36. Противогрибковые, противосифилитические, противотуберкулезные и противолепрозные лекарственные средства Михаил Бушма
«Если ты один раз ошибся – это не значит, что ты неудачник»
(Уильям Д. Браун)
Противогрибковые лекарственные средства
Обзор. В отличие от бактерий, грибы содержат ядро. Имеют хитиновую оболочку. Устойчивы к противомикробным антибиотикам. С другой стороны, бактерии устойчивы к противогрибковым лекарственным средствам.
Инфекционные заболевания, вызванные грибами – микозы. Часто хронические. Различают микозы: 1) поверхностные (кожа и подкожная клетчатка, волосы и ногти); 2) глубокие (эндокард, оболочки мозга, суставы и др.). Иммунодефицитные или ослабленные больные часто страдают от грибковых суперинфекций. Некоторые микозы эндемичны.
Противогрибковые лекарственные средства
Определение. Это некоторые антибиотики и синтетические лекарственные средства, обладающие фунгистатичным или фунгицидным действием.
Классификация (рис. 36.1)
Рисунок 36.1. Противогрибковые лекарственные средства
Лекарственные средства, применяемые при поверхностных микозах.
Нистатин
Спектр (рис. 36.2)
Рисунок 36.2. Клинически важный противогрибковый спектр нистатина
Механизм действия. Связывается с эргостеролом мембраны гриба. Комплекс «выпадает». В мембране образуются поры. Из гриба выходят электролиты и он погибает.
Применение. Микозы, вызванные дрожжеподобным грибом Candida albicans. [Примечание. Поражает кожу и слизистые (ЖКТ, бронхов, половых путей)].
Фармакокинетика. Назначают местно (мазь) и внутрь (таблетки). Плохо всасывается в ЖКТ. Выводится с калом.
Побочное действие. Нистатин малотоксичен. Возможны: тошнота, рвота, понос, ↑ температуры.
Натамицин
Спектр, механизм действия, действие, применение. См. нистатин.
Фармакокинетика. Из-за токсичности в вену не вводят. Применяют в виде таблеток (не всасывается в ЖКТ), вагинальных свечей, суспензии, крема, глазной мази.
Побочное действие. Диспепсия.
Клотримазол
Спектр (рис.36.3)
Рисунок 36.3. Клинически важный противогрибковый спектр клотримазола
Механизм действия. Блокирует цитохром Р450, катализирующий превращение ланостерина в эргостерин. [Примечание. Эргостерин – компонент мембран грибов]. ↑ Проницаемость мембраны. Вытекает внутриклеточное содержимое. Грибы погибают.
Применение
Микозы, вызванные дрожжеподобными грибом Candida albicans. См. нистатин.
Микозы, вызванные дерматофитами. 1. Pityrosporum orbiculare. Возбудитель разноцветного лишая. 2.Trychophyton rubrum. Поражает стопы, кисти, ногти, другие участки кожи.
Формы выпуска: порошки, таблетки вагинальные, мазь, крем, крем вагинальный, гель вагинальный, лосьон, растворы для наружного применения, аэрозоль.
Эконазол. См. клотримазол.
Гризеофульвин
Спектр (рис. 36.4)
Рисунок 36.4. Клинически важный противогрибковый спектр гризеофульвина
Механизм действия. Проникает в гриб. Связывается с микротрубочками митотического веретена и разрушает их. Блокируется митоз.
Применение. Микозы, вызванные дерматофитами. 1. Trichophyton rubrum. См. клотримазол. 2. Trichophyton violaceum. Поражает гладкую кожу, волосистую часть головы, ногти. 3. Trichophyton mentagraphytes. Поражает стопы, ногти. 4. Microsporum lanosum. Поражает кожу, ногти, волосы.
Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ (лучше с жирной пищей). Связывается с кератином кожи, ногтей, волос. Поэтому уникальный при дерматофитных инфекциях. Концентрация гризеофульвина в других тканях и жидкостях низкая. Метаболизируется путем деметилирования и образования глюкуронидов. Индуцирует цитохром Р450. Выводится почками в форме метаболитов.
Побочное действие. Диспепсия, головная боль, тошнота, головокружение, дезориентация, крапивница, эозинофилия.
Взаимодействие
С фенобарбиталом. Результат – ↓ всасывания гризеофульвина.
