3 курс / Фармакология / Doctor_Onkol_2014

300 Полиоксидоний®

Повышает устойчивость мембран кле, ток к цитотоксическому действию ле, карственных препаратов и химических веществ, снижает их токсичность.

Включение Полиоксидония в комп, лексную терапию онкологических

больных уменьшает интоксикацию на фоне химио, и лучевой терапии, в

большинстве случаев позволяет про, водить лечение без изменений схемы стандартной терапии в связи с разви, тием инфекционных осложнений и побочных эффектов (миелосупрес, сия, рвота, диарея, цистит, колит и другие).

Применение Полиоксидония® на фоне вторичных иммунодефицитных состояний позволяет повысить эф, фективность и сократить продолжи, тельность лечения, значительно уме, ньшить использование антибиоти, ков, бронхолитиков, ГКС, удлинить срок ремиссии.

Препарат хорошо переносится, не об, ладает митогенной, поликлональной активностью, антигенными свойства, ми, не оказывает аллергизирующего, мутагенного, эмбриотоксического, тератогенного и канцерогенного дей, ствия.

Глава 2

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Таблетки:

после приема внутрь быстро всасыва, ется из ЖКТ, биодоступность состав, ляет примерно 50%. Cmax в плазме кро, ви достигается через 3 ч после приема внутрь. Фармакокинетика таблеток является линейной (концентрация в плазме крови пропорциональна при, нятой дозе). Полиоксидоний® являет, ся гидрофильным соединением. Ка, жущийся объем распределения со, ставляет примерно 0,5 л/кг, что гово, рит о том, что препарат распределяет, ся в основном в межклеточной жидко, сти. Период полуабсорбции 35 мин,

Т1/2 — 18 ч.

Лиофилизат для приготовления рас

твора для инъекций и местного при

менения: имеет высокую биодоступ, ность (89%); время достижения Cmax в крови после в/м введения — 40 мин;

быстро распределяется по всем орга, нам и тканям. Период полураспреде, ления в организме при в/в введе,

нии — 25 мин, T1/2 (медленная фаза) — 25,4 ч, при в/м введении — 36,2 ч.

Суппозитории: при ректальном вве, дении обладает высокой биодоступ,

ностью (не менее 70%), достигая Cmax в крови через 1 ч после введения. Пе, риод полураспределения — около 0,5 ч, период полуэлиминации — 36,2 ч.

В организме гидролизуется до олиго, меров, которые выводятся преиму, щественно почками. Кумулятивный эффект отсутствует.

ПОКАЗАНИЯ. Таблетки: у взрослых и подростков старше 12 лет для лече,

ния и профилактики инфекцион,

но,воспалительных заболеваний (ви,

русной, бактериальной и грибковой этиологии), не поддающихся стандар, тной терапии как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии.

Вкомплексной терапии:

•острых и хронических рецидиви,

рующих инфекционно,воспали,

тельных заболеваний ротоглотки, околоносовых пазух, верхних дыха,

тельных путей, внутреннего и сред, него уха;

•аллергических заболеваний, ослож, ненных рецидивирующей бактери, альной, грибковой и вирусной ин, фекцией (в т.ч. поллиноза, бронхи, альной астмы);

•для реабилитации часто и длительно (более 4–5 раз в год) болеющих лиц.

В виде монотерапии:

• для профилактики рецидивирую, щей герпетической инфекции;

• для сезонной профилактики обост, рений хронических очагов инфек, ций ротоглотки, околоносовых па, зух, верхних дыхательных путей, внутреннего и среднего уха;

• у иммунокомпрометированных лиц для профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций в

предэпидемический период;

• для коррекции вторичных иммуно, дефицитов, возникающих вследст, вие старения или воздействия не, благоприятных факторов.

Лиофилизат для приготовления рас твора для инъекций и местного при менения

Коррекция иммунитета у взрослых и детей от 6 месяцев.

