив студентов. Файловый архив студентов.
1264 вуза, 4628 предмета.
/ Регистрация
FAQ Обратная связь Вопросы и предложения
Добавил:
kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Ростовский Государственный Медицинский Университет
Предмет:
Медицина общая
Файл:

4 курс / Дерматовенерология / Клиническая_дерматология_и_венерология_2020_06

.pdf
Скачиваний:
0
Добавлен:
23.03.2024
Размер:
12.63 Mб
Скачать
☆

Последипломное образование

Postgraduate education

TO CITE THIS ARTICLE:

Drozhdina MB. Vaginal microbiota, immune response and some sexually transmitted infections: mechanisms of interaction and regulation

of the vaginal ecosystem. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology = Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya. 2020;19(6):926– 933. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/klinderma202019061926

Введение

Слизистая оболочка влагалища состоит из мно-

 

гослойного плоского эпителия и непрерывно ороша-

Стартовавший в 2007 г. глобальный проект На-

ется цервико-вагинальной жидкостью, которая со-

ционального института здоровья (NIH, США) послу-

держит продукты жизнедеятельности эпителиальных

жил созданию международного консорциума «Ми-

клеток, таких как муцины и антимикробные молеку-

кробиом человека», в который вошли более 100 ла-

лы: B-дефензин, липокалин, элафин и секреторный

бораторий и научных центров по всему миру. Целью

лейкоцитарный ингибитор протеазы [5, 6], антите-

проекта стали определение количественного и видо-

ла IgA и IgG, продуцируемые слизистыми плазмати-

вого состава микробиоты здоровых людей, расшиф-

ческими клетками. Цервико-вагинальная жидкость

ровка последовательности ДНК микробов челове-

поддерживает экосистему влагалища и представля-

ка для установления взаимосвязи жизнедеятельно-

ет собой первую линию защиты от колонизации эк-

сти микроорганизмов, населяющих тело человека,

зогенными патогенами благодаря муцинам, образу-

и жизненных функций, осуществляемых в макроор-

ющим густой гель, который служит физическим ба-

ганизме-хозяине [1, 2]. Среди многочисленных на-

рьером для патогенов. В состав слизи, кроме того,

правлений изучения микробиот различных органов

входят иммуноглобулины, предотвращающие инфи-

и систем пристальное внимание ученых было отведе-

цирование слизистой оболочки влагалища [7].

но изучению и влагалищного микробиома.

Посредством цервико-вагинальной жидкости

 

поддерживается жизнедеятельность и соотношение

Материал

микробных сообществ, колонизирующих влагалище.

 

Лактобациллы, населяющие главным образом влага-

Проведен анализ литературы, посвященной из-

лищную экосистему здоровых женщин, продуциру-

учению влагалищного микробиома, с использова-

ют молочную кислоту и бактериоцины, которые спо-

нием поисковых систем PubMed, Medscape, Google

собствуют предотвращению роста бактерий и под-

Scholar, PMC free article.

держивают слабокислую pH влагалища (3–4,5), что

Вагинальная экосистема имеет чрезвычайно важ-

также способствует доминированию лактобактерий.

ное значение для здоровья женщин в целом и успеш-

Лактобактерии, обладая преимущественной конку-

ной репродуктивной составляющей в частности. Для

рентной адгезией, абсорбируются на эпителиальных

поддержания эубиоза необходимо оптимальное вза-

клетках влагалища, предотвращая возможность адге-

имодействие между хозяином и микробами. Вла-

зии бактерий, способных инфицировать эпителиаль-

галищная экосистема — это метаболически и ми-

ные клетки. Кроме того, лактобациллы способствуют

кробиологически сложная среда. У большинства

аутофагии клеток, зараженных вирусами, бактерия-

женщин во влагалищной микробиоте преобладают

ми или простейшими, содействуя их элиминации [8],

многочисленные разновидности лактобацилл (от-

и модулируют любой воспалительный процесс, кото-

крыто более 150 видов). Потеря доминирования лак-

рый может иметь негативные последствия, особенно

тобацилл способствует колонизации анаэробными

во время беременности [9].

бактериями и увеличению микробного разнообра-

Детальный состав влагалищной микробиоты

зия. Дисбиоз влагалища является очень частым со-

и относительная численность видов бактерий опре-

стоянием, которое влияет на иммунный гомеостаз,

делены с помощью секвенирования гена 16S рРНК.

вызывая нарушение целостности эпителиального

В зависимости от преобладания тех или иных бакте-

барьера и способствуя проникновению патогенных

рий идентифицировано по крайней мере 5 микроб-

микроорганизмов. От взаимодействия иммунных

ных сообществ и выделено 5 типов микробиомов

клеток и микробных комменсалов непосредственно

влагалища. В 4 из этих типов преобладают различ-

зависит состояние репродуктивного здоровья и за-

ные виды Lactobacillus, высоко адаптированные к ва-

болеваемость рядом инфекций, передаваемых поло-

гинальной среде [6, 7]. В частности, в I типе преоб-

вым путем (ИППП) у женщин [3, 4]. Доказана вза-

ладает Lactobacillus crispatus, во II типе — Lactobacillus

имосвязь различных композиций влагалищной ми-

gasseri, в III типе — Lactobacillus iners, в V типе —

кробиоты, иммунных клеток и предрасположенности

Lactobacillus jensenii. А вот IV тип влагалищного ми-

к вирусным инфекциям, особенно к вирусу иммуно-

кробиома состоит из полимикробных сообществ

дефицита человека (ВИЧ), вирусу папилломы чело-

с преобладанием строго анаэробных микроорганиз-

века (ВПЧ), генитальному герпесу (ВПГ-2).

мов: Gardnerella, Atopobium, Mobiluncus, Megasphoera

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 6

927

Последипломное образование

Postgraduate education

Prevotella, Streptococcus, Mycoplasma, Ureaplasma, Dialister, Bacteroides и др. [10, 11]. Тип IV распространен у чернокожих и латиноамериканских женщин и варьирует от 10% в Соединенных Штатах [11] до 60% в Южной Африке [12]. Факторы, определяющие расовые и географические различия в цервико-ваги- нальных сообществах, пока неизвестны, но могут включать особенности сексуального поведения, гигиенические практики, ректальную колонизацию или даже генетику хозяина [13]. В случае если при IV типе микробиома влагалища колонизирующие его анаэробы способны в процессе своей жизнедеятельности поддерживать низкий уровень pH влагалища, синтезируя молочную кислоту, присутствие этих анаэробов будет бессимптомным [11]. Однако во всех остальных типах микробиомов потеря доминирования лактобактерий облегчает формирование бактериального вагиноза, характеризуемого изменением pH влагалища (>4,5), появлением гомогенных серо-белых, кремообразных выделений из влагалища с резким неприятным рыбным запахом.

Гормональные изменения также оказывают влияние на состав микробиоты влагалища в течение всей жизни женщины, особенно в менопаузальном возрасте, когда пониженный уровень эстрогена уменьшает доступность гликогена с последующим истощением лактобацилл [14].

