- •Михаил Бушма Кирилл Бушма
- •Часть I. Общая фармакология
- •Введение в фармакологию Михаил Бушма, Кирилл Бушма
- •2. Фармакокинетика Михаил Бушма
- •Активный транспорт лекарст- Венного средства с участием переносчика
- •Фармакодинамика Михаил Бушма
- •Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику Михаил Бушма
- •Часть II. Лекарственные средства, влияющие на функции периферической нервной системы
- •5. Лекарственные средства, влияющие на функции афферентной нервной системы Михаил Бушма, Кирилл Бушма
- •6. Лекарственные средства, влияющие на функции эфферентной нервной системы. Холинергические агонисты Михаил Бушма
- •7. Холинергические антагонисты Михаил Бушма, Кирилл Бушма
- •8. АдренЕргические и дофаминЕргические агонисты Михаил Бушма, Кирилл Бушма
- •9. АдренЕргические антагонисты Михаил Бушма
- •Часть III. Лекарственные средства, влияющие на цнс
- •10. Общие анестетики, снотворные, спирт этиловый; лекарственные средства, применяемые для лечения алкоголизма Михаил Бушма, Кирилл Бушма
- •Закись азота Галотан
- •Тиопентал
- •11. Анальгетики Михаил Бушма, Кирилл Бушма
- •12. Противосудорожные, Противопаркинсонические, противоспастические лекарственные средства Михаил Бушма
- •13. Психотропные лекарственные средства. Нейролептики. Анксиолитики. Седативные Михаил Бушма
- •14. АнтиДепрессанты. Психомоторные и психометаболические стимуляторы Михаил Бушма
- •15. Психозомиметики, нормотимики Михаил Бушма, Кирилл Бушма
- •Часть IV. Лекарственные средства, регулирующие функции исполнительных органов
- •16. Лекарственные средства, регулирующие выделительную функцию почек и миометрий Михаил Бушма
- •17. Гипотензивные и гипертензивные лекарственные средства Михаил Бушма
- •18. Лекарственные Средства, применяемые при ибс и других нарушениях локального кровотока. Гиполипидемические лекарственные средства Михаил Бушма
- •19. Лекарственные средства, применяемые при сердечной недостаточности Михаил Бушма, Кирилл Бушма
- •20. Противоаритмические лекарственные средства Михаил Бушма
- •21. Лекарственные средства, регулирующие функции органов дыхания Михаил Бушма
- •22. Лекарственные средства, регулирующие функции органов ПищЕварительноЙ системы Михаил Бушма
- •23. Лекарственные Средства, влияющие на систему крови Михаил Бушма
- •Алфавитный указатель международных непатентованных названий лекарственных средств
- •Содержание
- •Часть I. Общая фармакология 4
- •Часть II. Лекарственные средства, влияющие на функции периферической нервной системы 84
- •Часть III. Лекарственные средства, влияющие на цнс 158
- •Часть IV. Лекарственные средства, регулирующие функции исполнительных органов 257
- •Содержание
- •Часть I. Общая фармакология 4
- •Часть II. Лекарственные средства, влияющие на функции периферической нервной системы 84
- •Часть III. Лекарственные средства, влияющие на цнс 158
- •Часть IV. Лекарственные средства, регулирующие функции исполнительных органов 257
- •Для заметок
8. АдренЕргические и дофаминЕргические агонисты Михаил Бушма, Кирилл Бушма
«Наиболее грозное оружие на земле –
это душа человека в огне»
(Фердинанд Фоч)
Симпатическая система – важный регулятор сердца и сосудов, особенно при стрессе. Эффекты симпатической стимуляции вызываются выделением: 1) норэпинефрина нейронами, 2) эпинефрина (85%) + норэпинефрина (15%) надпочечниками.
Адренергические нейроны
Локализация: 1) ЦНС, 2) симпатическая система.
Передача нервного импульса в адренергических нейронах (5 стадий).
