3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

изнашивание организма, как результат аутоинтоксикации кишечными ядами. «Причина смерти — самоотравление организма

... Чем длиннее толстые кишки — тем жизнь короче», — афористично выразился нобелевский лауреат.

Главными токсикантами Мечников считал ароматические амины, образуемые кишечными бактериями. Эксперименты ученого показали ускорение старческих изменений у животных, которым вводили индол и крезол. Ключевым механизмом возрастной деградации в теории Мечникова выступает не только угнетение жизнедеятельности «благородных дифференцированных клеточных элементов» под влиянием кишечных ядов, но и аутоагрессия [74] макрофагов, разрушающих ткани. Современники противопоставляли взгляды Рубнера и Мечникова, и осталось незамеченным, что между этими теориями есть важная общность: рубнеровский уровень энергетического метаболизма зависит от потребления кислорода, а при деятельности макрофагов и при нейтрализации аминов, о которых писал Мечников, выделяются активные кислородные радикалы.

А. Пиктэ (1916) предположил, что основой изнашивания является прогрессирующая циклизация алифатических соединений в организме, препятствующая их растворимости и метаболизму.

О. Люмьер (1921) объяснял изнашивание при старении флоккуляцией долгоживущих коллоидов организма. В. Ружичка (1922) модифицировал обе эти концепции и ввел представление о

«протоплазматическом гистерезисе», то есть постепенном уплотнении, дегидратации, коагуляции и снижении в ходе старения растворимости цитоплазматических белков.

А. А. Богомолец развернул подобные представления в теорию

возрастной коллоидоклазии (1940), под которой понимал флоккуляцию белков организма без их адекватного аутолиза.

Молекулярные механизмы «старения коллоидов» и других признаков износа стали выясняться во второй половине XX века. Исторический шаг был совершен Динхэмом А. Хэрменом (1954), предположившим, что изнашивание макромолекул организма вызывается свободными (активными) кислородными радикалами

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

увеличивается содержание холестерина в атерогенных липопротеидах. АКР способны обеспечить флоккуляцию и понижение дисперсности белковых коллоидов цитоплазмы, циклизацию некоторых липидных компонентов мембран при образовании липоперекисей. Предложенная в 1958 году гипотеза Й. Бъёркстена связывала старение с образованием поперечных сшивок в долгоживущих [75] белковых молекулах (в частности, волокнистых белках). Показано, что и в этом явлении велика роль именно АКР, хотя значительный вклад могут обеспечивать процессы неферментативного гликирования белков, вызванного эпизодами гипергликемии. По мнению Э. Церами (1987) гликирование делает основное топливо организма также и ведущим фактором возрастного изнашивания, в частности, в сосудистой стенке, хрусталике, легких, сердце и почках. Особенно ускоряется этот процесс при диабете. Б. Л. Стрелер считал причиной возрастного изнашивания микрозалпы энергии, высвобождаемые при метаболизме и повреждающие биополимеры (1959). В настоящее время эту точку зрения также можно увязать с микровыбросами свободных радикалов, сопровождающими некоторые этапы метаболизма. Ш. Надь называл причиной старения накопление дефектов биологических мембран (1978), что также вполне увязывается с теорией старения как аутоокисления, так как АКР вызывают образование липоперекисей, весьма типичных для повреждения мембран агентов. Теория катастрофического накопления ошибок транскрипции и трансляции при старении постулирует эпигенетические дефекты в структуре и работе управляющих этими процессами ферментов (Ж. А. Медведев, 1965). Эта теория тоже совместима с окислительной концепцией, так как показано, что АКР способны вызывать кумулируемые повреждения структуры и функции ферментов (И. Штадтман, Д. Карни, 1991).

Онтогенетические аспекты резистентности клеток к АКР вообще своеобразны и отличаются от возрастной динамики устойчивости к острой гипоксии. Некоторые данные, в частности, повышенная чувствительность недоношенных детей к токсическому действию высоких концентраций кислорода, позволяют предположить, что, в противоположность антигипоксической резистентности, которая у детей раннего возраста выше, чем у взрослых, устойчивость к действию АКР в раннем онтогенезе,

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

супероксиддисмутазы, увеличено, продолжительность [76] жизни, наоборот, понижена. Возможно, дело в компенсаторном снижении активности митохондриальной Мn-зависимой супероксиддисмутазы, кодируемой в 6-й хромосоме (П. Сине и соавт. 1975).

Наблюдения о наследуемом характере предрасположенности к долгожительству и о существовании наследственных синдромов с ускорением старения (таких, как описанные выше прогерии, а также синдромы Дауна и Шерешевского-Тернера), культуральное бессмертие малигнизированных и иных гетероплоидных клеток, несущих соматические мутации — все это заставляло медиков подозревать, что процесс старения контролируется или даже индуцируется генетически. Зоологи, обнаружив запрограммированную гибель после нереста у тихоокеанского лосося и ряда других видов, размножающихся лишь однажды, тоже пришли к подобной идее и первым был опять-таки фрейбургский профессор зоологии Август Вейсман, указывавший, что Lepidoptera потеряли способность к продолжению жизни после размножения из- за действия того же «ретрогрессивного» эволюционного механизма, который сделал их взрослые особи безротыми.