Кроме эпителиальных клеток и микробиоты, вагинальная экосистема включает также клетки врожденного и адаптивного иммунитета, такие как нейтрофилы, макрофаги, классические дендритные клетки, клетки Лангерганса, NK-клетки, Т- и В-лимфоциты [15]. CD3+-, CD8+-T-лимфоциты распределяются в собственной пластинке шейки матки и во влагалище. В слизистой оболочке эктоцервикса есть эффекторная память (CD27 — CD45RA–) или эффекторный фенотип; В-клетки обнаруживаются в виде агрегатов или фолликулярных структур, окруженных Т-лимфоцитами. Плазматические клетки, а также небольшое количество макрофагов CD68+ и дендритные клетки распределены по всей собственной пластинке шейки матки. Дендритные клетки и моноцитарные/макрофагальные клетки CD14+ представляют собой наиболее распространенные антиген-презентующие клетки во влагалищной экосистеме. Влагалищные и маточные эпителиоциты являются физическим барьером, а также экспрессируют на своей поверхности распознающие рецепторы PRR, (главным образом TLR1-10 и рецептор NOD — nucleotide oligomerization domain). Рецепторы NOD1 и NOD2 обнаруживаются во всех тканях женского урогенитального тракта [16, 17] и регулируются эндокринной передачей сигналов [18].

Взаимодействие между шеечно-влагалищной микробиотой и клетками иммунной системы является определяющим фактором для предотвращения инфицирования внешними патогенными микроорга-

низмами и для поддержания иммунологической толерантности, особенно во время беременности. Половые гормоны являются ключевыми регуляторами этого взаимодействия: они контролируют выработку антимикробных пептидов (бета-дефензина, аль- фа-дефензина, секреторного ингибитора протеиназы лейкоцитов) и провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8) вагинальными эпителиальными клетками, профилактируя восходящие инфекции и препятствуя выработке антиспермальных антител, предотвращая тем самым иммунологическое бесплодие. Эстрогены также способствуют размножению определенных микробных популяций. Так, снижение выработки эстрогенов влечет за собой уменьшение выработки гликогена, в связи с чем ухудшаются условия для жизнедеятельности лактобактерий, что ведет к уменьшению их популяции. Как следствие, снижается колонизационная резистентность слизистой оболочки влагалища и шейки матки, увеличивается комменсальная микрофлора, что создает благоприятные условия для развития и хронизации воспалительного процесса [19]. В препубертатном возрасте во влагалищной микробиоте преобладают анаэробные виды энтеробактерий и/или стафилококки. В период полового созревания повышенные концентрации эстрогенов способствуют накоплению гликогена зрелыми эпителиальными клетками. Мальтотриоза и альфа-декстрины, полученные в результате распада гликогена, опосредованного альфа-амила- зой, являются селективным питательным субстратом для всех видов лактобактерий, чтобы использовать их для синтеза молочной кислоты.

Когда доминирование лактобактерий утрачивается и микробное разнообразие увеличивается, часто появляются изменения в иммунном и эпителиальном гомеостазе, вызванные множеством механизмов, таких как продукция провоспалительных цитокинов и хемокинов, рекрутирование иммунных клеток, снижение вязкости цервико-вагиналь- ной жидкости, обусловленное продукцией ферментов, разлагающих муцин (сиалидаза, α-фукозидаза, α- и β-галактозидаза, N-ацетилглюкозаминидаза), а также аминопептидазу глицина и аргинина [20, 21].

Метагеномные исследования в значительной степени способствовали определению микробных сообществ, наиболее часто связанных с этими инфекциями. Оценка взаимодействия микробных сообществ, реактивности факторов иммунной защиты и эпителиального гомеостаза помогла определить среду, в которой развиваются инфекции, например ВПЧ, а также среду, которая способствует сохранению патогена. Эта информация будет полезна для разработки новых диагностических тестов, а также новых терапевтических стратегий, основанных на замене микробных сообществ.

Как известно, наибольший уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией с чрезвычайно высоким числом

928

Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 6

Последипломное образование Postgraduate education

инфицированных женщин в репродуктивном возрас-

Механизмы, лежащие в основе повышенной

те наблюдается во многих странах Африки. Помимо

восприимчивости к ВИЧ, вероятно, заключают-

социально-экономических факторов такой высо-

ся в способности бактериальных таксонов вы-

кой заболеваемости, по данным ряда авторов, спо-

зывать сильное воспаление в шейно-влагалищ-

собствует распространенность IV типа влагалищной

ной среде с повышенными концентрациями IL17,

микробиоты африканских женщин. Предполагают-

23 и 1β и высоким уровнем рекрутирования CCR5 +

ся молекулярные механизмы данной взаимосвязи:

CD4 T-клеток, мишенью которых является ВИЧ.

1) снижение концентрации D-лактата, спо-

Эти клетки также демонстрируют активированный

собствующее снижению улавливания вирионов.

фенотип (HLA-DR+ CD38+) и, таким образом, да-

D-лактат является основным продуктом метаболизма

ют возможность для беспрепятственной реплика-

многих видов лактобактерий, включая Lactobacillus

ции вируса [27].

crispatus, он формирует ловушку для вирионов, спо-

Такие знания также позволяют предположить,

собствуя образованию водородных мостиков между

что в дополнение к вакцинам стратегии для предот-

поверхностными белками ВИЧ и карбоксильными

вращения ВИЧ-инфекции могут включать стабиль-

группами муцинов [22];

ную колонизацию микробиоты влагалища неопас-

2) микроорганизмы IV типа влагалищной ми-

ными бактериальными таксонами для ограничения

кробиоты продуцируют ферменты, которые раз-

воспаления и рекрутирования Т-клеток. Поскольку

лагают влагалищную слизь, включая сиалидазу,

вагинальный дисбиоз может подорвать эффектив-

α-фукозидазу, α- и β-галактозидазу, N-ацетилглюко-

ность местных противовирусных препаратов [28], из-

заминидазу и аминопептидазы глицина и аргини-

менение микробиоты влагалища также улучшит эф-

на [21, 23];

фективность этих препаратов.

3) антиген-презентирующие клетки, активиро-

В настоящее время активно изучается связь между

ванные бактериальными продуктами, продуцируют

вагинальной микробиотой и инфицированием ВПЧ.

цитокины и хемокины, которые увеличивают рекру-

Инфекция ВПЧ — наиболее распространенная

тирование активированных CD4+-лимфоцитов [12].

вирусная инфекция репродуктивного тракта, а ти-

Первые наблюдения за связями между определен-

пы ВПЧ высокого риска онкогенности (18, 29, 31,

ными сообществами микробов и восприимчивостью

33) являются основными этиологическими фактора-

к ВИЧ получены в перекрестных исследованиях. Эти

ми в развитии рака шейки матки и интраэпителиаль-

исследования, несмотря на результаты, нельзя трак-

ной неоплазии шейки матки [29]. Как правило, ВПЧ

товать однозначно, так как включенные в исследо-

поражает базальный слой многослойного плоского

вание пациенты находились в группе высокого риска

эпителия шейки матки, где вирусные геномы сохра-

заражения (работницы секс-индустрии) и у многих

няются в виде эпизодов при небольшом количестве

из них одновременно выявляли и ВИЧ-инфекцию,

копий [30]. Онкогенная активность ряда типов ВПЧ

и изменения в микробиоме. Таким образом, невоз-

основана на функциональных свойствах их белков

можно было установить, что явилось первопричи-

E6 и E7 [31]. Эти белки инактивируют р53 и белок

ной: ВИЧ-инфекция сформировала особенный ми-

ретинобластомы и приводят к ингибированию апоп-

кробиом влагалища или, наоборот, особенности ми-

тоза и прогрессированию клеточного цикла клеток

кробиома влагалища обследуемых пациенток явились

в базальном слое эпителия шейки матки. Вирусная

предрасполагающими факторами для присоедине-

интеграция с генетическими изменениями в конеч-

ния ВИЧ-инфекции [12, 24—26]. Сомнения в этом

ном счете может вызвать неконтролируемую проли-

вопросе были опровергнуты в проспективном иссле-

ферацию клеток [32, 33].