1 стадия. Синтез дофамина. Тирозин поступает в адренергический нейрон переносчиком. Гидроксилируется до диоксифенилаланина (ДОФА). [Примечание. Гидроксилирование блокирует метирозин (α-метилтирозин)]. ДОФА превращается в дофамин.
2 стадия. Накопление в везикулах. Дофамин попадает в везикулы переносчиком. Блокирует резерпин. Превращается в норэпинефрин. [Примечание. В некоторых нейронах превращение отсутствует. Медиатор – дофамин].
3 стадия. Выход норэпинефрина в синапс. См. ацетилхолин. Блокируют: бретилиум, гуанетидин. Стимулируют: эфедрин, амфетамин.
4 стадия. Связывание с рецептором. Норэпинефрин связывается с рецепторами: 1) на клетке-мишени; 2) на аксоне, который его выделил.
5 стадия. Судьба норэпинефрина. 1. Переносится обратно в нейрон. [Примечание. Блокируют кокаин и трициклические антидепрессанты]. 2. Переносится в постсинаптическую клетку. 3. Метаболизируется (≈ 10%): МАО в нейроне и катехол-орто-метилтрансферазой (КОМТ), локализованной на мембране постсинаптической клетки]. 4. Попадает в кровоток (рис.8.1).
ПОСТСИНАПТИЧЕСКАЯ
КЛЕТКА
АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ
Рисунок 8.1. Передача нервного импульса норэпинефрином
Адренорецепторы. Это белки, расположенные в плазматической мембране: 1) клеток-мишеней, 2) аксонов. Связывают: 1) эпинефрин, 2) норэпинефрин, 3) близкие по строению соединения.
Классификация: 1) α-, 2) β-адрено-, 3) дофаминовые рецепторы.
α-Адренорецепторы: α1 и α2.
α1. На постсинаптической мембране. Вторичные посредники: 1) диацилглицерол, 2) инозитолтрифосфат.
Расположение α1-адренорецепторов, эффекты возбуждения. 1. Глаз (радиальная мышца) – расширение зрачка. 2. ЖКТ (продольные мышцы) – расслабление. 3. ЖКТ и мочеполовая система (сфинктеры) – сокращение. 4. Половой член и семенные пузырьки – семяизвержение. 5. Матка (беременная) – сокращение. 6. Сосуды (кожа, слизистые, внутренние органы) – спазм. 7. Кожа ладоней и подмышечных впадин – потовыделение. 8. Кожа (мышцы, поднимающие волос) – «гусиная кожа».
α2. На пресинаптической мембране. Вторичный посредник – цАМФ. [Примечание. Gi-белок].
Расположение α2-адренорецепторов, эффекты возбуждения. 1. Аксоны – ↓ выделения норэпинефрина. 2. Ядро салитарного тракта – ↓ АД (рис. 8.2).
Рисунок 8.2. Эффекты возбуждения α-адренорецепторов
-Адренергические агонисты: α1-, α2 (рис.8.3).
Рисунок 8.3. -Адренергические агонисты
Механизм действия. Возбуждают -адренорецепторы.
α1-Адренергические агонисты
Фенилэфрин
Действие. Сосудосуживающее. ↑ Систолическое и диастолическое АД. [Примечание. Развивается рефлекторная брадикардия].
Применение. Насморк, гипотония, для расширения зрачка.
Нафазолин
Действие. По сравнению с фенилэфрином более длительное.
Применение. Насморк, носовые кровотечения, аллергические конъюнктивиты. Для ↓ всасывания местных анестетиков. [Примечание. Действие ослабляется (тахифилаксия). Необходим перерыв в лечении].
Противопоказание. Артериальная гипертензия.
Метоксамин, мидодрин
Применение. Гипотония.
α2-Агонисты
Клонидин
Применение. 1. Артериальная гипертензия. 2. Для облегчения симптомов абстиненции от опиоидов и бензодиазепинов. 3. Потенцирование действия местных анестетиков при эпидуральной анестезии (в РБ не используется).
-Адренорецепторы: β1, 2, 3.