2. С непрямыми антикоагулянтами. Результат – ↑ их биотрансформации и ↓ эффективности.
Тербинафин
Спектр (рис. 36.5)
Рисунок 36.5. Клинически важный противогрибковый спектр тербинафина
Механизм действия. ↓ Cинтез эргостерола мембран грибов.
Действие. Фунгицидное.
Применение.
1. Микозы, вызванные дрожжеподобным грибом Candida albicans. См. нистатин.
2. Микозы, вызванные дерматофитами.
Pityrosporum orbiculare, Trichophyton rubrum. См. кло-тримазол.
Trichophyton violaceum, Epidermophyton spp., Microsporum lanosum, Achorion schonlein. См. гризеофульвин.
3. Микозы, вызванные «ненедермофитными» плесенями (Aspergillus fumigatus, Scopulariopsis brevicaulis). Поражают ногти (онихомикозы).
Фармакокинетика. Применяют: местно (крем) и внутрь (таблетки).
Местно. Диффундирует через кожу. Накапливается в сальных железах. Выводится с кожным салом. Кумулирует в волосяных фолликулах и волосах и, через несколько недель, – в ногтевых пластинах.
Внутрь. Связывается с альбумином.
Побочное действие. Переносится хорошо. Возможна диспепсия, аллергия. У стариков нарушается функция печени и почек.
Противопоказания. Беременным, кормящим грудью, детям.
Лекарственные средства, применяемые при глубоких микозах
Флуцитозин
Спектр (рис. 36.8)
Рисунок 36.8. Клинически важный противогрибковый спектр флуцитозина
Механизм действия. Проникает в гриб. Превращается в 5-фтордезоксиуридиловую кислоту. Ингибируется тимидилатсинтетаза. Развивается недостаточность тимидина. Блокируется синтез ДНК. Гриб не делится. Погибает.
Применение. Микозы, вызванные дрожжеподобными грибами.
Candida albicans. См. клотримазол.
Cryptococcus neoformans. Вызывает пневмонию, менингит, сепсис.
Взаимодействие. С амфотерицином В при криптококковом менингите. Результат – потенцированный синергизм. Механизм. Амфотерицин В вызывает образование пор в мембране гриба. Через них ↑ проникновение флуцитозина. Комбинация позволяет: 1) ↓ дозу нефротоксичного амфотерицина В, 2) преодолеть устойчивость грибов к флуцитозину.
Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Распределяется. Проникает в ЦНС. Исходное вещество и метаболиты выводятся клубочной фильтрацией. Кумулирует при нарушениях функции почек.
Побочное действие. Нейтропения, тромбоцитопения, тошнота, рвота, понос.
Предосторожности. С осторожностью назначают больным, подвергающимся радиоактивному облучению или получающим лекарственные средства, угнетающие костный мозг и нарушающие функцию печени.
Флуконазол
Спектр (рис.36.7)
Рисунок 36.7. Клинически важный противогрибковый спектр флуконазола
Механизм действия. См. клотримазол.
Применение. Микозы, вызванные дрожжеподобными грибами.
Candida albicans. См. нистатин.
Coccidioides immitis. Поражает легкие, кости, суставы.
Histoplasma capsulatum. Вызывает пневмонию и генерализованное поражение ретикуло-эндотелиальной системы с лихорадкой, спленомегалией, истощением.
Применяют: 1) с профилактической, 2) с лечебной целью.
1. С профилактической. Для профилактики микозов у иммунодефицитных больных, получающих цитостатики, иммунодепрессанты или подвергающихся радиоактивному облучению.
2. С лечебной целью. Микозы влагалища, мозговых оболочек, внутренних органов.
Фармакокинетика. Флуконазол назначают через рот или в вену. Проникает в ЦНС. Выводится почками.
Итраконазол
Спектр (рис. 36.8)
Рисунок 36.8. Клинический важный противогрибковый спектр итраконазола
Механизм действия. См. клотримазол.
Применение
1. Микозы, вызванные дрожжеподобными грибами
Candida albicans. См. нистатин.
Cryptococcus neoformans. См. флуцитозин.
Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum. См. флуконазол.
2. Микозы, вызванные дерматофитами
Blastomyces dermatitidis. Поражает подкожную клетчатку.
Фармакокинетика. Итраконазол всасывается в ЖКТ. Связывается с белками плазмы. Распределяется, включая адипоциты, кости, мокроту. Плохо проникает в ЦНС. Метаболизируется в печени.