довании когорты здоровых чернокожих южноафри-

Иммунный ответ на инфекцию ВПЧ первона-

канских женщин, не инфицированных ВИЧ, кото-

чально опосредуется NK-клетками [34, 35] и эпите-

рые проходили мониторинг на предмет выявления

лиальными клетками, которые продуцируют антими-

ВИЧ-инфекции. Исследование показало, что ни од-

кробные пептиды с антивирусными эффектами [36].

на из здоровых женщин, имеющих I тип влагалищ-

Тем не менее ВПЧ выработал компенсаторные меха-

ного микробиома, в котором доминирует L. Crispatus,

низмы, позволяющие избежать врожденного и адап-

не была заражена ВИЧ [27]. Напротив, у женщин с IV

тивного иммунитета [38, 39]. Инфекция ВПЧ ни-

типом микробиома влагалища в 4 раза более высокие

когда не ассоциируется с выраженной воспали-

показатели заражения ВИЧ во время наблюдения, чем

тельной реакцией [40, 41]. При персистирующей

у женщин с I типом влагалищного микробиома, где

ВПЧ-инфекции в очаге наблюдается большое коли-

преобладает L. crispatus [27]. Во влагалищном микро-

чество CD4+CD25+-регуляторных Т-клеток и акти-

биоме IV типа у этих женщин преобладали Prevotella

вированных ТН2-клеток, что, скорее всего, связано

bivia, Prevotella melaninogenica, Veillonella montpellieren-

с подавлением цитотоксических реакций и индукци-

sis, различные виды микоплазмы и Sneathia sanguine-

ей анергии Т-клеток [42, 43]. Следовательно, вызван-

gens. Этот тип микробиома влагалища в значительной

ная ВПЧ иммуносупрессия может быть ответственна

степени повышает риск инфицирования ВИЧ [27, 28].

за повышенный риск заражения другими микроор-

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 6

929

Последипломное образование Postgraduate education

ганизмами, вызывающими ИППП, такими как Chla-

тельное повреждение ДНК [53]. Воспалительный

mydia trachomatis [44, 45].

процесс провоцирует пролиферативную активность

Во время проведенного в Италии исследования

эпителия и стромы гиперплазированного эндоме-

на предрасполагающие факторы, способствующие

трия, что способствует атипической трансформации

персистенции ВПЧ у женщин, выявлена корреляция

клеток. Воспалительный процесс приводит к повы-

персистенции ВПЧ и IV типа микробиоты влагалища

шению концентрации свободных радикалов, облада-

с преобладанием строго анаэробных видов бактерий

ющих свойствами повреждения ДНК.

(Gardnerella, Prevotella, Atopobium, Megasphoera) [23].

ВПЧ-инфекция, как уже было сказано, не вызы-

Аналогичные данные также упоминаются в ряде ме-

вает воспалительную реакцию, но у пациенток с дис-

танализов, в которых персистенцию ВПЧ связывают

плазией и раком шейки матки наблюдается увеличе-

с Atopobium, Sneathia, Megasphaera [46, 47].

ние уровня провоспалительных цитокинов и хемо-

Надо сказать, что взаимосвязь бактериального

кинов (TNF-α, TNF-β, MIP-1α, GM-CSF), а также

вагиноза с более высокими показателями инфици-

цитокинов, связанных с адаптивными иммунными

рования ВПЧ-инфекцией и персистенцией ВПЧ из-

реакциями (IL-2, IL-4, SCD40L) [54]. Кроме того,

вестна уже давно [48], но метагеномные данные вы-

обнаружено, что концентрации иммуномодулиру-

явили, что IV тип влагалищной микробиоты уве-

ющего цитокина IL-10 повышены в группе пациен-

личивает риск инфицирования даже при полном

ток с раком шейки матки. В настоящее время прямая

отсутствии клинической симптоматики.

связь между повышенными концентрациями цито-

Персистирующие онкогенные типы ВПЧ-

кинов и хемокинов и составом микробиоты не выяв-

инфекции являются необходимым, но не достаточ-

лена, но вопрос продолжает изучаться. Только кон-

ным условием для развития рака шейки матки. Как

центрация IL-36γ всегда была повышена у пациентов

только происходит инфицирование ВПЧ, в много-

с карциномой, что указывает на прямую или косвен-

слойном эпителии шейки матки наблюдается ряд из-

ную роль этого цитокина в канцерогенезе [40]. Эти

менений. Постоянное присутствие инфекции может

данные убедительно свидетельствуют о том, что по-

приводить к различным степеням плоскоклеточных

добно другим участкам слизистой оболочки хрони-

интраэпителиальных поражений, которые в конеч-

ческое воспаление гениталий может способствовать

ном счете приводят к раку в среднем через 5–14 лет,

канцерогенезу.

если их не обнаружить и не лечить [49].

В настоящее время опубликованы исследования,

В последнее время большое внимание исследова-

посвященные изучению связи между вирусом про-

телей направлено на изучение роли микробиоты вла-

стого герпеса 2-го типа (ВПГ-2) и вагинальной ми-

галища в прогрессировании эпителиальных пораже-

кробиотой. Их результаты свидетельствуют о том,

ний вплоть до канцерогенеза. Выявлена выраженная

что отсутствие защитных видов Lactobacillus и име-

корреляция между микст-инфекцией ВПЧ, Ureaplas-

ющийся бактериальный вагиноз непосредственно

ma parvum и дисплазией слабой степени с умерен-

связаны с серопозитивностью по генитальному гер-

ной пролиферацией клеток базального слоя эпите-

песу [55, 56]. Кроме того, проспективные исследо-

лия шейки матки (CIN1) [50]. Другие авторы изучили

вания подтвердили связь между распространенной

когорту из 169 женщин с различной степенью пора-

инфекцией генитального герпеса и бактериальным

жения шейки матки и показали, что увеличение сте-

вагинозом [57]. Полученные данные доказали взаи-

пени тяжести поражения шейки матки связано с бо-

монаправленное воздействие ВПГ-2 и бактериаль-

лее высоким разнообразием микробиома влагалища

ного вагиноза. Инфекция ВПГ-2 вызывает усугубле-

и уменьшением относительной численности видов

ние дисбиоза по нескольким механизмам: прерыви-

Lactobacillus [51]. Микробиом влагалища IV типа был

стая реактивация ВПГ-2 ведет к активации местного

связан с увеличением тяжести заболевания, незави-

иммунитета, способствуя изменениям в составе ми-

симо от статуса ВПЧ [47, 52]. В частности, Atopobium

кробиоты [58], а увеличение доступности железа

vaginae и Lactobacillus iners, которые обладают крайне

в результате появляющихся эрозивных дефектов по-

слабыми защитными свойствами и связаны с повы-

ловых органов способствует росту Gardnerella vagina-

шенным риском прогрессирования опухоли у жен-

lis [59]. В то же время при ВПГ-2, сочетанном с бак-

щин с ВПЧ [47], тогда как Sneathia sanguinegens, Fu-

териальным вагинозом, увеличиваются выделения

sobacterial, Anaerococcus tetradius и Peptostreptococcus

из влагалища [60].

anaerobius связаны с повышением степени тяжести

Взаимодействия микробиоты при ВПГ-2 и со-

заболевания [40, 47, 51].