У взрослых в комплексной терапии:

•хронических рецидивирующих ин,

фекционно,воспалительных забо,

леваний, не поддающихся стандарт, ной терапии в стадии обострения и в стадии ремиссии;

•острых и хронических вирусных и

бактериальных инфекций (в т.ч.

урогенитальных инфекционно,вос,

палительных заболеваний);

•туберкулеза;

•острых и хронических аллергиче, ских заболеваний (в т.ч. поллиноза, бронхиальной астмы, атопического дерматита), осложненных хрониче, ской рецидивирующей бактериаль, ной и вирусной инфекцией;

•вонкологиивпроцессеипосле химио,

и лучевой терапии опухолей для сни, жения иммуносупрессивного, нефро,

Полиоксидоний® 301

и гепатотоксического действия ле, карственных препаратов;

•для активации регенераторных про, цессов (переломы, ожоги, трофиче, ские язвы);

•ревматоидного артрита, длительно леченного иммунодепрессантами; при осложненном ОРЗ или ОРВИ течении ревматоидного артрита;

•для профилактики послеопераци, онных инфекционных осложнений;

•для профилактики гриппа и ОРЗ.

У детей в комплексной терапии:

•острых и хронических воспалитель, ных заболеваний, вызванных возбу, дителями бактериальных, вирус,

ных, грибковых инфекций (в т.ч. лор,органов — синусита, ринита, аденоидита, гипертрофии глоточ, ной миндалины, ОРВИ);

•острых аллергических и токси, ко,аллергических состояний;

•бронхиальной астмы, осложненной хроническими инфекциями респи, раторного тракта;

•атопического дерматита, осложнен, ного гнойной инфекцией;

•дисбактериоза кишечника (в соче, тании со специфической терапией);

ДЬЮ. Применение при беременности и лактации противопоказано (клини, ческий опыт применения отсутству, ет). Экскреция Полиоксидония® с грудным молоком не изучалась.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО/

ЗЫ. Таблетки. Перорально и сублинг

вально, за 20–30 мин до еды, ежеднев, но 1, 2 или 3 раза в сутки.

Взрослым — в дозах 12 или 24 мг, по, дросткам — в дозе 12 мг. Способ и ре, жим дозирования определяется вра, чом, в зависимости от диагноза, ост, роты и тяжести процесса.

Сублингвально:

при воспалительных процессах ро тоглотки (бактериальной, вирусной и грибковой природы): по 1 табл. 2 раза в день через 12 ч, в течение 10–14 дней.

При тяжелых формах герпетической и грибковой инфекции ротовой поло, сти — по 1 табл. 3 раза в день через 8 ч в течение 15 дней;

при хронических заболеваниях око лоносовых придаточных пазух и хро нических отитах: по 1 табл. 2 раза в день через 12 ч, в течение 5–10 дней;

при хроническом тонзиллите: п о1

табл. 3 раза в день через 8 ч в течение

10–15 дней;

при хронических заболеваниях верх них дыхательных путей: взрослым — по 2 табл. (24 мг) 2 раза в день, подро, сткам — по 1 табл. (12 мг) 2 раза в день, через 12 ч, в течение 10–14 дней;

для профилактики гриппа и острых респираторных инфекций: иммуно,

компрометированным лицам, болею, щим ОРЗ более 4 раз в год, в предэпи, демический период взрослым — по 2 табл. (24 мг), подросткам — по 1 табл. (12 мг) 2 раза в день через 12 ч, в тече, ние 10–15 дней.

Перорально:

, при хронических заболеваниях верх них дыхательных путей: взрослым — по 2 табл. (24 мг) 2 раза в день через 12 ч, подросткам — по 1 табл. (12 мг) 2 раза в день, через 12 ч, в течение

10–14 дней.

Полиоксидоний® 303

Лиофилизат для приготовления рас твора для инъекций и местного при

менения.

Способы применения и дозы для взрос лых Парентерально, интраназально. Спо,

собы применения выбираются вра, чом в зависимости от тяжести заболе, вания и возраста больного.

