6 курс / Кардиология / Доказательная_гипертензиология_Николаев_Н_А_
.pdfоказания медицинской помощи; улучшение качества медицинской помощи; снижение стоимости лечения; повышение экономической эффективности медицинской помощи; повышение квалификации медицинских работников; утверждение принципов доказательной медицины [143, 160, 182].
Однако, несмотря на очевидные достоинства клинических рекомендаций, существуют проблемы их практического внедрения, связанные как с содержательной частью документов, так и с доведением их до врачей и с восприятием врачами предлагаемых рекомендаций. Среди этих проблем можно выделить недостаточную специфичность рекомендаций, для их использования во всех клинических ситуациях; недостаток неоспоримых научных доказательств в пользу многих положений, содержащихся в рекомендациях; неадекватный учёт предпочтений пациентов; отсутствие единой методологии подготовки клинических рекомендаций; отсутствие профессионального консенсуса по вопросу о внедрении клинических рекомендаций при значительных расходах на их разработку и внедрение; восприятие клинических рекомендаций некоторыми врачами как угрозу своей свободе принимать самостоятельные решения. Как следствие, остается неизвестной истинная эффективность внедрения этих рекомендаций в клиническую практику [8].
При этом эксперты отдают себе отчет, что подготовить общие рекомендации по лечению любого заболевания значительно проще, чем иметь дело с конкретным пациентом, поэтому подчеркивают, что рекомендации не должны ограничивать индивидуальный подход к пациенту [114, 157]. А единые подходы к основаниям для назначения комбинированной антигипертензивной терапии у различных организаций, научно-исследовательских коллективов и отдельных исследователей до сих пор не выработаны.
Так авторы наиболее известных Европейских рекомендаций Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологии по профилактике и лечению артериальной гипертензии (ESH/ESC 2003) считали, что выбор для начальной терапии одного антигипертензивного средства в адекватной дозе или комбинации двух, а иногда и большего числа препаратов должен основываться на цифрах исходного АД, наличии или отсутствии факторов риска, поражения органов-мишеней и других осложнений [98, 159]. Согласно Американским рекомендациям Национального института сердца, легких и крови Национального института здоровья США (7 доклад Объединенного национального комитета по предотвращению, определению, оценке и лечению высокого артериального давления - JNC 7) этого же года, комбинация лекарственных средств, рекомендована для лечения больных ГБ начиная со 2 стадии собственно АГ и при наличии сопутствующих заболеваний и/или факторов риска [95, 212].
Интересно, что Европейские (2003) рекомендации были предложены как своеобразная альтернатива Рекомендациям ВОЗ и Международного общества артериальной гипертонии (МОГ) 1999 [124], а необходимость их пересмотра была мотивирована тем, что рекомендации ВОЗ/МОАГ были разработаны в целом для населения мира, значительно различающегося по генетическим, экономическим, культурным и другим характеристикам, в то время, как население Европы по отношению к миру в целом представляет более гомогенную группу, для которой характерны большая частота сердечнососудистых заболеваний при большей реальной и потенциальной продолжительность жизни. Кроме того, Европейские рекомендации, делая акцент на своём преимущественно обучающем характере и
30
индивидуализированном подходе к терапии, сохранили в качестве своей основы систему стратификации риска. Кроме того, авторы Европейских рекомендаций указывают, что хотя большие клинические исследования и метаанализы являются лучшими доказательствами, в отношении ряда аспектов лечения АГ при их составлении научные сведения черпались и из других источников [98].
В то же время Европейские эксперты не поддержали стадию "предгипертензии", введенную в Американские рекомендации, считая, что понятие "предгипертензия" равнозначно понятию "предболезнь" для здорового и может иметь негативные психологические последствия для человека, которому врач сообщает, что у него имеется патологическое состояние, но при этом он не должен получать никакого лечения [120]. При этом, согласно критериям JNC 7, стадия "предгипертензии" объединяет неоднородную группу лиц, требующих разного ведения. Например, пациент с АД 122/82 мм.рт.ст. без дополнительных факторов риска, в соответствии с данными доказательной медицины, не нуждается в фармакологических средствах, в то время как диабетику с семейным анамнезом ГБ лекарственную терапию следует назначать при АД, равном 120/80
мм.рт.cт. [7].