Сложившаяся на этой основе альтернативная теория старения может быть охарактеризована, как теория генетически запрограммированной инволюции. Еще в конце 19-го века Е. Пфлюгер говорил о «декременте творческой силы зародыша, восстанавливаемой только оплодотворением» (1890), а русский физиолог И. Р. Тарханов высказал мысль, что «причиной естественной смерти служит не изнашивание самих клеток, а прогрессирующее ограничение способности клеток к созиданию и размножению». Причиной утраты пролиферативного потенциала он прозорливо считал изменения ядерного вещества (1891). А. Вейсман в 1891 году, вопреки существовавшему тогда среди цитологов мнению, предсказал, что пролиферативный потенциал изолированных соматических клеток должен быть конечным. Поначалу опыты А. Карреля (1912), казалось бы, опровергали это.

Но экспериментальное подтверждение теория конечности пролиферативных потенций клеток получила после классических опытов Л. Хейфлика и П. Мурхеда (1961), продемонстрировавших,

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Конечно, прекращение или ослабление пролиферации клеток еще не равнозначно сенильным изменениям в организме, тем более, что нейроны и кардиомиоциты, от которых так зависит жизнь организма, как раз в постнатальном онтогенезе не делятся. Более того, фибробласты, взятые от умирающих престарелых индивидов в культуре еще сохраняли способность дать несколько поколений клеток (Мартин, 1970), то есть, как и предсказывал Вейсман, со смертью сомы как целого, индивидуальный пролиферативный потенциал клеток еще не полностью исчерпывается. Тем не менее, у дрожжей открыт ген LAG1, ответственный за продление жизни и анало-гичный некоторым человеческим генам (М. Язвински, 1993).

Л. Сцилларду (1959) принадлежит идея, что старение может быть вызвано накоплением соматических мутаций в организме, наследующая старым взглядам немецких авторов о решающей роли естественной радиации в старении (X. Цваардемакер, А. Кунце 1927, 1933).

Интегративная окислительная теория старения признает роль соматических мутаций и трактует их, как следствие действия АКР на ДНК. С этой токи зрения, гены, контролирующие функции антиокислительной системы, могут быть решающими в определении продолжительности жизни.

Теоретически, наиболее уязвимой для АКР должна быть ДНК митохондрий, где кислородные радикалы могут во множестве формироваться. И действительно, установлено, в частности, что в ходе онтогенеза миокарда и мозга у престарелых людей наблюдается накопление дефектов митохондриальной ДНК. Предполагается, что это может нарушать функцию митохондрий и вызывать энергетический голод в стареющих клетках по типу сенильной тканевой гипоксии (Дж. Кортопасси, Н. Арндхейм 1990).

А ведь подобное неполное хроническое энергетическое голодание еще М. С. Мильман (1926) называл в качестве основной черты метаболизма при старении!

Ниже, в разделе «Механизмы апоптоза» подробно описываются гены, ингибирующие и провоцирующие запрограммированную гибель клеток. Так как гибель клеток в жизненно важных органах с

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ключевой роли эндокринной системы, естественно, предприняли поиск механизмов системного старения, связанных с железами внутренней секреции.

Многие авторы придерживались мнения о существовании эндокринной периодизации в онтогенезе: детство и юность — под знаком активного влияния тимуса и эпифиза при высокой активности щитовидной железы, зрелость — при активации половых желез и надпочечников и начале инволюции вилочковой и шишковидной желез, старость — с угасанием активности гонад и щитовидной железы, завершением инволюции эпифиза и тимуса. При этом предполагалось, что эндокринным органам присущ «продленный эмбрионализм», позволяющий им координировать морфогенетические процессы и возрастную динамику реактивности в организме (М. М. Завадовский, 1931; С. С. Халатов, 1944). На основе сходных представлений были предприняты знаменитые опыты Ш. Э. Броун-Секара (1889), Э. Штейнаха (1919) и С. А. Воронова (1923) по омоложению животных и человека путем пересадки гонад и воздействия их экстрактов, так захватившие в свое время воображение околомедицинской общественности.

Современные данные согласуются с некоторыми аспектами этой концепции. Так, именно гормон эпифиза мелатонин оказался не только блокатором активации половых желез, но и активатором антиоксидантной системы организма, стимулятором противоопухолевого иммунитета. Установлена его способность стимулировать активность Т-лимфоцитов и синтез антител, то есть именно те функции иммунной системы, которые ослабевают в старости. Пептидные экстракты эпифиза также стимулируют клеточный иммунитет. Эпифиз осуществляет иммуномодулирующее действие путем стимуляции продукции эндогенных опиоидов. Опиоидные агонисты — это медиаторы физиологического выхода из стресса (см. ниже главу «Стресс»). Их недостаточная активность снижает стрессорезистентность организма, что также характерно для последствий старения. Таким образом, эпифизарная недостаточность может играть важную роль в происхождении старческих психонейроэндокринных и иммунологических изменений. (В. Н. Анисимов, Р. Дж. Рейтер 1990). С возрастом уменьшается секреция эпифизарного

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/