ответствующие изменения в вагинальном иммуни-

Предполагаемые молекулярные механизмы, по-

тете недавно изучены с помощью технологий NGS

средством которых бактерии IV типа микробиома

у чернокожих ВИЧ-инфицированных женщин. Вы-

влагалища могут способствовать прогрессированию

явлено, что инфекция ВПГ-2 связана с повышен-

неоплазии, скорее всего, связаны с продукцией вы-

ным количеством CD4+-T-лимфоцитов слизистой

соких доз нитрозаминов, которые обладают канце-

оболочки (которые являются клетками-мишенями

рогенными свойствами, а также вызывают окисли-

для ВИЧ-инфекции) без значительных изменений

930

Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 6

Последипломное образование Postgraduate education

в местных провоспалительных цитокинах. Авторы

Многочисленные исследования, касающие-

предположили, что ВПГ-2 и вагинальный микроби-

ся микробиоты влагалища, ставят вопрос о совре-

ом IV типа усиливают восприимчивость к ВИЧ че-

менной стратегии профилактики вирусных ИППП,

рез независимые иммунные механизмы слизистой

что, по полученным данным, непосредственно свя-

оболочки [61].

зано с профилактикой и лечением рецидивирующе-

Интересные данные получены при исследовании

го бактериального вагиноза. Лечение пероральным

комменсальных бактерий, которые, как было доказа-

или вагинальным метронидазолом или клиндамици-

но, вызывают иммунную защиту от ВПГ-2 слизистой

ном, как правило, эффективно в краткосрочной пер-

оболочки влагалища. Авторы продемонстрировали,

спективе (как определено критериями Ньюджента

что дисбактериоз влагалища, подобный тому, кото-

или Амселя), но частота рецидивов остается доволь-

рый индуцируется терапией антибиотиками, влияет

но высокой [64]. Эффективная стратегия, возможно,

на опосредованный Т-клетками адаптивный иммун-

будет нацелена на различные микроорганизмы, свя-

ный ответ, вызывая его заметное подавление. Моле-

занные с бактериальным вагинозом, при сохранении

кулярные механизмы, лежащие в основе иммуносу-

лактобацилл или колонизации микробиоты влагали-

прессии, основывались на высоких концентрациях

ща соответствующими пробиотиками. Влагалищные

IL-33 и алармина, секретируемых поврежденными

штаммы Lactobacillus gasseri и Lactobacillus crispatus

эпителиальными клетками во влагалищной среде по-

были использованы при рецидивирующем бактери-

сле лечения антибиотиками [62]. IL-33 значительно

альном вагинозе с умеренными результатами; при-

ингибирует секрецию интерферона-γ активирован-

менение Lactobacillus rhamnosus показало более низ-

ными Т-клетками слизистой оболочки, ограничи-

кую частоту рецидивов бактериального вагиноза [65].

вая набор Т-клеток, который необходим для устра-

Определение цервико-вагинальных бактерий,

нения вирусной инфекции. Подавляющее действие

которые опосредуют иммуномодулирующие меха-

IL-33 также опосредуется рекрутированием врожден-

низмы, поможет подробнее изучить свойства анти-

ных лимфоцитов типа 2 и эозинофилов в вагиналь-

микробных молекул — B-дефензина, липокалина,

ную ткань, что способствует подавлению противо-

элафина, секреторного лейкоцитарного ингибитора

вирусного иммунитета, направленного на инфек-

протеазы, IgA, IgG, принимающих непосредственное

ции слизистой оболочки ВПГ-2 [63]. Таким образом,

участие в поддержании баланса влагалищной экоси-

в случае инфекции ВПГ-2 происходит сложное вза-

стемы и установить профилактические и терапевти-

имодействие между вирусом, иммунными клетками

ческие стратегии ИППП.

и микробиотой, и это, вероятно, увеличивает вос-

 

приимчивость к другим венерическим заболевани-

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

ям, включая ВИЧ.

The author declare no conflicts of interest.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1.Grice EA, Segre JA. The skin microbiome. Nat Rev Microbiol. 2011;9(4): 244-253.

2.Gevers Dirk, et al. The Human Microbiome Project: a community resource for the healthy human microbiome. PLoS Biology. 2012;10(8):e1001377.

3.Иутинский Э.М., Дворянский С.А., Дрождина М.Б. Особенности внутриутробного состояния плода у женщин с фетоплацентарной недостаточностью в зависимости от проводимой во время беременности терапии. Актуальные вопросы акушерства и гинекологии, неонаталогии и неонатальной хирургии. Сборник трудов научно-практической конференции, посвященной 100-летию медицинского образованияв Пермском крае. ГБОУ ВПО ПГМУ им. акад. Е.А. Вагнера Минздрава России; 2015.

Yutinsky EM, Dvoriansky SA, Drozhdina MB. Features of the fetal state in women with fetoplacental insufficiency, depending on the therapy carried out during pregnancy. Current issues of obstetrics and gynecology, neonatology and neonatal surgery. Proceedings of the scientific and practical conference dedicated to the 100th anniversary of medical education in the Perm region. FSBEI HE VPO PGMA named after acad. E.A. Wagner Ministry of health of Russia; 2015. (In Russ.).

4.Иутинский Э.М., Дворянский С.А., Дрождина М.Б. Течение беременности и родов у женщин с фетоплацентарной недостаточностью. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2014;18(189):54-57.

Yutinsky EM, Dvoriansky SA, Drozhdina MB. Pregnancy and childbirth in women with fetoplacental insufficiency. Scientific Bulletin of the Belgorod state University. Series: Medicine. Pharmacy. 2014;18(189):54-57. (In Russ.).