Взаимодействие. С пищей. Результат – ↑ биодоступности итраконазола.
Амфотерицин В
Спектр. См. итраконазол.
Механизм действия. См. нистатин.
Применение. См. итраконазол.
Способы применения: 1) местно, 2) внутрь, 3) в суставную щель, 4) ингаляционно, 5) в вену, 6) в спинномозговой канал.
1. Местно. Мазь – при дерматомикозах. Глазные капли – при кератомикозах. Растворы для орошения мочевого пузыря (при грибковых циститах).
2. Внутрь. При грибковых поражениях ЖКТ. [Примечание. Не всасывается. Поэтому безопасен].
3. В суставную щель. При микозах суставов.
4. Ингаляционно. При микозах дыхательных путей или при невозможности введения в вену.
5. В вену. При грибковых поражениях внутренних органов. [Примечание. Токсичен. Применяют по строгим показаниям].
6. В спинномозговой канал. При грибковых менингитах и энцефалитах.
Фармакокинетика. Распределяется. Воспаление ↑ проникновение в жидкости организма. Плохо проникает в ЦНС и стекловидное тело. Не проходит через плаценту. Связывается с тканями. Выводится с желчью. [Примечание. У больных с нарушенной функцией печени и почек коррекции дозы не требуется].
Побочное действие. Амфотерицин В имеет малую широту терапевтического действия. Поэтому лечение начинают с малых доз для определения индивидуальной чувствительности больных.
Судороги, анафилактический шок. Жар и озноб (при внутривенном введении). [Примечание. По мере лечения – ослабляются]. Нефротоксичность. [Примечание. Функция почек нарушается ≈ у 80% больных. Гидратация ↓ азотемию]. ↓ АД и содержание К+ в плазме. Анемия (↓ эритропоэз).
Нейротоксичность (при введении в ликвор). Тромбофлебиты. [Примечание. Для их профилактики с амфотерицином В вводят гепарин].
Взаимодействие. 1. С нефротоксичными лекарственными средствами. Результат – ↑ азотемии. 2. С сердечными гликозидами. Результат – ↑ кардиотоксичности сердечных гликозидов из-за гипокалиемии.
Лекарственные средства, применяемые при поверхностных и глубоких микозах
Кетоконазол
Спектр (рис. 36.9)
Рисунок 36.9. Клинически важный противогрибковый спектр кетоконазола
Механизм действия. См. клотримазол.
Применение
1. Микозы, вызванные дрожжеподобными грибами
Candida albicans. См. нистатин.
Cryptococcus neoformans. См. флуцитозин.
Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum. См. флуконазол.
2. Микозы, вызванные дерматофитами
Trichophyton rubrum. См. клотримазол.
Blastomyces dermatitidis. См. итраконазол.
3. Микозы, вызванные «недерматофитными» плесенями
Aspergillus fumigatus, Scopulariopsis brevicaulis. См. тербинафин.
Фармакокинетика. Кетоконазол применяют внутрь. Всасывается. Проникает в ЦНС. Метаболизируется в печени. Экскретируется с желчью.
Побочное действие. ЖКТ-расстройства, аллергия, гинекомастия. [Примечание. Последняя – следствие блокады синтеза андрогенов]. Нарушение функции печени.
Взаимодействие. 1. С пищей, антацидами, рифампицином. Результат – ↓ всасывания кетоконазола. 2. С амфотерицином В. Результат – ↓ противогрибкового действия последнего. [Примечание. Поэтому их не применяют вместе].
Условия проведения фармакотерапии противогрибковыми лекарственными средствами
1. Мази и кремы втирают в кожу до полного впитывания.
2. При грибковых поражениях ногтей лекарственное средство наносят не только на ноготь, но и на окружающую кожу, покрывают повязкой.
3. Клотримазол из-за токсичности при системных микозах не применяют.
4. Гризеофульвин из-за слабого действия, местно не применяют. При поражении грибами волос и кожи одновременно с ним используют лекарственные средства для местного применения. Тщательно удаляют пораженные ногти. Лечение продолжают непрерывно 3-6 месяцев до нормализации инфицированных ногтей.
5. Лечение системных микозов амфотерицином В проводят в течение 6-12 недель (в вену, 2-3 раза в неделю).