В/м или в/в (капельно): препарат на,

значают взрослым в дозах 6–12 мг 1 раз в сутки ежедневно, через день, или 1–2 раза в неделю в зависимости от диагноза и тяжести заболевания.

Для в/м введения содержимое ампу, лы или флакона растворяют в 1,5–2 мл 0,9 % раствора натрия хло, рида или воды для инъекций. Для в/в (капельного) введения препарат рас,

творяют в 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида, Гемодеза,Н, Реополиглюки,

на или 5% раствора декстрозы, затем стерильно переносят во флакон с ука, занными растворами объемом

200–400 мл.

Приготовленный раствор для парен терального введения хранению не под лежит.

Интраназально: дозу 6 мг растворяют в 1 мл (20 капель) дистиллированной

воды, 0,9% раствора хлорида натрия или кипяченой воды комнатной тем, пературы.

Рекомендуемые схемы лечения взрослых

Парентерально:

при острых воспалительных заболе

ваниях: по 6 мг ежедневно в течение 3 дней, далее через день общим курсом 5–10 инъекций;

при хронических воспалительных за

болеваниях: по 6 мг через день 5 инъ, екций, далее 2 раза в неделю курсом не менее 10 инъекций;

при туберкулезе: по 6–12 мг 2 раза в неделю курсом 10–20 инъекций;

у больных острыми и хроническими урогенитальными заболеваниями: по

6 мг через день курсом 10 инъекций в сочетании с химиопрепаратами;

при хроническом рецидивирующем

герпесе: по 6 мг через день курсом 10 инъекций в сочетании с противови, русными препаратами, интерферона,

ми и/или индукторами синтеза ин, терферонов;

для лечения осложненных форм ал лергических заболеваний: по 6 мг, курс из 5 инъекций — 2 первые инъекции

ежедневно, затем через день. При острых аллергических и токсико,ал,

лергических состояниях вводить в/в по 6–12 мг в сочетании с другими про, тивоаллергическими препаратами;

при ревматоидном артрите: п о 6 мг через день — 5 инъекций, далее 2 раза в неделю курсом не менее 10 инъекций.

У онкологических больных:

, до и на фоне химиотерапии для сни, жения иммунодепрессивного, гепато,

и нефротоксического действия хими, отерапевтических средств — по 6–12 мг через день курсом не менее 10 инъекций, далее частота введения определяется врачом в зависимости

от переносимости и длительности хи,

мио, и лучевой терапии;

, для профилактики иммунодепрес, сивного влияния опухоли, для кор, рекции иммунодефицита после хи, мио, и лучевой терапии, после хирур,

гического удаления опухоли показа, но длительное применение препарата Полиоксидоний® (от 2–3 мес до 1 года) — по 6–12 мг 1–2 раза в неделю.

У больных с острой почечной недоста

точностью назначают не чаще 2 раз в неделю.

Интраназально назначают по 6

мг/сут для лечения острых и хрони, ческих инфекций ЛОР,органов, для

усиления регенераторных процессов слизистых оболочек, для профилак, тики осложнений и рецидивов забо, леваний, для профилактики гриппа и ОРЗ. По 3 капли в каждый носовой ход через 2–3 ч (3 раза в сутки) в тече, ние 5–10 суток.

Способы применения и дозы для детей Парентерально, интраназально, суб

лингвально. Способы применения вы, бираются врачом в зависимости от диагноза, тяжести заболевания, воз, раста и массы тела больного.

Парентерально препарат назначают детям от 6 мес в дозе 3 мг (в/м или в/в капельно 0,1–0,15 мг/кг) ежедневно, через день или 2 раза в неделю курсом 5,10 инъекций (расчет дозы указан в

таблице).

Для в/м введения препарат растворя, ют в 1 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида.

Для в/в капельного введения препа, рат растворяют в 1,5–2 мл стерильно,

го 0,9% раствора натрия хлорида, Ре, ополиглюкина, Гемодеза,Н или 5%

раствора декстрозы, стерильно пере, носят во флакон с указанными рас, творами объемом 150–250 мл.