5.King AE, Critchley HOD, Kelly RW. Innate immune defences in the human endometrium. Reprod. Biol. Endocrinol. 2003;1:116. https://doi.org/10.1186/1477-7827-1-116

6.King AE, Wheelhouse N, Cameron S, McDonald SE, Lee K-F, Entrican G, Critchley HO, Horne AW. Expression of secretory leukocyte protease inhibitor and elafin in human fallopian tube and in an in-vitro model of Chlamydia trachomatis infection. Hum Reprod. 2009;24:679-686. https://doi.org/10.1093/humrep/den452

7.Chen A, McKinley SA, Wang S, Shi F, Mucha PJ, Forest MG, Lai SK. Transient antibody-mucin interactions produce a dynamic molecular shield against viral invasion. Biophys J. 2014;106:2028-2036. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2014.02.038

8.Ghadimi D, de Vrese M, Heller KJ, Schrezenmeir J. Lactic acid bacteria enhance autophagic ability of mononuclear phagocytes by increasing Th1 au- tophagy-promoting cytokine (IFN-gamma) and nitric oxide (NO) levels and reducing Th2 autophagy-restraining cytokines (IL-4 and IL-13) in response to Mycobacteriu. Int. Immunopharmacol. 2010;10:694-706. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2010.03.014

9.Aldunate M, Srbinovski D, Hearps AC, Latham CF, Ramsland PA, Gugasyan R, Cone RA, Tachedjian G. Antimicrobial and immune modulatory effects of lactic acid and short chain fatty acids produced by vaginal microbiota associated with eubiosis and bacterial vaginosis. Front. Physiol. 2015;6:164.

https://doi.org/10.3389/fphys.2015.00164

10.Gajer P, Brotman RM, Bai G, Sakamoto J, Schutte UME, Zhong X, Koenig SS, Fu L, Ma ZS, Zhou X, et al. Temporal dynamics of the human vaginal microbiota. Sci Transl Med. 2012;4:132ra52. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3003605

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 6

931

Последипломное образование

Postgraduate education

11.Ravel J, Gajer P, Abdo Z, Schneider GM, Koenig SSK, McCulle SL, Karle28. McClelland RS, Lingappa JR, Srinivasan S, Kinuthia J, John-Stewart GC,

bach S, Gorle R, Russell J, Tacket CO, et al. Vaginal microbiome of repro- ductive-age women. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108:4680-4687. https://doi.org/10.1073/pnas.1002611107

12.Anahtar MN, Byrne EH, Doherty KE, Bowman BA, Yamamoto HS, Soumillon M, Padavattan N, Ismail N, Moodley A, Sabatini ME, et al. Cervicovaginal bacteria are a major modulator of host inflammatory responses in the female genital tract. Immunity. 2015;42:965-976. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.04.019

13.Muzny CA, Schwebke JR. Pathogenesis of Bacterial Vaginosis: Discussion of Current Hypotheses. J Infect Dis. 2016;214:1-5. https://doi.org/10.1093/infdis/jiw121

14.Brotman RM, Shardell MD, Gajer P, Fadrosh D, Chang K, Silver MI, Viscidi RP, Burke AE, Ravel J, Gravitt PE. Association between the vaginal microbiota, menopause status, and signs of vulvovaginal atrophy. Menopause. 2014;21:450-458.

https://doi.org/10.1097/GME.0b013e3182a4690b

15.Lee SK, Kim CJ, Kim D-J, Kang J-H. Immune cells in the female reproductive tract. Immune Netw. 2015;15:16-26. https://doi.org/10.4110/in.2015.15.1.16

16.Aflatoonian R, Fazeli A. Toll-like receptors in female reproductive tract and their menstrual cycle dependent expression. J Reprod Immunol. 2008;77:7-13. https://doi.org/10.1016/j.jri.2007.03.014

17.Hart KM, Murphy AJ, Barrett KT, Wira CR, Guyre PM, Pioli PA. Functional expression of pattern recognition receptors in tissues of the human female reproductive tract. J Reprod Immunol. 2009;80:33-40. https://doi.org/10.1016/j.jri.2008.12.004

18.Yeaman GR, Collins JE, Fanger MW, Wira CR, Lydyard PM. CD8+ T cells in human uterine endometrial lymphoid aggregates: Evidence for accumulation of cells by trafficking. Immunology. 2001;102:434-440. https://doi.org/10.1046/j.1365-2567.2001.01199.x

19.Wira CR, Fahey JV, Rodriguez-Garcia M, Shen Z, Patel MV. Regulation of mucosal immunity in the female reproductive tract: the role of sex hormones in immune protection against sexually transmitted pathogens. Am J Reprod Immunol. 2014;72(2):236-258.

https://doi.org/10.1111/aji.12252

20.Olmsted SS, Meyn LA, Rohan LC, Hillier SL. Glycosidase and proteinase activity of anaerobic gram-negative bacteria isolated from women with bacterial vaginosis. Sex Transm Dis. 2003;30:257-261. https://doi.org/10.1097/00007435-200303000-00016

21.Moncla BJ, Chappell CA, Mahal LK, Debo BM, Meyn LA, Hillier SL. Impact of bacterial vaginosis, as assessed by nugent criteria and hormonal status on glycosidases and lectin binding in cervicovaginal lavage samples. PLoS ONE. 2015;10:e0127091.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0127091

22.Nunn KL, Wang Y-Y, Harit D, Humphrys MS, Ma B, Cone R, Ravel J, Lai SK. Enhanced Trapping of HIV-1 by Human Cervicovaginal Mucus Is Associated with Lactobacillus crispatus-Dominant Microbiota. MBio. 2015; 6(5):e01084-15.

https://doi.org/10.1128/mBio.01084-15

23.Di Paola M, Sani C, Clemente AM, Iossa A, Perissi E, Castronovo G, Tanturli M, Rivero D, Cozzolino F, Cavalieri D, et al. Characterization of cer- vico-vaginal microbiota in women developing persistent high-risk Human Papillomavirus infection. Sci Rep. 2017;7:10200. https://doi.org/10.1038/s41598-017-09842-6

24.Schellenberg JJ, Links MG, Hill JE, Dumonceaux TJ, Kimani J, Jaoko W, Wachihi C, Mungai JN, Peters GA, Tyler S, et al. Molecular definition of vaginal microbiota in East African commercial sex workers. Appl Environ Microbiol. 2011;77:4066-4074.

https://doi.org/10.1128/AEM.02943-10

25.Martin Harold LJ, Richardson BA, Nyange PM, Lavreys L, Hillier SL, Chohan B, Mandaliya K, Ndinya-Achola JO, Bwayo J, Kreiss J. Vaginal Lactobacilli, Microbial Flora, and Risk of Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Sexually Transmitted Disease Acquisition. J Infect Dis. 1999;180:1863-1868. https://doi.org/10.1086/315127

26.Atashili J, Poole C, Ndumbe PM, Adimora AA, Smith JS. Bacterial vaginosis and HIV acquisition: A meta-analysis of published studies. AIDS. 2008; 22:1493-1501.

https://doi.org/10.1097/QAD.0b013e3283021a37

Jaoko W, Richardson BA, Yuhas K, Fiedler TL, Mandaliya KN, et al. Evaluation of the association between the concentrations of key vaginal bacteria and the increased risk of HIV acquisition in African women from five cohorts: A nested case-control study. Lancet Infect Dis. 2018;18:554-564. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30058-6

29.Fitzmaurice C, Dicker D, Pain A, Hamavid H, Moradi-Lakeh M, MacIntyre MF, Allen C, Hansen G, Woodbrook R, Wolfe C, et al. The Global Burden of Cancer 2013. JAMA Oncol. 2015;1:505-527. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2015.0735

30.Doorbar J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Clin Sci. 2006;110:525-541. https://doi.org/10.1042/CS20050369

31.Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: From basic studies to clinical application. Nat Rev Cancer. 2002;2:342-350. https://doi.org/10.1038/nrc798

32.De Marco F. Oxidative stress and HPV carcinogenesis. Viruses. 2013;5:708-731. https://doi.org/10.3390/v5020708