Первые Российские рекомендации, принятые в 2001 г., были разработаны на основе Доклада экспертов ВНОК по АГ (2000) [26]. Второй пересмотр Российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ), разработанных Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, был принят Национальным российским кардиологическим конгрессом в октябре 2004 г. [31].
Эта версия Российских рекомендаций в значительной мере опирается на Рекомендации ESH/ESC (2003). АГ в ней рассматривается как один из важнейших элементов системы стратификации индивидуального сердечно-сосудистого риска.
Классификации уровней АД в первой и второй российских версиях практически не отличаются друг от друга, за исключением того, что во второй версии, так же как и в Европейских рекомендациях 2003 г., исключено понятие "пограничная АГ". Во вторых отечественных рекомендациях произошли весьма существенные изменения в списке факторов риска, которые должны учитываться при оценке вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ (в него были включены такие новые позиции, как абдоминальное ожирение, уровень холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, С-реактивного белка). Важным отличием вторых национальных рекомендаций является то, что в них, как и в европейском документе, в систему стратификации риска включена категория лиц с высоким нормальным АД. Кроме того, во вторых национальных рекомендациях из таблицы, описывающей критерии стратификации риска, удалены понятия стадий ГБ. Однако в текстовой части подчеркивается, что в России по-прежнему придают большое значение определению стадии [10].
При лечении больных ГБ как вторая, так и первая версия национальных рекомендаций в качестве основной цели предполагают максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них, при чём не только за счёт снижения АД до нормального уровня, но и корригируя все модифицируемые факторы риска и сопутствующие заболевания. В качестве целевого уровня по прежнему считалось АД ниже 140/90 мм рт. ст. Отличием является то, что во второй редакции рекомендаций подчеркнуто, что у пожилых
31
больных достичь уровня систолического АД ниже 140 мм рт. ст. бывает достаточно трудно, а также то, что уровень АД ниже 110/70 мм рт. ст. не целесообразен. Как и ранее, основным показанием для проведения антигипертензивных мероприятий, в том числе и лекарственной терапии, является степень сердечно-сосудистого риска.
Во второй редакции рекомендаций появилось принципиально новое положение о наличии убедительных доказательств пользы антигипертензивной терапии у лиц с высоким нормальным уровнем АД и высоким риском развития сердечнососудистых осложнений. Кроме того, вторая редакция рекомендаций предлагает два варианта начала терапии - низкодозовую терапию или сразу же комбинированную терапию в малых дозах. При этом количество препаратов в составе комбинированной терапии зависит от исходного уровня АД и сопутствующих заболеваний [31].
Рекомендации второго пересмотра подчеркивают, что результаты многоцентровых рандомизированных исследований позволяют считать, что ни один из препаратов первых пяти классов антигипертензивных средств не имеет значимого преимущества друг перед другом в отношении снижения АД, а также в плане предупреждения развития инсульта и инфаркта миокарда. Тем не менее, ряд других исследований дает основание полагать, что в некоторых клинических ситуациях определенные группы препаратов более эффективны, чем другие.
Летом 2007 г. на смену версии ESH/ESC 2003 вышли в свет очередные Рекомендации по лечению АГ, подготовленные совместно Европейским обществом по артериальной гипертензии и Европейским обществом кардиологов
[157].
В новых рекомендациях окончательно упразднены такие классификационные понятия артериальной гипертензии, как «мягкая», «умеренная» и «тяжелая», и оставлена только степень (I, II или III). В новых рекомендациях продолжает отсутствовать понятие «предгипертония», вошедшее в рекомендации JNC-7 [96]. Содержащиеся в новой версии рекомендаций позиции отражают современные знания об АГ, в связи с чем четко обозначен их образовательный, но не "указующий", или "предписывающий", характер [22].