Интраназально и сублингвально: еже,

дневно в суточной дозе 0,15 мг/кг в течение 5–10 дней. Препарат вводят по 1–3 капли в один носовой ход или под язык через 2–3 ч. Для приготов, ления раствора для интраназального и сублингвального применения дозу 3 мг растворяют в 1 мл (20 капель), дозу 6 мг — в 2 мл дистиллированной воды, 0,9 % раствора хлорида натрия или кипяченой воды комнатной тем, пературы. В одной капле приготов,

ленного раствора (50 мкл) содержит, ся 0,15 мг препарата Полиоксидо, ний®, которые назначают на 1 кг мас, сы тела ребенка.

Раствор для сублингвального и инт, раназального применения хранить в холодильнике не более 7 дней. Перед использованием пипетка с раствором должна быть нагрета до комнатной температуры (20–25 °C).

Рекомендуемые схемы лечения детей:

при острых воспалительных заболе

ваниях: по 0,1 мг/кг через день кур, сом 5–7 инъекций;

при хронических воспалительных за

болеваниях: по 0,15 мг/кг 2 раза в не, делю курсом до 10 инъекций;

при острых аллергических и токси ко аллергических состояниях: в/в ка,

пельно в дозе 0,15 мг/кг в сочетании с другими противоаллергическими препаратами;

для лечения осложненных форм аллер

гических заболеваний в сочетании с ба зисной терапией: в/м по 0,1 мг/кг кур,

сом 5 инъекций с интервалом 1–2 дня.

Интраназально вводят по 1–3 капли в один носовой ход через 2–3 ч (2–4 раза в сутки). Для интраназального и сублингвального введения расчет су, точной дозы для детей представлен в таблице.

Сублингвально: по всем показаниям — ежедневно в суточной дозе 0,15 мг/кг в течение 10 дней, для лечения дис, бактериоза кишечника в течение 10–20 дней. Капают 1–3 капли под язык через 2–3 ч.

Суппозитории. Ректально и вагиналь

но по 1 супп. (6 и 12 мг) 1 раз в сутки. Способ и режим дозирования опреде,

Полиоксидоний® 305

ляется врачом в зависимости от диа, гноза, остроты и тяжести процесса. Полиоксидоний® может применяться

ректально и вагинально ежедневно,

через день или 2 раза в неделю.

Полиоксидоний® суппозитории по 12

мг применяется у взрослых ректаль, но и вагинально.

Ректально: 1 раз в сутки по 1 супп (после очищения кишечника). Вагинально: при гинекологических заболеваниях вагинально по 1 суппо, зиторию 1 раз в сутки (на ночь) вво, дится во влагалище в положении «лежа» .

Полиоксидоний® суппозитории 6 мг

применяются: у детей старше 6 лет ректально — по 1 супп. 1 раз в сутки

(после очищения кишечника), у взрослых — ректально (после очище,

ния кишечника) и вагинально (во влагалище в положении «лежа») как поддерживающая доза — по 1 супп. 1 раз в сутки (на ночь).

Стандартная схема применения По,

лиоксидония® — по 1 супп. (6 или 12 мг) 1 раз в сутки, ежедневно в течение 3 дней, затем — через день курсом 10–20 супп. При необходимости курс лечения повторяют через 3–4 мес.

Для больных, длительно получаю, щих иммуносупрессивную терапию, онкологических, имеющих приобре, тенный дефект иммунной системы — ВИЧ, подвергшихся облучению, по, казана длительная от 2–3 мес до 1 года поддерживающая терапия По, лиоксидонием® (взрослым — по 12 мг, детям старше 6 лет — по 6 мг 1–2 раза в неделю).

Рекомендуемые схемы применения в

составе комплексной терапии:

при хронических инфекционно вос палительных заболеваниях: в стадии обострения — по стандартной схеме, в стадии ремиссии — по 1 супп. через 1–2 дня, общим курсом — 10–15 супп.; , при острых инфекционных процес

сах и для активации регенераторных процессов (переломы, ожоги, трофи

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК.