33.Doorbar J, Quint W, Banks L, Bravo IG, Stoler M, Broker TR, Stanley MA. The biology and life-cycle of human papillomaviruses. Vaccine. 2012;30:55-70. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.06.083

34.Mitra A, MacIntyre DA, Marchesi JR, Lee YS, Bennett PR, Kyrgiou M. The vaginal microbiota, human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia: What do we know and where are we going next? Microbiome. 2016;4:58.

https://doi.org/10.1186/s40168-016-0203-0

35.Stanley MA. Epithelial cell responses to infection with human papillomavirus. Clin Microbiol Rev. 2012;25:215-222. https://doi.org/10.1128/CMR.05028-11

36.Yarbrough VL, Winkle S, Herbst-Kralovetz MM. Antimicrobial peptides in the female reproductive tract: A critical component of the mucosal immune barrier with physiological and clinical implications. Hum Reprod. 2015; 21:353-377.

https://doi.org/10.1093/humupd/dmu065

37.Karim R, Meyers C, Backendorf C, Ludigs K, Offringa R, van Ommen G-JB, Melief CJ, van der Burg SH, Boer JM. Human papillomavirus deregulates the response of a cellular network comprising of chemotactic and proinflammatory genes. PLoS ONE. 2011;6:e17848. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0017848

38.Sperling T, Oldak M, Walch-Ruckheim B, Wickenhauser C, Doorbar J, Pfister H, Malejczyk M, Majewski S, Keates AC, Smola S. Human papillomavirus type 8 interferes with a novel C/EBPbeta-mediated mechanism of keratinocyte CCL20 chemokine expression and Langerhans cell migration. PLoS Pathog. 2012;8:e1002833. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002833

39.Hong S, Laimins LA. The JAK-STAT transcriptional regulator, STAT-5, activates the ATM DNA damage pathway to induce HPV 31 genome amplification upon epithelial differentiation. PLoS Pathog. 2013;9:e1003295. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003295

40.Laniewski P, Barnes D, Goulder A, Cui H, Roe DJ, Chase DM, HerbstKralovetz MM. Linking cervicovaginal immune signatures, HPV and microbiota composition in cervical carcinogenesis in non-Hispanic and Hispanic women. Sci Rep. 2018;8:7593. https://doi.org/10.1038/s41598-018-25879-7

41.Shannon B, Yi TJ, Perusini S, Gajer P, Ma B, Humphrys MS, Thomas-Pa- vanel J, Chieza L, Janakiram P, Saunders M, et al. Association of HPV infection and clearance with cervicovaginal immunology and the vaginal microbiota. Mucosal Immunol. 2017;10:1310-1319. https://doi.org/10.1038/mi.2016.129

42.Bordignon V, Di Domenico EG, Trento E, D’Agosto G, Cavallo I, Pontone M, Pimpinelli F, Mariani L, Ensoli F. How Human Papillomavirus Replication and Immune Evasion Strategies Take Advantage of the Host DNA Damage Repair Machinery. Viruses. 2017;9:390. https://doi.org/10.3390/v9120390

43.Bonin CM, Padovani CTJ, da Costa IP, Avila LS, Ferreira AMT, Fernandes CES, dos Santos AR, Tozetti IA. Detection of regulatory T cell phenotypic markers and cytokines in patients with human papillomavirus infection. J Med Virol. 2019;91:317.

https://doi.org/10.1002/jmv.25312

27.Gosmann C, Anahtar MN, Handley SA, Farcasanu M, Abu-Ali G, Bow44. Smith JS, Munoz N, Herrero R, Eluf-Neto J, Ngelangel C, Franceschi S,

man BA, Padavattan N, Desai C, Droit L, Moodley A, et al. Lactobacil- lus-Deficient Cervicovaginal Bacterial Communities Are Associated with Increased HIV Acquisition in Young South African Women. Immunity. 2017; 46:29-37.

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.12.013

Bosch FX, Walboomers JM, Peeling RW. Evidence for Chlamydia trachomatis as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer in Brazil and the Philippines. J Infect Dis. 2002;185:324-331. https://doi.org/10.1086/338569

932

Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 6

Последипломное образование

Postgraduate education

45.Alberts CJ, Schim van der Loeff MF, Papenfuss MR, da Silva RJC, Villa LL, Lazcano-Ponce E, Nyitray AG, Giuliano AR. Association of Chlamydia trachomatis infection and herpes simplex virus type 2 serostatus with genital human papillomavirus infection in men: The HPV in men study. Sex Transm Dis. 2013;40:508-515.

https://doi.org/10.1097/OLQ.0b013e318289c186

46.Gao W, Weng J, Gao Y, Chen X. Comparison of the vaginal microbiota diversity of women with and without human papillomavirus infection: A cross-sectional study. BMC Infect Dis. 2013;13:271. https://doi.org/10.1186/1471-2334-13-271

47.Audirac-Chalifour A, Torres-Poveda K, Bahena-Roman M, Tellez-Sosa J, Martinez-Barnetche J, Cortina-Ceballos B, López-Estrada G, Delga- do-Romero K, Burguete-García AI, Cantú D, et al. Cervical Microbiome and Cytokine Profile at Various Stages of Cervical Cancer: A Pilot Study. PLoS ONE. 2016;11:e0153274. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0153274

48.Gillet E, Meys JF, Verstraelen H, Bosire C, De Sutter P, Temmerman M, Broeck DV. Bacterial vaginosis is associated with uterine cervical human papillomavirus infection: A meta-analysis. BMC Infect Dis. 2011;11:10. https://doi.org/10.1186/1471-2334-11-10

49.Woodman CBJ, Collins SI, Young LS. The natural history of cervical HPV infection: Unresolved issues. Nat Rev Cancer. 2007;7:11-22. https://doi.org/10.1038/nrc2050

50.Drago F, Herzum A, Ciccarese G, Dezzana M, Casazza S, Pastorino A, Bandelloni R, Parodi A. Ureaplasma parvum as a possible enhancer agent of HPV-induced cervical intraepithelial neoplasia: Preliminary results. J Med Virol. 2016;88:2023-2024.

https://doi.org/10.1002/jmv.24583

51.Mitra A, MacIntyre DA, Lee YS, Smith A, Marchesi JR, Lehne B, Bhatia R, Lyons D, Paraskevaidis E, Li JV, et al. Cervical intraepithelial neoplasia disease progression is associated with increased vaginal microbiome diversity. Sci Rep. 2015;5:16865.

https://doi.org/10.1038/srep16865

52.Oh HY, Kim B-S, Seo S-S, Kong J-S, Lee J-K, Park S-Y, Hong KM, Kim HK, Kim MK. The association of uterine cervical microbiota with an increased risk for cervical intraepithelial neoplasia in Korea. Clin Microbiol Infect. 2015;21:674.e1-674.e9.

https://doi.org/10.1016/j.cmi.2015.02.026

53.Piyathilake CJ, Ollberding NJ, Kumar R, Macaluso M, Alvarez RD, Morrow CD. Cervical Microbiota Associated with Higher Grade Cervical Intraepithelial Neoplasia in Women Infected with High-Risk Human Papillomaviruses. Cancer Prev Res. 2016;9:357-366. https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-15-0350

54.Mhatre M, McAndrew T, Carpenter C, Burk RD, Einstein MH, Herold BC. Cervical intraepithelial neoplasia is associated with genital tract mucosal inflammation. Sex Transm Dis. 2012;39:591-597. https://doi.org/10.1097/OLQ.0b013e318255aeef

55.Evans BA, Kell PD, Bond RA, MacRae KD, Slomka MJ, Brown DWG. Predictors of seropositivity to herpes simplex virus type 2 in women. Int J STD AIDS. 2003;14:30-36. https://doi.org/10.1258/095646203321043237

56.Сергеева И.Г., Макарова Н.Г. Современная топическая терапия пациентов с рецидивами простого герпеса. Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. 2014;1(12):94-101.