По сравнению с 2003 г., в рекомендациях ESH/ESC 2007 г. произошел ряд изменений оценки общего сердечно-сосудистого риска: добавлено понятие «пульсового АД»; ужесточены критерии дислипидемии; к факторам риска добавлены значения глюкозы плазмы натощак 5,6-6,9 ммоль/л и изменения в тесте толерантности к глюкозе; из факторов риска исключен С-реактивный белок; появилась понятие «скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном сегменте»; добавлен новый признак поражения органов-мишеней «индекс АД лодыжка-плечо» [11]. Указано, что на основании степени повышения АД, наличия факторов риска, субклинического поражения органов-мишеней, сахарного диабета и сердечно-сосудистого или почечного заболевания пациент может быть отнесен к группе незначимого, низкого, среднего, высокого или очень высокого риска. Кроме того, статус метаболического синдрома по значимости приравнен к сахарному диабету и наличию поражения органов-мишеней, а термин «ассоциированное клиническое состояние» заменен на «развившееся сердечнососудистое или почечной заболевание». Впервые указывается, что имеются основания рассматривать повышенную частоту сердечных сокращений как фактор
32
риска, так как существует немало доказательств ее связи как с риском сердечнососудистой заболеваемости и смертности, так и со смертью от всех причин. [17].
В новых рекомендациях сохранены параметры среднесуточного АД, однако уточнены значения дневного (130-135/85 мм.рт.ст.) и ночного АД (120/70 мм.рт.ст.). В список обязательных методов обследования добавлен расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Гаулта) или скорость клубочковой фильтрации (формула MDRD).
Расширены подходы к началу антигипертензивной фармакотерапии. Решение о начале медикаментозной терапии основывается на оценке уровней САД и ДАД в комплексе с оценкой уровня общего сердечно-сосудистого риска. Лекарственная терапия должна быть немедленно начата у больных с АГ III степени, а также с АГ I-II степени с высоким или очень высоким сердечно-сосудистым риском. У пациентов с АГ I-II степени и умеренным риском лекарственная терапия может быть отложена на несколько недель, а у больных АГ I степени без дополнительных факторов риска - на несколько месяцев. Однако если в течение определенного времени не удается добиться контроля АД, рекомендовано начать лекарственную терапию. У пациентов с высоким нормальным АД принятие решения о начале терапии определяется степенью сердечно-сосудистого риска. Пациентам с сопутствующими клиническими состояниями или СД рекомендуется начать лекарственную терапию, тогда как пациентам с другими факторами риска показаны интенсивные мероприятия по изменению образа жизни и контроль уровня АД. Однако врач и пациент могут принять решение о начале антигипертензивной терапии [43].
Вопросы выбора препаратов для лекарственной терапии в новых рекомендациях решены достаточно свободно. В частности, несмотря на то, что авторы ESH/ESC-2007 признают, что большинству пациентов необходимо назначение более чем одного препарата, они делают изящный вывод, что в этой связи нецелесообразно тратить силы на выбор класса лекарства для начала терапии, по этому все основные классы антигипертензивных средств (к ним отнесены тиазидные диуретики [в т. ч. хлорталидон и индапамид], бетаадреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина) подходят для начала и поддержания антигипертензивной терапии [157]. При этом выбор конкретного препарата или комбинации рекомендовано осуществлять с учетом следующих факторов: наличие благоприятного или неблагоприятного опыта использования данного класса лекарств у данного пациента; влияние препарата на сердечно-сосудистые факторы риска во взаимосвязи с профилем данного пациента; наличие у больного субклинического поражения органов-мишеней, сердечно-сосудистых заболеваний, поражения почек или СД, при которых некоторые классы препаратов имеют преимущества перед другими; наличие других сопутствующих нарушений, которые могут ограничивать назначение определенных классов антигипертензивных препаратов; возможность лекарственных взаимодействий с препаратами, назначаемыми по другим показаниям; стоимость препаратов (для пациента или органов здравоохранения), но соображения стоимости не должны доминировать над эффективностью, переносимостью и протективными свойствами [43].
В новых рекомендациях обновлены комментарии к эффектам основных классов антигипертензивных средств. В частности, бета-адреноблокаторы
33
остаются в ряду препаратов первого выбора, но с оговоркой: поскольку бетаадреноблокаторы способствуют увеличению массы тела, нежелательно влияют на липидный обмен и увеличивают риск новых случаев сахарного диабета [145, 158, 178], препаратам этой группы не следует отдавать предпочтение в случае сочетания ГБ с множественными факторами риска, включая метаболический синдром и его основные компоненты (абдоминальное ожирение, повышенный уровень глюкозы или нарушенная толерантность к глюкозе), когда риск развития сахарного диабета особенно велик [138, 146]. Бетаадреноблокаторы (за исключением обладающих вазодилатирующими свойствами карведилола и небиволола) теперь не следует комбинировать с диуретиками. Препараты этой группы противопоказаны при бронхиальной астме и атриовентрикулярной блокаде II-III степени, относительно противопоказаны при наличии заболеваний периферических артерий, метаболическом синдроме, нарушении толерантности к глюкозе и хронической обструктивной
болезни легких, не рекомендованы спортсменам и физически активным лицам.
