2. Фармакокинетика Михаил Бушма

«Желание принимать лекарственные средства является, возможно, важнейшей чертой, отличающей людей от животных»

(Сэр Уильям Ослер)

Фармакология – учение о лекарственных средствах. Различают фармакологию: 1) общую, 2) частную.

Общая фармакология. Изучает общие принципы действия и использования лекарственных средств.

Частная фармакология. Изучает свойства лекарственных средств отдельных групп.

Содержание общей фармакологии: 1) фармакокинетика, 2) фармакодинамика.

Фармакокинетика. Изучает движение лекарственных средств в организме. Это то, что «организм делает с лекарственным средством».

Фармакодинамика. Изучает изменения функций организма под влиянием лекарственных средств и механизм их действия. Это то, что «лекарственное средство делает с организмом».

Фармакокинетика

Составные части: 1) всасывание, 2) распределение и метаболизм, 3) выведение лекарственных средств (рис. 2.1).

Рисунок 2.1. Схематическое представление всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств

Пути введения лекарственных средств: 1) энтерально, 2) парентерально.

Энтерально – через ЖКТ: 1) перорально, 2) сублингвально, 3) ректально.

Парентерально – минуя ЖКТ: 1) на роговицу, 2) интраназально, 3) ингаляционно, 4) через кожу, 5) на кожу, 6) вну-триартериально, 7) внутривенно, 8) внутримышечно, 9) подкожно, 10) внутрибрюшинно, 11) внутрипузырно (рис. 2.2).

Рисунок 2.2. Наиболее распространенные пути введения лекарственных средств

1. Перорально

Преимущества: 1) удобство, 2) ↑ поверхность всасывания, 3) менее резкие колебания концентрации лекарственных средств в плазме, чем при парентеральном.

Недостатки. 1. Первичный метаболизм в печени. Кровь с лекарственным средством из тонкого кишечника по воротной вене попадает в печень. Лекарственное средство может метаболизироваться до распределения в других тканях. [Например, > 90 % нитроглицерина разрушается при однократном прохождении через печень] (рис. 2.3).

Рисунок 2.3. Первичный метаболизм лекарственных средств в печени при приеме через рот

2-й недостаток. ↓ Всасывание при кишечной непроходимости, недостаточном кровообращении в ЖКТ, атрофии его слизистой.

3-й недостаток. Замедляется попадание лекарственных средств в ткани-мишени. [Например, лекарственное средство от головной боли должно пройти пищевод, желудок, кишечник, печень, гематоэнцефалический барьер].

2. Сублингвально

Преимущества. 1. Лекарственное средство попадает в верхнюю полную вену, минуя печень. 2. Не разрушается HCl и ферментами ЖКТ (не контактирует).

Недостатки. 1. Невозможен прием лекарственных средств с неприятным вкусом. [Например, горький хлорамфеникол]. 2. Малая площадь всасывания. Поэтому используют сильнодействующие гидрофобные лекарственные средства. [Например, нитроглицерин].

3. Ректально. Чаще применяют: седативные, противорвотные, жаропонижающие, слабительные, теофиллин.

Применяют: 1) у детей, 2) у сопротивляющихся больных, 3) у больных с плохим венозным доступом, 4) при устойчивой рвоте, 5) при непроходимости кишечника, 6) при бессознательном состоянии, 7) при заболеваниях прямой кишки и смежных органов.

Преимущества. См. сублингвально. [Примечание. Лекарственное средство всасывается в нижнюю полую вену].

Недостатки: 1) негигиеничность; 2) невозможность использования на работе, в пути; 3) отказ больных.

Парентерально. Применяют: 1) лекарственные средства, плохо всасывающиеся в ЖКТ (например, тубокурарин); 2) разрушающиеся в ЖКТ (например, инсулин); 3) при бессознательном состоянии; 4) для достижения быстрого эффекта.

1. На роговицу

Недостаток. Частое применение высоких концентраций тимолола на воспаленную или травмированную роговицу может вызвать обострение бронхиальной астмы и хронической сердечной недостаточности.

2. Интраназально

Преимущество. Минимальные побочные эффекты.

Недостаток. Ограниченное применение. [Например, воспаление тканей носа].

3. Ингаляционно. Используют: 1) аэрозоли, 2) газы, 3) летучие жидкости, 4) порошки. [Примечание. Противопоказана ингаляция: норэпинефрина, хлористого кальция (некроз легких), бикарбоната натрия (↓ синтез сурфактанта с развитием ателектазов)].

4. Через кожу (трансдермально, ТТС). [Примечание. ТТС – терапевтическая транспортная система]. Развивается системное действие после наложения лекарственных средств на здоровую кожу в виде пластыря.

Всасывание с поверхности кожи зависит от: 1) ее проницаемости (у детей ↑), 2) кровотока (↓ при применении вазоконстрикторов), 3) влажности (↓ при применении антагонистов мускарина), 4) повреждений. Наиболее быстро всасываются гидрофобные лекарственные средства, наложенные на влажную кожу. Чаще применяют нитроглицерин, клонидин, фентанил, гиосцин.