Sergeeva IG, Makarova NG. Modern topical therapy of patients with recurrent herpes simplex. Bulletin of Novosibirsk state University. Series: Biology, clinical medicine. 2014;1(12):94-101. (In Russ.).

57.Masese L, Baeten JM, Richardson BA, Bukusi E, John-Stewart G, Jaoko W, McClelland RS. Incident herpes simplex virus type 2 infection increases the risk of subsequent episodes of bacterial vaginosis. J Infect Dis. 2014; 209:1023-1027.

https://doi.org/10.1093/infdis/jit634

58.Van de Perre P, Segondy M, Foulongne V, Ouedraogo A, Konate I, Huraux J-M, Mayaud P, Nagot N. Herpes simplex virus and HIV-1: Deciphering viral synergy. Lancet Infect Dis. 2008;8:490-497. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(08)70181-6

59.Piot P, Van Dyck E, Totten PA, Holmes KK. Identification of Gardnerella (Haemophilus) vaginalis. J Clin Microbiol. 1982;15:19-24.

60.Cherpes TL, Hillier SL, Meyn LA, Busch JL, Krohn MA. A delicate balance: Risk factors for acquisition of bacterial vaginosis include sexual activity, absence of hydrogen peroxide-producing lactobacilli, black race, and positive herpes simplex virus type 2 serology. Sex Transm Dis. 2008;35:7883.

https://doi.org/10.1097/OLQ.0b013e318156a5d0

61.Shannon B, Gajer P, Yi TJ, Ma B, Humphrys MS, Thomas-Pavanel J, Chieza L, Janakiram P, Saunders M, Tharao W, et al. Distinct Effects of the Cervicovaginal Microbiota and Herpes Simplex Type 2 Infection on Female Genital Tract Immunology. J Infect Dis. 2017;215:1366-1375. https://doi.org/10.1093/infdis/jix088

62.Oh JE, Kim B-C, Chang D-H, Kwon M, Lee SY, Kang D, Kim JY, Hwang I, Yu JW, Nakae S, et al. Dysbiosis-induced IL-33 contributes to impaired antiviral immunity in the genital mucosa. Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113:762-771.

https://doi.org/10.1073/pnas.1518589113

63.Ebbo M, Crinier A, Vely F, Vivier E. Innate lymphoid cells: Major players in inflammatory diseases. Nat Rev Immunol. 2017;17:665-678. https://doi.org/10.1038/nri.2017.86

64.Bradshaw CS, Brotman RM. Making inroads into improving treatment of bacterial vaginosis — Striving for long-term cure. BMC Infect Dis. 2015; 15:292.

https://doi.org/10.1186/s12879-015-1027-4

65.Anukam KC, Osazuwa E, Osemene GI, Ehigiagbe F, Bruce AW, Reid G. Clinical study comparing probiotic Lactobacillus GR-1 and RC-14 with metronidazole vaginal gel to treat symptomatic bacterial vaginosis. Microbes Infect. 2006;8:2772-2776.

https://doi.org/10.1016/j.micinf.2006.08.008

Поступила в редакцию 16.03.2020

Received 16.03.2020

Отправлена на доработку 25.09.2020

Revision received 25.09.2020

Принята к печати 29.09.2020

Accepted 29.09.2020

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 6

933

Точка зрения

Point of view

Клиническая дерматология и венерология

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology =

2020, Т. 19, № 6, с. 935-942

Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2020, Vol. 19, No. 6, pp. 935-942

https://doi.org/10.17116/klinderma202019061935

https://doi.org/10.17116/klinderma202019061935

Псориатическая триADA, или утерянный клинический ответ

© П. ВОЛЬКЕНШТЕЙН1, Д.В. ЗАСЛАВСКИЙ2, А.В. СОБОЛЕВ3, С.В. СКРЕК1, А.А. ЮНОВИДОВА3, 4, Н.Ю. ВАСИЛЬЕВ4, Д.М. МАШУКА2, 4, О.Л. ЗАСЛАВСКАЯ2, 4, М.И. ЗЕЛЯНИНА3, 4

1Дерматологическая служба университетского госпиталя Энри Мондор, Кретей, Франция;

2Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия;

3Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия;

4Французская клиника кожных болезней Пьера Волькенштейна, Санкт-Петербург, Россия

РЕЗЮМЕ

Биологические молекулы все чаще становятся частью терапевтического арсенала врача-дерматолога. Это связано с их высоким про-

филем безопасности, эффективностью и специфичностью по отношению к ключевым мишеням патогенеза заболевания. Однако в си-

лу сложности строения этих молекул и их гетерогенности такие препараты могут быть распознаны иммунной системой хозяина как чу-

жеродные. Феномен формирования антилекарственных антител не является новым в дерматологии. Врачи, которые применяют в сво-

ей практике генно-инженерные биологические препараты, ежедневно сталкиваются с проблемой первичной или вторичной неэффективности препарата. В основе этого явления в большинстве случаев лежит иммуногенность, а именно способность биологи-

ческих препаратов провоцировать гуморальный и клеточный иммунный ответ, приводя к формированию нейтрализующих антител,

ограничивающих эффективность и время действия лекарственной молекулы. На процесс антителообразования влияет целый ряд фак-

торов не только самой молекулы препарата, но и особенности течения заболевания, которые существенно различаются у разных па-

циентов. Знание алгоритмов иммуногенности поможет успешно применять биологическую терапию у пациентов разного профиля.

Ключевые слова: иммуногенность, биологическая терапия, моноклональные антитела, антилекарственные антитела, нейтрализующие

антитела, псориаз.