Рекомендации по назначению диуретиков существенно не изменились.
В группе блокаторов кальциевых каналов дигидропиридины теперь особо рекомендованы при наличии гипертрофии левого желудочка, а фенилалкиламины и бензотиазепины - при стенокардии, атеросклерозе сонных артерий и суправентрикулярной тахикардии. Абсолютным противопоказанием к назначению недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов является атривентрикулярная блокада II-III степени и ХСН; дигидропиридины имеют два относительных противопоказания - ХСН и тахиаритмии.
Применение ингибиторов АПФ в новых европейских рекомендациях мало чем отличается от предшествующих: они рекомендованы при ХСН, дисфункции левого желудочка, перенесенном инфаркте миокарда, диабетической и недиабетической нефропатии, гипертрофии левого желудочка, атеросклерозе сонных артерий, протеинурии, микроальбуминурии, рецидивирующей фибрилляции предсердий, метаболическом синдроме, а противопоказаны при беременности, гиперкалиемии, двустороннем стенозе почечных артерий.
В рекомендациях ESH/ESC-2007 расширился список клинических ситуаций в пользу назначения блокаторов рецепторов ангиотензина: лечение ГБ у больных ХСН, с перенесённым инфарктом миокарда, при наличии диабетической нефропатии независимо от типа сахарного диабета, микроальбуминурии (независимо от ее причины), рецидивирующей фибрилляции предсердий.
Как и в рекомендациях ESH/ESC-2003, альфа2-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов не отнесены к препаратам первого ряда для лечения ГБ. Однако рекомендованы как средства для комбинированной терапии. Такое же место в рекомендациях занял принципиально новый класс антигипертензивных препаратов - прямые ингибиторы ренина, в лице его первого представителя алискирена (одобрен FDA в 2006 г., зарегистрирован в Европейском Союзе в 2007 г.), который продемонстрировал высокий антигипертензивный эффект и хорошую переносимость у больных ГБ (предполагается, что ренин помимо превращениz ангиотензиногена в ангиотензин-I оказывает самостоятельное воздействие на собственные рецепторы; за счет прямого взаимодействия с активным сайтом ренина алискирен уменьшает активность ренина плазмы крови, что
34
принципиально отличает его от ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина [171]).
По сравнению с ESH/ESC-2003 принципиальных изменений в алгоритме выбора моноили комбинированной терапии не произошло, однако более четко очерчены клинические ситуации для каждого из подходов: монотерапия может быть назначена пациентам с АГ I степени, низким или умеренным общим сердечно-сосудистым риском, при обычном целевом уровне АД; комбинированная терапия предпочтительна для начала лечения пациентов с АГ II-III степени или с высоким/очень высоким сердечно-сосудистым риском (у больных с тремя или более факторами риска, метаболическим синдромом, сахарным диабетом, поражением органов-мишеней, а также развившимся сердечно-сосудистым или почечным заболеванием). Из рациональных комбинаций помимо уже упоминавшейся комбинации бета-адреноблокатора с диуретиком, исключены комбинации бета-адреноблокатора с альфа-адреноблокатором и альфаадреноблокатора с ингибитором АПФ [43].
ВРФ пока действуют рекомендации ВНОК второго пересмотра (2004). Однако осенью 2008 г. российские рекомендации будут изменены с учетом новых данных, накопленных за последние три года.
Вопубликованном проекте Российских рекомендаций 2008 года [50] во многом использован опыт рекомендаций ESH/ESC-2007. Так же, как и в ESH/ESC-2007 в проекте российских рекомендаций отсутствуют понятия о «мягкой», «умеренной»
и«тяжелой» АГ, и «предгипертонии». Введены понятия норм для дневного и ночного уровней АД. Критерии сердечно-сосудистого риска приведены в соответствии с ESH/ESC-2007, однако сохранён термин «ассоциированные клинические состояния», а факторы риска больше не делятся на «основные» и «дополнительные». Значения общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов для диагностики дислипидемии приведены в соответствие с Российскими рекомендациями по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена [15].