Расположение. На постсинаптической мембране.
Эффекты возбуждения
1. 1. Сердце (пейсмекер) – тахикардия, ↑ сократимости. 2. Эктопические пейсмекеры – аритмии. 3. Почки (юкстамедуллярные нефроны) – ↑секреции ренина.
2. Глаз (цилиарная мышца) – расслабление (хрусталик вытягивается, хорошо видны дальние предметы). Бронхи, ЖКТ (продольные мышцы), матка беременная, детрузор, сосуды скелетных мышц – расслабление. Гепатоциты – гликогенолиз.
3. Адипоциты – липолиз (рис.8.4).
Рисунок 8.4. Эффекты возбуждения -адренорецепторов
-Адренергические агонисты (рис.8.5).
Рисунок 8.5. -Адренергические агонисты
Механизм действия. Возбуждают -адренорецепторы.
β1 -, 2-, 3-Агонисты
Изопреналин
Действие
Сердечно-сосудистая система. ↑ Частоту, силу сокращения, выброс (β1). Незначительно ↑ систолическое АД. Расширяет артериолы скелетных мышц (2). Поэтому значительно ↓ диастолическое АД.
Бронхи. Сильное и быстрое расширение (2).
Другие эффекты. Гипергликемия (2), гипертриглицери-демия (3).
Применение. Для стимуляции сердца (при блокадах и остановке).
1-Адренергические агонисты
Добутамин
Действие. ↑ Сократимость сердца и выброс. [Примечание. Незначительно ↑ частоту сокращений и потребность миокарда в кислороде. Это большое преимущество перед изопреналином].
Применение. Острая сердечная недостаточность.
2-Адренергические агонисты
Орципреналин, сальбутамол
Применение. Острый приступ бронхиальной астмы.
Салметерол
Действие. Бронхорасширяющий эффект после ингаляции – 12 часов. Это в 2–3 раза дольше, чем у сальбутамола.
Применение. Профилактика приступов бронхиальной аст-мы.
Тербуталин
Действие. Сильное и длительное расслабление бронхов, матки.
Применение. 1. Профилактика и лечение бронхоспазма (аэрозоль). 2. Профилактика выкидыша.
Ритодрин
Применение. Профилактика выкидыша.
Фенотерол
Действие. 1. Расширяет бронхи. 2. ↑ Функцию мерцательного эпителия и мукоцилиарный транспорт.
Применение. Бронхиальная астма (купирование и профилактика).
β-, α-Адренергические агонисты
Классификация по механизму действия: 1) прямые, 2) непрямые, 3) смешанные (рис.8.6).
Рисунок 8.6. β-,α-Адренергические агонисты
Механизмы действия
Прямые. Прямо возбуждают β- и α-адренорецепторы.
Непрямые. ↑ Выброс норэпинефрина в синапс.
Смешанные. См. прямые + непрямые (рис. 8.7).
Рисунок 8.7. Механизмы действия β-, α-адренергических агонистов
Прямые
Эпинефрин
Происхождение. Гормон. Синтезируется в надпочечниках из тирозина. Выделяется в кровь.
Действие. Быстрое и кратковременное. В малых дозах – β-, в больших – усиливаются α-эффекты.
Сердечно-сосудистая система. ↑ Скорость сокращения (β1), частоту (β1), сердечный выброс. ↑ Потребность миокарда в кислороде, потому, что ↑ деятельность сердца. Сокращает артериолы в коже, слизистых и внутренних органах (α1). ↑ Систолическое АД. Расширяет сосуды скелетных мышц (2). ↓ Диастолическое АД и сопротивление току крови (рис. 8.8).
Рисунок 8.8. Действие эпинефрина и норэпинефрина на сердечно-сосудистую систему при внутривенном введении
Бронхи. Сильно расширяет (β2).
Метаболизм. Гликогенолиз (β2), ↑ выброса глюкагона (β2), ↓ секреции инсулина (α2). В итоге – гипергликемия. ↑ Липолиз (3).