Волькенштейн П. — https://orcid.org/0000-0001-8194-457X Заславский Д.В. — https://orcid.org/0000-0001-5936-6232 Соболев А.В. — https://orcid.org/0000-0001-7866-1878 Скрек С.В. — https://orcid.org/0000-0002-9112-6834 Юновидова А.А. — https://orcid.org/0000-0002-7986-798X Васильев Н.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-0793-2831 Машука Д.М. — https://orcid.org/0000-0002-7008-9608 Заславская О.Л. — https://orcid.org/0000-0002-7740-1158 Зелянина М.И. — https://orcid.org/0000-0002-0172-9763

Автор, ответственный за переписку: Зелянина М.И. — e-mail: m.zelianina@rambler.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Волькенштейн П., Заславский Д.В., Соболев А.В., Скрек С.В., Юновидова А.А., Васильев Н.Ю., Машука Д.М., Заславская О.Л., Зелянина М.И. Псориатическая триADA, или утерянный клинический ответ. Клиническая дерматология и венерология. 2020;19(6):935–942. https://doi.org/10.17116/klinderma202019061935

Psoriatic triADA, or lost clinical response

© P. WOLKENSTEIN1, D.V. ZASLAVSKY2, A. V. SOBOLEV3, S.V. SKREK1, A.A. YUNOVIDOVA3, N.Y. VASILIEV4, D.M. MASHUKA2, 4, O.L. ZASLAVSKAYA2, 4, M.I. ZELIANINA3, 4

1IMRB U955, «Immunologie et oncogénèse des tumeurs lymphoïdes» Hôpital Henri Mondor, Paris; 2Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, St. Petersburg;

3North-West State Medical University named after I. I. Mechnikov, St. Petersburg;

4French clinic of skin diseases named after Pierre Wolkenstein, St. Petersburg

ABSTRACT

Biological molecules are increasingly becoming part of therapeutic arsenal of dermatologist. This is due to their high safety profile, efficacy, and specificity in relation to key targets of disease pathogenesis. However, due to the complexity of their structure and heterogeneity, such drugs can be recognized by the host’s immune system as foreign. The phenomenon of antidrug antibody formation is not new in dermatology. Doctors who use genetically engineered biological drugs in their practice have an issue with problem of primary or secondary drug inefficiency every day. In most cases, this phenomenon is based on immunogenicity, namely, the ability of biological preparations to provoke a humoral and cellular immune response, leading to the formation of neutralizing antibodies that limit the effectiveness and duration of drug molecule action. A number of factors not only of the drug molecule itself, but also the features of the course of disease, which differ significantly in different patients, is influenced to the process of antibody formation. Knowledge of immunogenicity algorithms will help to successfully apply biological therapy to patients of different profiles.

Keywords: immunogenicity, biological therapy, monoclonal antibodies, antidrug antibodies, neutralizing antibodies, psoriasis.

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 6

935

Точка зрения

Point of view

Wolkenstein P. — https://orcid.org/0000-0001-8194-457X

Zaslavsky D.V. — https://orcid.org/0000-0001-5936-6232

Sobolev A.V. — https://orcid.org/0000-0001-7866-1878

Skrek S.V. — https://orcid.org/0000-0002-9112-6834

Yunovidova A.A. — https://orcid.org/0000-0002-7986-798X

Vasiliev N.Y. — https://orcid.org/0000-0003-0793-2831

Mashuka D.M. — https://orcid.org/0000-0002-7008-9608

Zaslavskaya O.L. — https://orcid.org/0000-0002-7740-1158

Zelianina M.I. — https://orcid.org/0000-0002-0172-9763

Corresponding author: Zelianina M.I. — e-mail: m.zelianina@rambler.ru

TO CITE THIS ARTICLE:

Wolkenstein P, Zaslavsky DV, Sobolev AV, Skrek SV, Yunovidova AA, Vasiliev NYu, Mashuka DM, Zaslavskaya OL, Zelianina MI. Psoriatic triADA, or lost clinical response. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology = Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya.

2020;19(6):935–942. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/klinderma202019061935

Введение

при назначении биологической терапии, особенно

 

в случае длительного лечения и при оценке вторич-

Зачастую в практике врача-клинициста и при

ной лекарственной невосприимчивости.

проведении клинических исследований наблюдает-

В последние годы все больше биологических мо-

ся отсутствие терапевтического ответа на проводи-

лекул стали доступны для лечения аутовоспалитель-

мую терапию [1]. Исследования показали, что этот

ных заболеваний на территории РФ. Крупное иссле-

феномен обусловлен лекарственной невосприимчи-

дование 2019 г. показало высокую эффективность

востью макроорганизма [2].

и безопасность российского оригинального препа-

Выделяют первичную и вторичную лекарствен-

рата на основе моноклональных антител в лечении

ную невосприимчивость. Первичная лекарственная

псориаза. По данным исследования PLANETA, при-

невосприимчивость, как правило, связана с неэкви-

менение блокатора ИЛ-17А нетакимаб у пациентов

валентной дозой препарата, отсутствием рецепторов

со среднетяжелым и тяжелым псориазом приводило

и, как следствие, слабой восприимчивостью макро-

к достижению PASI 75/90/100 на 12-й неделе терапии

организма к лекарственной молекуле. В свою оче-

у 83,3, 55,9 и 33,3% пациентов соответственно [3].

редь, вторичная лекарственная невосприимчивость

Продуктами той же фармацевтической компании яв-

возникает на фоне успешного лечения и характери-

ляются биосимиляры адалимумаба и инфликсимаба,

зуется отсроченным возникновением. На практике

блокирующие фактор некроза опухоли (ФНО). Пя-

такой феномен выражается в неэффективности ле-

тью годами ранее этот производитель зарегистриро-

карственного препарата после нескольких месяцев

вал биоаналог ритуксимаба, моноклональное анти-

его использования, что приводит к слабому клини-

тело к рецепторам CD20 — первое российское моно-

ческому ответу или даже к прогрессированию забо-

клональное антитело (mAb) [4].

левания и ухудшению состояния пациента [1].

Кроме того, для лечения псориаза на террито-

Актуальность темы иммуногенности биологиче-

рии Евросоюза и США разработаны лекарственные

ской терапии обусловлена взаимосвязью «выжива-

препараты, блокирующие не только вышеуказанные

емости» биологической молекулы лекарственного

молекулы, но и ингибирующие ИЛ-23 и ИЛ-12/23.

препарата с длительностью терапевтической ремис-

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ),

сии и частотой клинического ответа. Широкое вне-

отвечающая за терапевтическую номенклатуру mAb,

дрение биотерапии предопределило более успеш-

подтвердила, что к 2017 г. зарегистрировано более

ные исходы в лечении таких тяжелых заболеваний,

500 наименований mAb [5]. Ингибиторы ФНО ста-

как псориаз, пузырчатка или меланома. В настоя-

ли первым классом биологических препаратов, одо-

щее время класс моноклональных антител посто-

бренным для лечения псориаза. Впервые этанерцепт,

янно расширяется, ежегодно появляются как новые

зарегистрированный в 1998 г., был использован для

оригинальные молекулы для таргетной терапии раз-

лечения ревматоидного артрита [6]. А в последующем

личных нозологических форм, так и биосимиляры,

показания к его применению, как и других анти-

сходные с референтным биологическим препара-

ФНО, были расширены [7]. Обладая высоким срод-

том с позиций качества, безопасности и эффектив-

ством к рецепторам ФНО, эти препараты эффектив-

ности. Так или иначе, широкий арсенал препаратов

но снижают функциональную активность ИЛ-1, 6, 8,

биологической терапии определяет необходимость

моноцитарного хемоатрактантного белка-1, окси-

более детального изучения темы их потенциальной

да азота, металлопротеиназ (коллагеназа, стромели-

иммуногенности как в рамках эффективности, так

зин), а также других индукторов воспаления, приво-

и безопасности молекул. Иммуногенность — это

дящих к тканевой деструкции [8].

динамический фактор, который следует учитывать

 

936

Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 6
Соседние файлы в папке Дерматовенерология
Помощь Обратная связь Вопросы и предложения Пользовательское соглашение Политика конфиденциальности