При оценке степени риска в проекте российских рекомендаций акцент сделан на Фрамингемскую модель, в отличие от европейской системы стратификации SCORE. Цели терапии и критерии начала лекарственной терапии соответствуют таковым в ESH/ESC-2007. В проекте российских рекомендаций подчёркнута необходимость постепенной нормализации АД, особенно у пожилых больных и лиц, перенёсших инфаркт миокарда. Монотерапия рекомендована пациентам с низким или средним риском, при незначительном повышении АД; комбинация двух препаратов в низких дозах должна быть предпочтительна у больных с АГ 2-3 степени с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, при этом низкодозовая комбинированная терапия на старте лечения предусматривает подбор эффективной комбинации препаратов с различными механизмами действия. Важным моментом проекта рекомендаций представляется указание, что для длительной антигипертензивной терапии необходимо использовать препараты пролонгированного действия, обеспечивающие 24-часовой контроль АД при однократном приеме.
Как и в рекомендациях ESH/ESC-2007, в проекте рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы АПФ, блокаторы
35
рецепторов ангиотензина, блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы и диуретики. В качестве дополнительных классов антигипертензивных препаратов для комбинированной терапии рекомендованы альфа-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов.
Рекомендации по назначению бета-адреноблокаторов и диуретиков совпадают с таковыми в рекомендациях ESH/ESC-2007. Из ингибиторов АПФ выделены благоприятные эффекты рамиприла [228] и периндоприла [188, 203], а эналаприл не рекомендован для постоянной терапии из-за необходимости назначения его 2 раза в сутки. Что же касается группы блокаторов рецепторов ангиотензина то, хотя за последние 4 года показания к их применению существенно расширились (к ранее имевшимся добавились такие позиции как ХСН, перенесенный инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, метаболический синдром и сахарный диабет), способность снижать частоту развития всех сердечно-сосудистых осложнений при отличной переносимости лечения была доказана только для телмисартана [177].
Подходы к комбинированной терапии в проекте российских рекомендаций соответствуют рекомендациям ESH/ESC-2007. К комбинациям нерациональным в российском проекте отнесены: сочетания разных лекарственных средств, относящихся к одному классу антигипертензивных препаратов, бетаадреноблокатор и недигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов, ингибитор АПФ и калийсберегающий диуретик, бета-адреноблокатор и препарат центрального действия. Вопрос комбинирования трех и более препаратов, по мнению авторов российского проекта, еще не достаточно изучен, поскольку нет результатов рандомизированных контролируемых клинических исследований, изучавших тройную комбинацию антигипертензивных препаратов, однако у многих пациентов только с помощью трех и более компонентной антигипертензивной терапии можно достичь целевого уровня АД [63].
Из рекомендуемых комбинаций трех антигипертензивных препаратов авторы российского проекта приводят: ингибитор АПФ, дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов и бета-адренодлокатор; блокатор рецепторов ангиотензина, дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов и бета-адренодлокатор; ингибитор АПФ, блокатор кальциевых каналов и диуретик; блокатор рецепторов ангиотензина, блокатор кальциевых каналов и диуретик; ингибитор АПФ, диуретик и бета-адренодлокатор; блокатор рецепторов ангиотензина, диуретик и бетаадреноблокатор; дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов, диуретик и бета-адреноблокатор.
В отдельный блок проекта российских рекомендаций вынесен вопрос партнёрства между врачом и пациентом. Неотъемлемой частью мероприятий по длительной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ должно стать повышение образовательного уровня пациентов. Врачу необходимо информировать больного о факторах и заболеваниях, сопутствующих ГБ, риске развития осложнений и рассказать о пользе медикаментозного и немедикаментозного лечения. Все применяемые методы лечения и профилактики должны быть обсуждены и согласованы с больным. В начале лечения необходимо выяснить, каким методам немедикаментозной профилактики отдает предпочтение больной, и затем максимально их использовать. При выборе препарата для лекарственной терапии нужно учесть образ жизни пациента и постараться выбирать препараты, принимаемые 1 раз в сутки. Желательно рекомендовать пациенту проводить самоконтроль АД дома. Все рекомендации, даваемые
36
пациенту, должны быть ясными, четкими и соответствовать его интеллектуальному уровню [50].