Лиоф. д/р,ра д/ин. и местн. прим. — по рецепту.

Табл., супп. ваг./рект. — без рецепта.

РЕВЛИМИД (REVLIMID)

Леналидомид* . . . . . . . . . . . . . . . . 208

Celgene International Holdings

Corporation (США)

СОСТАВ Капсулы . . . . . . . . . . . . . . . . 1 капс.

леналидомид . . . . . . . . . . . . . . . . 5 мг

вспомогательные вещества: лак,

тоза — 147 мг; МКЦ — 40 мг; крос, кармеллоза натрия — 6 мг; маг, ния стеарат — 2 мг

капсула (корпус/крышечка): тита,

на диоксид — 2,9079%/2,9079%; желатин — qsp 100%/qsp 100%;

чернила черные (TekP, rint™SW,9008/SW,9009 — шел,

лак; этанол; изопропанол; бута, нол; пропиленгликоль; вода; ам, миак водный; калия гидроксид; краситель железа оксид черный).

Капсулы . . . . . . . . . . . . . . . . 1 капс.

активное вещество:

леналидомид . . . . . . . . . . . . . . 10 мг

Ревлимид 307

вспомогательные вещества: лак,

тоза — 294 мг; МКЦ — 80 мг; кро, скармеллоза натрия — 12 мг, маг, ния стеарат —4 мг

капсула (корпус/крышечка): кра,

ситель индиго кармин FD&c Си,

ний 20,0000%/0,0468%; краси,

тель железа оксид желтый

0,1294%/0,2113%; титана диок, сид 2,1816%/ 1,6371%; qsp

100%/qsp 100%; чернила черные

(TekPrmt™SW,9008/SW,9009 —

шеллак; этанол; изопропанол; бу, танол; пропиленгликоль; вода; аммиак водный; калия гидро, ксид; краситель железа оксид черный).

Капсулы . . . . . . . . . . . . . . . . 1 капс.

активное вещество:

леналидомид . . . . . . . . . . . . . . 15 мг

вспомогательные вещества: лак,

тоза — 289 мг; МКЦ — 80 мг; крос, кармеллоза натрия — 12 мг; маг, ния стеарат — 4 мг

капсула (корпус/крышечка): кра,

ситель индиго кармин FD&c Си,

ний 20,0000%/0,0427%; титана диоксид 2,9079%/1,9565%; жела,

тин qsp 100%/qsp 100%; чернила черные (TekPrint™SW, 9008/SW,9009 шеллак; этанол;

изопропанол; бутанол; пропилен, гликоль; вода; аммиак водный; калия гидроксид; краситель же, леза оксид черный).

Капсулы . . . . . . . . . . . . . . . . 1 капс.

активное вещество:

леналидомид . . . . . . . . . . . . . . 25 мг

вспомогательные вещества: лак,

тоза — 200 мг; МКЦ — 159 мг; кроскармеллоза натрия — 12 мг; магния стеарат — 4 мг

капсула (корпус/крышечка): ти,

тана диоксид —

2,9079%/2,9079%; желатин — qsp

100%/qsp 100%; чернила черные

(TekPrint™SW,9008/SW,9009

шеллак; этанол; изопропанол; бу,

308 Ревлимид

танол; пропиленгликоль; вода; аммиак водный; калия гидро, ксид; краситель железа оксид черный).

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ. Капсулы 5 мг: непрозрач, ные, твердые, желатиновые №2, ци, линдрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или прак, тически белого цвета, с маркировкой черного цвета «5 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Капсулы 10 мг:непрозрачные, твер, дые, желатиновые №0, цилиндриче,

ской формы, состоящие из корпуса

бледно,желтого цвета и крышечки

сине,зеленого цвета, с маркировкой черного цвета «10 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Капсулы 15 мг:непрозрачные, твер, дые, желатиновые №0, цилиндриче,

ской формы, состоящие из корпуса

белого или практически белого цвета и крышечки голубого цвета, с марки,

ровкой черного цвета «15 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Капсулы 25 мг:непрозрачные, твер, дые, желатиновые №0, цилиндриче,

ской формы, состоящие из корпуса и

Глава 2

крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «25 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Содержимое капсул: порошок от практически белого до бледно,жел,

того цвета.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Ревлимид (леналидомид) является ведущим сое, динением нового класса иммуномоду, ляторов (IMiDsSM), который облада, ет как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.