Применение. 1. Сильный спазм бронхов (наилучший). 2. Анафилактический шок (наилучший). 3. Остановка сердца. 4. Анестезия. [Примечание. Местные анестетики часто содержат низкие концентрации эпинефрина. Их действие удлиняется. Механизм. Эпинефрин суживает сосуды в месте введения (α1). Местный анестетик медленно всасывается. Действует долго].
Фармакокинетика. Назначают под кожу, в глазных каплях, ингаляционно. Инактивируется в ЖКТ. Не применяют внутрь.
Взаимодействие. 1. С кокаином. Результат – ↑ действия эпинефрина. Механизм. Кокаин блокирует обратный нейрональный захват норэпинефрина. Дольше возбуждается адренорецептор. Дозу эпинефрина ↓. 2. С амфетамином. Результат – см. кокаин. Механизм. Амфетамин ↑ выброс норэпинефрина. 3. С ингибиторами МАО. Результат – см. кокаин. Механизм. Ингибиторы МАО снижают скорость метаболизма эпинефрина. Его дозу снижают.
Предосторожности. 1. При тиреотоксикозе действие эпинефрина ↑. Механизм. Тиреоидные гормоны вызывают up-регуляцию 1-адренорецепторов в пейсмекере. 2. У больных сердечно-сосудистой патологией (старики) эпинефрин может вызвать инфаркт миокарда и аритмии в результате чрезмерной стимуляции сердца.
Норэпинефрин
Действие. α1-, α2-, β1-Агонист.
Сердечно-сосудистая система. Сужение сосудов (α1). ↑ Систолическое, диастолическое АД и сопротивление току крови. В изолированном сердце вызывает тахикардию (β1). В условиях организма – брадикардию. Механизм. Норэпинефрин ↑ АД. Рефлекторно стимулируется блуждающий нерв через активацию барорецепторов. Развивается брадикардия (рис. 8.8). [Примечание. На фоне блокады блуждающего нерва атропином, норэпинефрин вызывает тахикардию].
Применение. Шок при неэффективности допамина, который предпочтительнее, т.к. не снижает почечный кровоток. [Примечание. Введение вазопрессоров при шоке допустимо лишь после восполнения дефицита объема циркулирующей крови, иначе их введение только ухудшает микроциркулюцию].
Непрямые -,-адренергические агонисты
Амфетамин
Действие. Суживает сосуды (1). ↑ АД.
Тирамин
Происхождение. Метаболит тирозина. В высоких концентрациях содержится в ферментированных продуктах (сыр и др.). [Примечание. Не является лекарственным средством].
Действие. Не влияет на здоровых людей, потому, что инактивируется МАО. У больных, принимающих ингибиторы МАО (например, трициклические антидепрессанты), пищевой тирамин не метаболизируется в ЖКТ и печени. Поступает в симпатические нейроны. ↑ Выброс норэпинефрина. ↑ АД. Возможно кровоизлияние в ЦНС и смерть.
Смешанные -,-адренергические агонисты
Эфедрин
Происхождение. Алкалоид эфедры.
Действие. Слабее эпинефрина. ↑ Систолическое и диастолическое АД за счёт: сужения сосудов (1), стимуляции сердца (1).
Бронхи. Расширяет (2).
Скелетные мышцы. ↑ Сократимость.
ЦНС. Стимулирует. Развивается тревога, малосонница. ↓ Утомляемость.
Применение в медицине. Профилактика бронхиальной астмы. Насморк и гипотония (суживает сосуды).
Применение не по медицинским показаниям. Допинг. ↑ Достижения в спорте.
Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Проникает в ЦНС. Не метаболизируется МАО и КОМТ, поэтому действует долго (табл. 8.1).