2.3. Инновационная антигипертензивная терапия: взгляд через призму завершённых научных исследований
Уже к концу ХХ века стало ясно, что экстенсивные модели (симптоматическая терапия больных ГБ, высокодозовая монотерапия) себя исчерпали. Как показали международные эпидемиологические программы последних лет, в том числе REACH, у больных с ГБ доказан недостаточный контроль за уровнем АД (с эффективностью, по самым оптимистичным оценкам, не более чем у 40-60% больных) [80]. Неудовлетворительный контроль артериальной гипертонии во многом определяется низкой приверженностью пациентов к лечению, которая может быть связана с плохой осведомленностью пациентов о своем заболевании и отсутствием должной мотивации [20], часто связанной с низкой комплаентностью проводимой терапии. Получить более качественный результат терапии возможно лишь при комплексном использовании инновационных подходов к лечению больного, как на этапах модификации образа жизни, мотивации приверженности к антигипертензивной терапии и коррекции сопутствующей патологии, так и путем применения новых поколений и лекарственных форм антигипертензивных препаратов.
Европейское агентство по оценке медицинских продуктов (EMEA) терминологически определяет инновационный препарат как новую активную субстанцию или уже известный фармакологический продукт при новом показании к его применению. Американское управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) классифицирует инновационный препарат в двух измерениях: как новое активное вещество, ранее не используемое, или известное активное вещество, которое применяется в другой дозе либо иным способом поступает в организм (модифицированное лекарственное средство [110].
Доказано, что внедрение инновационных препаратов в медицинскую практику повышает эффективность лечения все большего числа болезней, которые считались неизлечимыми, и приводит к отказу от использования менее эффективных и устаревших способов лечения, сокращая период нетрудоспособности и ускоряя возвращение к активному образу жизни [116]. По мнению В. Achikkadilis и соавт. (2001), снижение смертности больных на 45% в 1970-2000 годах произошло именно за счет применения инновационных препаратов [70]. Так, в 70-90-х годах прошлого столетия впервые на рынок были выпущены такие группы сердечно-сосудистых препаратов, как ингибиторы АПФ и рецепторов ангиотензина, блокаторы кальциевых каналов, статины, тромболитики и многие другие. В каждом из классов постоянно появляются более эффективные, безопасные, удобные для применения препараты и их лекарственные формы. Это привело к разительным изменениям в лечении больных ГБ, ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями [3].
Современная оценка инновационных препаратов основана на принципе допустимости большего риска при большем значении, другими словами, новый препарат может быть зарегистрирован даже при наличии риска развития
37
побочных эффектов в том случае, когда имеет значительные преимущества перед известными лекарственными средствами в эффективности лечения [29, 148].
Для повышения качества контроля над уровнем АГ и разработки инновационных подходов к антигипертензивной терапии за последние 50 лет в мире выполнено более 200 масштабных научных исследований, базирующихся на принципах доказательной медицины.
Несмотря на разнообразие решаемых задач и применяемых для этого клинических подходов и научного инструментария, все исследования можно объединить в четыре группы: исследования, оценивающие эффективность и/или безопасность изучаемой терапии по сравнению с плацебо; сравнительные исследования двух или более вариантов монотерапии; сравнительные исследования двух или более вариантов терапии с использованием комбинаций двух или более препаратов; наконец, исследования, оценивающие не столько сами препараты, сколько технологические особенности проводимой терапии.
2.3.1. Исследования плацебо-контролируемых вмешательств
Одним из первых и наиболее значимых плацебо-контролируемых исследований в гипертензиологии, по сути обосновавшем необходимость стабильного контроля АД, следует признать североамериканское The Veterans Admistration (TVA) Study (1967), где в двойном слепом сравнительном многоцентровом исследовании плацебо и активного лечения (комбинированный препарат, содержащий резерпин, гидралазин и гидрохлоротиазид) на фоне активной терапии было отмечено достоверное снижение частоты инсульта, сердечной недостаточности и внезапной смерти и показан положительный эффект лечения при диастолическом АД >105 мм.рт.ст. [81].