Леналидомид ингибирует секрецию

провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли,α (ФНО,alpha;), ИЛ,1β, ИЛ,6 и ИЛ,12, из липосахарид (ЛПС),стимулиро, ванных периферических мононукле,

арных клеток крови (ПМКК). Леналидомид повышает продукцию

противовоспалительного цитокина

ИЛ,10 из ЛПС,стимулированных

ПМКК, вследствие чего происходит

ингибирование экспрессии, но не

ферментной активности ЦОГ,2.

Леналидомид индуцирует пролифе, рацию Т,клеток и повышает синтез

ИЛ,2 и интерферона ,1γ, а также по,

вышает цитотоксическую активность

собственных клеток,киллеров.

Леналидомид ингибирует пролифе, рацию клеток различных линий гемо, поэтических опухолей, главным об, разом тех, которые имеют цитогене, тические дефекты хромосомы 5.

На модели дифференциации эритро, идных клеток,предшественниц лена,

лидомид индуцирует экспрессию фе, тального гемоглобина, судя по диф, ференциации CD34+ стволовых гемо, поэтических клеток.

Леналидомид ингибирует ангиоге, нез, блокируя образование микросо, судов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста по,

средством PC,3 клеток опухоли предстательной железы.

Клиническая эффективность и безо, пасность Ревлимида была подтверж, дена результатами двух мультицент, ровых рандомизированных исследо, ваний III фазы, в которых больные множественной миеломой получали Ревлимид совместно с дексаметазо, ном или один дексаметазон в качест, ве 2,й линии терапии. По всем крите, риям эффективности, включая про, цент полного и частичного ответов, комбинированная терапия Ревлими, дом и дексаметазоном превосходила монотерапию дексаметазоном.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Леналидо,

мид представляет собой рацемиче,

скую смесь двух оптически активных форм S(−) и R(+) с суммарным опти,

ческим вращением, равным нулю.

Абсорбция

После приема внутрь здоровыми доб, ровольцами леналидомид быстро вса, сывается; при этом Cmax достигается

через 0,5–2 ч после однократного при, ема. Фармакокинетическое распреде,

ление имеет линейный характер. Cmax и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуля, ции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Cmax и AUC повышаются пропорциональ, но как при однократном, так и при по, вторном приеме препарата. По дан, ным Cmax и AUC, экспозиция ленали, домида у больных множественной ми, еломой выше, чем у здоровых добро, вольцев, что объясняется более низ, ким отношением клиренса к фильтра, ции (Cl/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровы, ми добровольцами.

Распределение

In vitro связывание 14С,леналидомида

с белками плазмы больных множест, венной миеломой и здоровых добро, вольцев составляло 23 и 29% соответ, ственно.

Ревлимид 309

Леналидомид присутствует в семен,

ной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения при, ема препарата.

Метаболизм и выведение

Леналидомид практически не мета, болизируется в организме, т.к. 82% его дозы выделяется почками в неиз, мененном виде. Таким образом, по, чечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее процесс выведения носит и ак, тивный характер.

При приеме в рекомендованных до, зах (5–25 мг/день) T1/2 препарата со,

ставляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и больных множест,

венной миеломой.

Cmax не различается у пациентов с нор,

мальной и с нарушенной функцией по, чек. При этом выведение леналидоми,

да замедляется пропорционально сте, пени нарушения почечной функции. Снижение Cl креатинина ниже 50 мл/мин сопровождается повышением

AUC. T1/2 леналидомида повышается примерно с 3,5 ч (у пациентов с Cl кре,