Таблица. 8.1. Сравнительная характеристика эпинефрина и эфедрина
Показатель |
Эпинефрин |
Эфедрин |
Механизм действия |
Прямо возбуждает α- и β-адренорецепторы |
Прямое действие (слабое) + ↑ выброс норэпинефрина |
Строение |
Катехоламин |
Финилалкиламин |
Разрушение МАО и КОМТ |
Разрушается |
Устойчив |
Всасывание в ЖКТ |
Не назначают внутрь (разрушается) |
Хорошее |
Влияние на ЦНС |
Не влияет (не проникает через ГЭБ) |
Возбуждение |
Сила периферического действия (усл. ед.) |
1.0 |
0.01 – 0.1 |
Продолжительность действия (усл. ед.) |
1.0 |
5.0 – 10.0 |
Метараминол
Действие. См. норэпинефрин.
Применение. Шок, коллапс.
Фармакокинетика. Вводят парентерально однократно.
Дофаминовые рецепторы: D1, D2, D4, D5
Расположение, эффекты возбуждения. В ЦНС имеются все типы, на периферии – D1 и D2.
D1: сосуды почки, брыжейки – расширение.
D2: аксоны – ↓ выброса норэпинефрина и дофамина.
Агонисты дофамина (рис.8.8).
Рисунок 8.8. Агонисты дофамина
Допамин
Происхождение. Это дофамин. Предшественник норэпинефрина.
Места секреции. Сосуды почки и брыжейки, базальные ганглии.
Механизм действия. Возбуждает дофаминовые, а также β1- и α1-адренорецепторы.
Действие
Сердечно-сосудистая система. ↑ Частоту и силу сокращений (β1). В ↑ дозах суживает сосуды (α1).
Сосуды почек и брыжейки. Расширяет (D1). ↑ Кровоток в органах брюшной полости и клубочковая фильтрация (рис.8.9).
Рисунок 8.9. Клинически важные эффекты изопреналина и допамина
Применение. Шок (кроме кардиогенного, там предпочтение отдают добутамину).
Побочное действие. Тахикардия, снижающая эффективность кровообращения. Кратковременное (быстро метаболизируется).
Фенолдопам
Механизм действия. D 1-агонист.
Действие. Сильнее допамина расширяет сосуды почек и брыжейки.
Применение. Сердечная и острая почечная недостаточность, гипертонический криз.
Побочное действие большинства адренергических агонистов. Тошнота, головная боль. Кровоизлияние в ЦНС (следствие ↑АД). Малосонница, сверхактивность, тремор и страх (следствие стимуляции симпатической системы). При передозировке – состояние, напоминающее параноидную шизофрению. Синусовая тахикардия, аритмии (следствие ↑ проводимости и возбудимости миокарда). Стимуляция сердца может привести к стенокардии и инфаркту миокарда. Предельная осторожность – при лечении стариков, больных артериальной гипертензией и стенокардией. Эпинефрин может вызвать отек легкого (рис. 8.10).
Рисунок 8.10. Побочное действие адренергических агонистов
Резюме (табл. 8.2.)
Таблица 8.2. Применение адренергических агонистов
Фармакологическая группа |
Лекарственные средства |
Применение |
КАТЕХОЛАМИНЫ
короткая продолжительность действия;
Не проникают через гематоэнцефалический барьер |
Изопреналин |
Острый приступ бронхиальной астмы (ингаляционно) Для стимуляции сердца |
Добутамин |
Острая сердечная недостаточность (кардиогенный шок) |
|
Эпинефрин |
Острый приступ бронхиальной астмы Анафилактический шок Для удлинения действия местных анестетиков |
|
Норэпинефрин |
Шок |
|
Допамин |
Шок |
|
НЕ КАТЕХОЛАМИНЫ
В сравнении с катехаламинами:
|
Фенилэфрин |
Насморк Суправентрикулярная тахиаритмия |
Нафазолин |
Насморк |
|
Клонидин |
Артериальная гипертензия |
|
Сальбутамол |
Бронхоспазм |
|
Фенотерол |
Преждевременные роды |
|
Амфетамин |
Как стимулятор ЦНС для лечения детей с синдромом нарушения внимания |
|
Эфедрин |
Насморк. Бронхиальная аст- ма |
|
Метараминол |
Острая гипотензия |