Спустя почти 15 лет авторы австралийского двойного слепого рандомизированного исследования The Australian National Blood Pressure (ANBP) Study (1980) сравнивая с плацебо влияние активной монотерапии диуретиками или бета-адреноблокаторами на частоту сердечно-сосудистых осложнений у 3943 мужчин и женщин, больных ГБ, установили статистически значимое снижение частоты развития инсультов на фоне активной терапии, при этом положительный эффект активной терапии был продемонстрирован только для больных с диастолическим АД > 100 мм.рт.ст. При дополнительном анализе аналогичный терапевтический эффект был выявлен и у больных старше 60 лет [132].
Многочисленные плацебо-контролируемые исследования посвящённые изучению блокаторов кальциевых каналов, показали, что все они у больных ГБ улучшают прогноз и увеличивают переносимость физических нагрузок [12]. Так, в китайском многоцентровом рандомизированном исследовании 1996 г. The Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly (STONE) при 30-месячном изучении эффективности лечения нифедипином по сравнению плацебо у 1632 пациентов в возрасте 60-79 лет больных ГБ было показано, что на фоне лечения нифедипином в дозе 10-60 мг в сутки происходило достоверное снижение риска развития инсульта и тяжелых нарушений ритма [121]. В международном проспективном плацебо-контролируемом рандомизированном открытом исследовании со слепой оценкой конечных точек, состоявшем из двух фаз
(двойной слепой и открытой: PROBE-дизайн) The Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study (1998) у 18790 мужчин и женщин в возрасте 50-80 лет, в качестве
38
базового препарата получающих фелодипин, оценивали связь сердечнососудистых осложнений и уровня диастолического АД. Было показано, что снижение диастолического АД от исходного уровня 105 мм.рт.ст. до оптимального 83 мм.рт.ст. сопровождалось 30% снижением частоты всех сердечно-сосудистых осложнений [126, 129].
Впоследние годы крупные плацебо-контролируемые исследования были посвящены ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина. Одним из наиболее известных плацебо-контролируемых исследований, посвящённых изучению ингибиторов АПФ является международное рандомизированное двойное слепое исследование Heart Outcomes Prevention Evaluation Study (НОРЕ),
вкотором сравнивали влияние рамиприла или витамина Е и плацебо на частоту сердечно-сосудистых осложнений и смертности у 9541 человек старше 55 лет с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Оказалось, что на фоне лечения рамиприлом по сравнению с плацебо происходило снижение сердечнососудистой смертности на 26%, снижение риска инфаркта миокарда на 20%, снижение риска развития инсульта на 32%, частота новых случаев сахарного диабета была ниже на 34% по сравнению с плацебо, при этом лечение витамином Е не оказывало влияния на частоту сердечно-сосудистых осложнений [204].
Вплацебо-контролируемом исследовании CHARM-ALTERNATIVE изучалась эффективность кандесартана у пациентов, которые не принимали ингибиторы АПФ из-за их непереносимости. Результаты данного исследования показали, что применение кандесартана приводит к достоверному уменьшению частоты развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них, а также уменьшению частоты госпитализации по поводу прогрессирования ХСН [123]. Подобные результаты были получены в рандомизированном двойном-слепом плацебоконтролируемом исследовании CHARM-ADDED [162], в котором участвовали 2548 пациентов с ХСН II-IV ФК, уже находящиеся на терапии ингибиторами АПФ. Помимо ингибиторов АПФ, исходная терапия была представлена тиазидными диуретиками (90%), БАБ (55%), дигоксином (58%) и спиронолактоном (17%). За время исследования (в среднем 41 мес.) было установлено, что добавление кандесартана к ингибиторам АПФ у больных с ХСН приводило к дальнейшему клинически значимому снижению частоты развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них, а также к уменьшению продолжительности дней госпитализации по поводу прогрессирования ХСН.
Однако, подтвердив ряд фундаментальных положений, ставших базой современной антигипертензивной терапии, в последние годы плацебоконтролируемые исследования выполняются редко. Это объясняется как решением большинства поставленных перед этим научным инструментарием задач, так и очевидными недостатками, присущими применению метода плацебо, в первую очередь обусловленными заведомым необеспечением части пациентов потенциально полезным лекарственным средством и, как следствие, ухудшением качества жизни и прогноза по сравнению с возможным.
2.3.2. Исследования монокомпонентных вмешательств
Большинства этих, в первую очередь этических, недостатков лишены исследования, посвящённые сравнительному изучению двух или более вариантов монотерапии. В основном они посвящены оценке эффектов и выявлению
39