Преимущества. 1. Длительное поступление лекарственных средств. [Например, гиосцин при кинетозах. Приклеивают за ухом]. 2. После удаления ТТС действие прекращается постепенно.

Недостатки. 1. Замедляется начало действия. 2. Долгодействующие фторированные глюкокортикоиды (особенно при наложении на воспаленную кожу под повязкой) угнетают надпочечники. 3. При нанесении на ожоговую поверхность мафенида может развиться ацидоз, а нитрата натрия – потеря солей.

5. На кожу

Применение. Заболевания кожи.

6. Внутриартериально

Применение. 1. Сосудосуживающие в артерию брыжейки при ЖКТ-кровотечении. 2. Сосудорасширяющие в артерию брыжейки при ее тромбозе. 3. Цитостатики в артерию, перфузирующую опухоль. [Например, при саркоме руки].

7. Внутривенно. Вводят медленно, часто капельно.

Преимущества. 1. Отсутствует первичный метаболизм в печени. 2. Быстрое начало действия. 3. Высокая точность дозы.

Недостатки. Гемолиз эритроцитов и другие побочные эффекты в результате быстрой доставки ↑ концентраций лекарственных средств в кровь и ткани. [Например, быстрое введение барбитуратов вызывает остановку дыхания (нейротоксичность)].

8. Внутримышечно

Преимущества 1. Можно вводить депо-лекарственные средства. [Например, эмульсии]. По мере диффузии растворителя из мышцы лекарственное средство покидает место введения. 2. Лечебная концентрация в крови поддерживается дольше, чем при введении в вену. [ Например протамин-цинк-инсулин. Медленно диффундирует из мышцы, оказывая длительное действие].

Недостатки. 1. ↓ Всасывание при шоке и остановке сердца. 2. В месте введения может возникнуть боль ( например, кислые растворы), абсцесс (например, нестерильные растворы), гематома (например, при ↓ свертываемости крови).

9. Подкожно

Преимущество. Безопаснее внутривенного. Нет риска нарушения дыхания и кровообращения, потому что концентрация в ЦНС ↑ медленно.

Недостатки. 1. Объем < 1 мл. 2. Вариабельность всасывания.

10. Внутрибрюшинно. [Например, антибиотики в диализат при перитоните].

11. Внутрипузырно. [Например, промывание мочевого пузыря амфотерицином В при его микозе].

Недостатки. 1. Гипонатриемия при использовании водных растворов. 2. Перегрузка жидкостью при использовании изотонических солевых растворов.

В таблице 2.1 представлена сравнительная характеристика путей введения лекарственных средств.

Таблица 2.1. Сравнительная характеристика путей введения лекарственных средств

Критерий	Энтерально	Парентерально
1. Начало действия	Медленное	Быстрое
2. Всасывание	Частичное	Полное
3. Первичный метабо- лизм в печени	Чаще да	Нет
4. Выполнение	Самостоятельно	Часто медперсонал
5. Вероятность боли и инфицирования	Нет	Да
6. Токсичность от ле- чебных доз	Нет	Да (при быстром введении в вену)
7. Необходимость рас- творения	Нет	Часто да

Требования, предъявляемые к лекарственным формам для инъекций

1. Растворитель не должен раздражать ткани (изотоничность, физиологическое значение рН). 2. Если растворы вводят в ↑ количестве, в качестве растворителей лекарственных средств используют изотонические растворы (натрия хлорида 0,9 % для инъекций, глюкозы). 3. Растворы должны быть стерильными, стойкими, апирогенными. 4. Растворы в ампулах пригодны только для однократного применения. 5. Растворы не должны быть мутными, содержать примеси или осадок.

Всасывание лекарственных средств. Это их поступление из места введения (ЖКТ, мышцы и т.д.) в кровь.

Механизмы всасывания лекарственных средств из ЖКТ: 1) фильтрация, 2) активный транспорт, 3) пассивная диффузия, 4) пиноцитоз.

1. Фильтрация. Водорастворимые молекулы с молекулярной массой <100 дальтон проходят из ЖКТ в кровь через каналы и поры в эпителии («просеиваются как через сито»). [Например, литий]. Ведущая сила – градиент.

2. Активный транспорт. Всасываются большие водорастворимые молекулы, которые не прошли через сито (например, флуоурацил). Необходим белок-переносчик. Расходуется АТФ. Лекарственное средство способно всасываться против градиента.

3. Пассивная диффузия. Всасываются жирорастворимые молекулы любого размера (например, фенобарбитал). Растворяются в липидном бислое мембран эпителия ЖКТ. Ведущая сила – градиент.

4. Пиноцитоз. Всасывание лекарственных средств по типу питания амёбы. Выпячивается мембрана эпителия ЖКТ. Захватывается лекарственное средство. Образуется вакуоль. Движется в сторону капилляра (например, жирорастворимые витамины) (рис. 2.4).

ПАССИВНАЯ ДИФФУЗИЯ ЖИРОРАСТВОРИМОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, РАСТВОРЁННОГО В МЕМБРАНЕ

ФИЛЬТРАЦИЯ ВОДОРАСТВОРИМОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЧЕРЕЗ ВОДНЫЕ КАНАЛЫ